Verabreichung und Dosierung.
Flucytosin wird in der Regel in vier geteilten Dosen zu 100 mg/kg/Tag oral verabreicht. Bei Patienten mit einem Serumkreatininwert von 1,7 mg/dL oder mehr ist in der Regel eine Dosisreduktion erforderlich. Näherungsweise sollte die tägliche Gesamtdosis auf 75 mg/kg bei einer Kreatinin-Clearance von 26 bis 50 ml/min und auf 37 mg/kg bei einer Kreatinin-Clearance von 13 bis 25 ml/min reduziert werden.59 Idealerweise sollte der Blutspiegel bei azotämischen Patienten 2 Stunden nach der letzten Dosis und unmittelbar vor der nächsten Dosis gemessen werden. Lange Zeit ging man davon aus, dass der Zielbereich der Blutspiegel zwischen 20 und 100 µg/ml liegt, obwohl neuere pharmakodynamische Arbeiten darauf hindeuten, dass Spiegel von 10 bis 50 µg/ml angemessen wären.60,61 Patienten, die eine Hämodialyse benötigen, können eine einzige Postdialysedosis von 37,5 mg/kg erhalten. Weitere Dosen werden je nach Blutspiegel angepasst. Es stehen zuverlässige biologische,62 enzymatische,63 und physikalische64 Methoden zur Verfügung, um Flucytosin auch in Gegenwart von Amphotericin B zu bestimmen.
Flucytosin, das Patienten mit normaler Nieren-, Blut- und Magen-Darm-Funktion allein verabreicht wird, ist mit sehr seltenen unerwünschten Wirkungen verbunden, darunter Hautausschlag, Durchfall und bei etwa 5 % Leberfunktionsstörungen. Bei Vorliegen einer Azotämie – wie z. B. bei gleichzeitiger Verabreichung von Amphotericin B – können Leukopenie, Thrombozytopenie und Enterokolitis auftreten, die tödlich sein können. Diese Komplikationen scheinen bei Patienten, deren Flucytosin-Blutspiegel 100 bis 125 µg/ml erreichen und vor allem überschreiten, weitaus häufiger aufzutreten.59 Bei Patienten, die Flucytosin erhalten und deren Nierenfunktion sich verändert, sollten die Flucytosin-Serumkonzentrationen so oft wie möglich zweimal pro Woche bestimmt und die Leukozytenzahl, die Thrombozytenzahl, die alkalische Phosphatase und die Aminotransferase-Werte ähnlich häufig gemessen werden. Bei Patienten, bei denen plötzlich lose Stühle oder dumpfe Bauchschmerzen auftreten oder bei denen Laborbefunde vorliegen, die auf eine Flucytosin-Toxizität hindeuten, sollten die Flucytosin-Blutspiegel bestimmt und eine Unterbrechung der Therapie mit dem Arzneimittel in Erwägung gezogen werden, bis die Situation geklärt ist. Patienten mit Knochenmark- und gastrointestinaler Toxizität von Flucytosin vertragen das Arzneimittel oft in reduzierter Dosierung. Patienten mit Hautausschlag oder Hepatotoxizität wurden nicht erneut herausgefordert. In seltenen Fällen wurde über Erbrechen, Darmperforation, Verwirrung, Halluzinationen, Kopfschmerzen, Sedierung und Euphorie berichtet. Flucytosin ist bei Ratten teratogen und wird in der Schwangerschaft kontraindiziert.
Die Umwandlung von Flucytosin in 5-Fluorouracil im menschlichen Körper erfolgt in ausreichendem Maße, um eine mögliche Erklärung für die Toxizität für das Knochenmark und den Magen-Darm-Trakt zu sein.65 Wahrscheinlich wird das Medikament in den Darm ausgeschieden, wo Flucytosin durch Darmbakterien desaminiert und als 5-Fluorouracil resorbiert wird.66
Flucytosin hat eine positive Wirkung bei Patienten mit Kryptokokkose,67 Candidiasis und Chromoblastomykose. Es ist nicht das Medikament der Wahl für jede Infektion, weil (1) seine klinische Wirksamkeit bei den ersten beiden Mykosen der von Amphotericin B unterlegen ist, (2) eine primäre Medikamentenresistenz bei Candida-Infektionen nicht ungewöhnlich ist und (3) eine sekundäre Medikamentenresistenz bei Kryptokokkose und Chromoblastomykose häufig auftritt.
Flucytosin und Amphotericin B wirken in vitro und bei Mäusen, die experimentell mit anfälligen Isolaten von Candida und Cryptococcus infiziert wurden, zumindest additiv. Mit Flucytosin konnte eine niedrigere Dosis von Amphotericin B verwendet werden, um die gleiche therapeutische Wirkung zu erzielen, und Amphotericin B verhinderte das Entstehen einer sekundären Arzneimittelresistenz. Dieselben Vorteile wurden in zwei großen multizentrischen Studien über Kryptokokkenmeningitis bestätigt, die in der Zeit vor der HIV-Infektion durchgeführt wurden.68 Die derzeitige Empfehlung, Flucytosin während der ersten zwei Wochen der IV-Amphotericin B-Therapie bei Patienten mit erworbenem Immunschwächesyndrom (AIDS) und Kryptokokkenmeningitis69 zu verabreichen, basierte zunächst auf diesen Daten sowie einer retrospektiven Analyse.70 In der Folge zeigte eine vierarmige randomisierte Studie mit 64 Patienten, dass die Kombination von Amphotericin B-Desoxycholat, 0,7 mg/kg/Tag, mit Flucytosin, 100 mg/kg/Tag, zu einer schnelleren Sterilisation des Liquors führte als Amphotericin B allein oder in Kombination mit Fluconazol, aber keine Verbesserung der Sterblichkeit bewirkte.71 Beobachtungsdaten aus einer Studie mit 208 Patienten ergaben ebenfalls die niedrigste Versagensrate bei dieser Kombination.72 Die Erfahrungen mit Candidose sind nach wie vor begrenzt.73 Schließlich sind die Ergebnisse bei Aspergillus widersprüchlich, wobei sich die Kombination nie als besser erwies als eine optimale Dosis von Amphotericin B allein.74,75
Flucytosin ist bei Patienten mit verminderter Knochenmarkreserve schwieriger zu handhaben. Leukopenie und Durchfall sind bei AIDS-Patienten schwer zu beherrschen, ebenso wie Leukopenie und Thrombozytopenie bei Patienten nach Knochenmarktransplantation oder Patienten mit Leukämie oder anderen hämatologischen Malignomen. Orales Flucytosin kann bei Patienten, die verwirrt sind oder erbrechen, nicht zuverlässig verabreicht werden. Flucytosin zur intravenösen Verabreichung ist in den Vereinigten Staaten nicht mehr erhältlich, wird aber in der gleichen Dosis wie die Kapselformulierung verwendet. Die Häufigkeit von Durchfall oder Leukopenie ist bei intravenöser Verabreichung nicht geringer.
Flucytosinresistenz ist, wenn auch selten, während der Kombinationstherapie aufgetreten. Die Anwendung der Kombination bei solchen Patienten birgt das Risiko einer Toxizität, ohne dass nachgewiesen ist, dass Flucytosin die therapeutische Wirkung verstärkt. Immer wenn Flucytosin zur Behandlung eines Patienten eingesetzt wird, der dieses Arzneimittel bereits zuvor erhalten hat, sollte das Isolat auf seine Empfindlichkeit getestet werden. In den meisten Labors gilt eine MHK von 20 µg/ml oder weniger als empfindlich.