Frontiers in Veterinary Science

Einführung

Dieser Fallbericht beschreibt eine 9 Jahre alte kastrierte männliche 6,2 kg schwere American Domestic Shorthair Katze, die nach 12 Propofol-Narkoseeinleitungen eine Heinz-Körper-Anämie entwickelte und klinische Anzeichen von Lethargie und vermindertem Appetit und Aktivität zeigte. Die Katze wurde dem Texas A&M College of Veterinary Medicine & Biomedical Sciences zur Bestrahlung eines zuvor diagnostizierten Fibrosarkoms vorgestellt und wies ein Herzgeräusch und mehrere Blutabnormalitäten auf. Nach 12 Propofol-Narkoseeinleitungen wurde die Katze depressiv, lethargisch und magersüchtig, und die Hämatologie ergab eine Anämie (gepacktes Zellvolumen 22 %; Referenzintervall 24-45 %; Hämoglobin 7,6 g/dL; RI 8,0-15,0 g/dL), wobei 25-50 % der roten Blutkörperchen Heinz-Körperchen enthielten. Nach einer Änderung des Narkoseeinleitungsprotokolls ohne Propofol zeigte die Katze innerhalb von 3 bis 5 Tagen eine klinische Besserung. Eine Woche nach Absetzen von Propofol lag der PCV-Wert bei 30 %, und die klinischen Symptome hatten sich zurückgebildet. In früheren Veröffentlichungen wurde die Bildung von Heinz-Körpern bei Katzen nach wiederholten Propofol-Induktionen festgestellt, doch wurde daraus geschlossen, dass dies klinisch irrelevant sei, und in keiner Veröffentlichung wurde ein Follow-up zur Auflösung der Heinz-Körper angegeben (1, 2). Propofol ist eines der am häufigsten verwendeten Anästhesieeinleitungsmedikamente für wiederholte Anästhesien, da es reibungslos eingeleitet wird und sich schnell erholt. Dieser Fallbericht zeigt, dass die wiederholte Verwendung von Propofol zur Narkoseeinleitung bei einzelnen Katzen zu einer Heinz-Körperchen-Anämie mit klinisch relevanten Symptomen führen kann und in diesen Situationen ausgeschlossen werden sollte. Außerdem wird ein Zeitrahmen für die klinische Erholung nach Beendigung der Propofol-Anwendung zur Narkoseeinleitung angegeben.

Fallbeschreibung

Eine 9 Jahre alte kastrierte, 6,2 kg schwere American Domestic Shorthair-Katze wurde dem Texas A&M College of Veterinary Medicine & Biomedical Sciences zur Bestrahlung eines zuvor diagnostizierten Fibrosarkoms am linken lateralen Thorax vorgestellt. Der Tumor war 2 Monate zuvor entfernt worden, und die histopathologische Untersuchung ergab, dass es sich um ein Fibrosarkom mittleren Grades handelte. Einen Monat nach der Operation wurde ein subkutanes Knötchen unter der verheilten, chirurgischen Schnittnarbe festgestellt, bei dem es sich vermutlich um ein Rezidiv des Tumors handelte.

Bei der Vorstellung war der Patient hellwach und kooperativ mit einem parasternalen systolischen Herzgeräusch vom Grad 2/6, einer verheilten 5 cm langen Narbe und einem 1 cm großen subkutanen festen Knötchen am kaudalen Ende der Narbe. Das vollständige Blutbild (CBC) zeigte ein gepacktes Zellvolumen (PCV) von 38% (Referenzintervall 24-45%), Thrombozytopenie (Thrombozyten, 48.000/μL; RI 300.000-800.000; 2+ Verklumpung], Lymphopenie (Lymphozyten, 645/μL; RI 1.500-7.000), und der Blutausstrich zeigte eine leichte Poikilozytose, Anisozytose, Keratozytose, Thrombozytopenie und eine ausgeprägte (3+) Echinozytose (Tabelle 1). Zu den serumchemischen Anomalien gehörten Hypophosphatämie (Phosphor, 3,0 mg/dL; RI, 3,8-7,5) und Hyperlaktatämie (Laktat, 35,8 mg/dL; RI, 5,4-15,3). Blutbild und Serumchemie wurden vom Labor für klinische Pathologie am Texas A&M College of Veterinary Medicine & Biomedical Sciences ausgewertet und von einem zugelassenen klinischen Pathologen verlesen. Nach der Tumorexzision durch die überweisende Klinik entwickelte der Patient eine schwere Nachblutung, die wahrscheinlich auf eine verrutschte Gefäßligatur zurückzuführen war und einen Krankenhausaufenthalt und eine Bluttransfusion erforderlich machte. Das Blutbild und die serumchemischen Anomalien wurden vor dem Hintergrund dieses früheren Ereignisses bewertet. Die mäßige Thrombozytopenie wurde auf den Verbrauch dieser kürzlichen akuten postoperativen Blutung und die Verklumpung 2+ zurückgeführt. Dies bestätigte sich, da die Thrombozytenwerte in den kommenden Wochen weiter anstiegen. Die Lymphopenie war leicht und wurde als Stressreaktion angesehen, da die Katze sich gegen die Fixierung und Blutentnahme wehrte (3). Der Phosphatwert war für unser Labor niedrig, lag aber im Bereich einiger Referenzwerte (3). Eine Hypophosphatämie kann auf einen erhöhten Urinverlust, eine verringerte Resorption oder eine transzelluläre Verschiebung zurückzuführen sein. Eine transzelluläre Verschiebung kann bei einer Veränderung des Serum-pH-Wertes (diabetische Ketoazidose, respiratorische Alkalose) und bei der Verabreichung von Insulin beobachtet werden. Die wahrscheinlichste Ursache bei dieser Katze ist eine respiratorische Alkalose, da die Katze gegen die Fixierung und Blutentnahme resistent war, oder eine Malabsorption aufgrund ihres hohen Alters. Eine leichte Hypophosphatämie ohne Hyperkalzämie wird als klinisch unbedeutend angesehen (3). Eine Hyperlaktatämie tritt vor allem bei Gewebehypoperfusion auf, kann aber auch bei kephalen Proben, bei Blutproben mit verzögerter Verarbeitung oder bei Patienten, die sich während oder kurz vor der Blutentnahme stark bewegen, beobachtet werden (3). Studien haben einen bis zu 4-fachen Anstieg bei Katzen gezeigt, die einem 5-minütigen Kampf ausgesetzt waren und eine mittlere Laktatämie von 64 mg/dL aufwiesen (4). Diese Katze war relativ widerstandsfähig und wurde vor der Blutentnahme körperlich untersucht. Bei der körperlichen Untersuchung wurden keine Anzeichen einer Hypoperfusion festgestellt. Die Echokardiographie durch einen Tierkardiologen zeigte eine fokale Verdickung am Septum basilaris, die aufgrund der normalen Größe des linken Vorhofs als frühe Manifestation einer hypertrophen obstruktiven Kardiomyopathie gewertet wurde. Es wurden onkologische Behandlungsmöglichkeiten erörtert, und man entschied sich für eine Strahlentherapie mit anschließender weiträumiger chirurgischer Exzision. Es wurde ein Protokoll mit 20 täglichen Bestrahlungen (Montag bis Freitag für 4 Wochen) mit einem helikalen TomoTherapy-Gerät (TomoTherapy Inc., Madison, WI) verordnet. Die Katze sollte jeden Abend nach der Behandlung und an den Wochenenden mit ihren Besitzern nach Hause gehen.

Tabelle 1. Hämatologische Veränderungen bei einer 9 Jahre alten Katze während einer wiederholten Narkose mit Propofol.

Für die CT-Bildgebung und die Bestrahlungsplanung wurde die Katze mit Methadon (0,2 mg/kg intravenös) prämediziert und eine Vollnarkose mit Alfaxalon (1,3 mg/kg) und Midazolam (0,2 mg/kg intravenös) eingeleitet. Die Katze wurde intubiert, und die Narkose wurde mit Sevofluran und 100 % Sauerstoff aufrechterhalten. Die Narkose verlief ereignislos, aber nach der Aufwachphase wurde die Katze sehr dysphorisch, versuchte energisch, den Verband des IV-Katheters zu entfernen und war 30-45 Minuten lang aggressiv, wenn man sie berührte. Obwohl die Prämedikation auf Butorphanol und dann auf Dexmedetomidin umgestellt wurde, erholte sich die Katze nach der Anästhesie weiterhin inakzeptabel. Daher wurde beschlossen, Alfaxalon aus dem Narkoseeinleitungsprotokoll auszuschließen.

Für das vierte Narkoseereignis wurde die Katze mit Dexmedetomidin (2 mcg/kg i.v.) prämediziert, und die Narkose wurde mit Propofol (Propoflo® 10 mg/ml; 4,3 mg/kg i.v.) wirksam eingeleitet. Die Katze wurde intubiert, und die Anästhesie wurde mit Sevofluran und 100 % Sauerstoff aufrechterhalten. Die Erholung verlief problemlos, und dieses Protokoll wurde für die folgenden 11 Behandlungen wiederholt. Die Propofol-Dosis lag zwischen 3,2 und 6,4 mg/kg, wobei für die Narkoseeinleitung während der 12 Behandlungen eine Gesamtdosis von 387 mg (62,4 mg/kg) verwendet wurde. Die durchschnittliche Zeit für die Aufrechterhaltung der Anästhesie mit Sevofluran-Inhalationslösung betrug 32 Minuten. Am Ende von Woche 3 wurde Prednisolon (0,2 mg/kg q24 h PO, und innerhalb von 7 Tagen auf q48 h verjüngt) als Entzündungshemmer verschrieben, da der Besitzer Bedenken wegen eines leicht verminderten Appetits und einer leichten Entzündung an der Bestrahlungsstelle hatte.

Das gepackte Zellvolumen während der ersten 3 Wochen der Behandlung lag zwischen 36 und 43 % (Tabelle 1). Zu den serumchemischen Anomalien gehörten eine Hyperlaktatämie, die von 24,5 bis 27,7 mg/dL (RI 5,4-15,3 mg/dL) reichte, und eine erhöhte ALT-Aktivität, die von 54 bis 101 U/L (RI 26-84 U/L) reichte. Die Katze behielt zu Hause ein normales Aktivitätsniveau und einen normalen Appetit bis zum Ende der dritten Woche bei, als der Appetit zu sinken begann. Die körperliche Untersuchung zeigte eine aufgeweckte und wache Katze, die mäßig widerstandsfähig und lautstark war, wenn man sie anfasste. Bei der Vorstellung am Montag der 4. Woche berichteten die Besitzer jedoch von erheblicher Lethargie und deutlich vermindertem Appetit über das Wochenende. Bei der körperlichen Untersuchung wurde ein ruhiges Verhalten und ein vermindertes Aktivitätsniveau festgestellt. Das Blutbild ergab ein gepacktes Zellvolumen von 22 % und eine Hämoglobinkonzentration von 7,6 g/dL (RI, 8-15 g/dL). Die Mikroskopie des Blutausstrichs ergab, dass ~25-50 % der Erythrozyten Heinz-Körperchen (3+) mit Poikilozytose (1+), leichte Rouleaux, leichte Anisozytose und Echinozyten (2+) enthielten (Abbildung 1). Die Serumchemie war unauffällig mit einem Laktat von 11,5 mg/dL und einer ALT von 80 U/L. Das Vorhandensein von Anämie und Heinz-Körpern wurde als Folge wiederholter Propofol-Verabreichungen in den vorangegangenen 3 Wochen vermutet, und die Anästhesie wurde für diesen Tag abgesagt.

Abbildung 1. Blutausstrich mit 100facher Vergrößerung, der rote Blutkörperchen mit Heinz-Körpern bei einer Katze nach wiederholter Propofol-Verabreichung zeigt. Die Heinz-Körperchen sind mit Pfeilen gekennzeichnet.

Das Volumen der gepackten Zellen war am folgenden Tag nicht weiter zurückgegangen (23 %), so dass die Bestrahlung wieder aufgenommen wurde, aber das Anästhesieprotokoll wurde auf Midazolam (0,2 mg/kg IV) und Ketamin, das bis zur Wirkung titriert wurde (6 mg/kg IV), zur Narkoseeinleitung geändert. Die Erholung war jedoch unbefriedigend, mit schwerer Ataxie, Anorexie und lang anhaltender Sedierung. Aufgrund der hohen Ketamindosis, die für die Intubation erforderlich war, der schlechten Erholung und des Verdachts auf HCM bei dieser Katze wurde das Anästhesieprotokoll für die übrigen Behandlungen erneut geändert. Dexmedetomidin (1 mcg/kg i.v.) wurde zur Sedierung verabreicht, gefolgt von einer Kammerinduktion mit Sevofluran, einer anschließenden Intubation und der Aufrechterhaltung der Narkose mit Sevofluran und Sauerstoff. Die Besitzer stellten eine leichte Verbesserung der Aktivität und des Appetits ab Tag 3 der 4. Woche (5 Tage nach der letzten Propofol-Dosis) fest, die sich bis zum Wochenende fortsetzte.

Durch die ausgelassene Strahlenbehandlung erstreckte sich die Behandlung über eine 5. Das gepackte Zellvolumen am Tag 1 der 5. Woche betrug 30% mit 30.100 Retikulozyten. Der Blutausstrich zeigte eine mäßige Anisozytose und Echinozyten (1+) ohne Hinweis auf Heinz-Körperchen. Die Serumchemie war unauffällig mit einem Laktat von 11,5 mg/dL und leicht erhöhter ALT-Aktivität (136 U/L). Die Katze zeigte am Wochenende wieder normalen Appetit und Aktivität. Die körperliche Untersuchung ergab eine aufgeweckte, wache Katze, die bei Berührung wieder etwas Widerstand und Lautäußerungen zeigte.

Bei einer erneuten Untersuchung 2 Wochen nach der letzten Bestrahlung lag das gepackte Zellvolumen bei 38 % (Tabelle 1) mit leichten Rouleaux, leichter Anisozytose, <0,50 % Retikulozyten und keinem Hinweis auf Heinz-Körperchen. Zu den serumchemischen Anomalien gehörten eine Hyperlaktatämie (29 mg/dL) und eine erhöhte ALT-Aktivität (88 U/L).

Diskussion

Heinz-Körperchen sind Einschlüsse, die sich in Erythrozyten infolge einer oxidativen Schädigung des Globinteils des Hämoglobinmoleküls bilden. Die oxidative Schädigung führt zu einer Denaturierung und Ausfällung des Hämoglobins mit anschließender Bindung der ausgefällten Moleküle an die innere Oberfläche der Erythrozytenmembran. Die Entwicklung von Heinz-Körpern kann zu einer vorzeitigen Phagozytose der betroffenen Erythrozyten führen, was eine hämolytische Anämie zur Folge hat. Die Erythrozyten (RBC) der Katze weisen relativ hohe Konzentrationen oxidierbarer Sulfhydrylgruppen auf und sind daher besonders anfällig für die Bildung von Heinz-Körpern in Verbindung mit oxidativen Schäden. Aufgrund eines relativen Mangels an Glucuronidkonjugation sind sie auch weniger in der Lage, sich gegen oxidative Schäden zu schützen. Und schließlich filtert die nicht-sinusoidale Milz der Katze die roten Blutkörperchen mit Heinz-Körperchen nicht effizient aus (5). Zu den Ursachen für die Oxidation und die Bildung von Heinz-Körpern bei Katzen können Diabetes mellitus, Lymphome, Schilddrüsenüberfunktion, genetische Enzymstörungen, Toxine, Medikamente und Mineralstoffmangel gehören. Da sich nach wiederholter Narkose eine Heinz-Körperchen-Anämie bildete und es keine diagnostischen Hinweise auf ein Lymphom, Diabetes oder eine Schilddrüsenüberfunktion gab, stellten wir die Hypothese auf, dass die Anämie bei dieser Katze auf die wiederholte Verabreichung von Propofol zurückzuführen war. Die Bildung von Heinz-Körpern ist ein bekannter Befund nach wiederholten Propofol-Induktionen bei Katzen (1, 2, 6).

Es wurden mehrere Studien veröffentlicht, die die Auswirkungen einer wiederholten Narkoseeinleitung mit Propofol oder einer Induktion und einem CRI von Propofol bei Katzen untersuchen. In den meisten Studien wurde festgestellt, dass die wiederholte Einleitung einer Anästhesie mit Propofol bei Katzen zwar eine leichte Heinz-Körper-Produktion, aber keine klinischen Anzeichen verursachen kann und daher von geringer klinischer Bedeutung ist. Die Studie, die einen CRI einschloss, wurde jedoch aufgrund der signifikanten klinischen Anzeichen vorzeitig abgebrochen. Der Unterschied in diesen Studienergebnissen könnte mit der Gesamtdosis zusammenhängen, die die Katzen über die Dauer der Studie erhielten.

In der Studie von Matthews, in der eine Dosis von 10 mg/kg Propofol an drei aufeinanderfolgenden Tagen bei 10 Katzen verwendet wurde, wurde ein leichter Anstieg der Anzahl der Heinz-Körper auf 1+ (<5 %) festgestellt, was jedoch als klinisch unbedeutend angesehen wurde (6). In einer Studie von Bley wurden 13 Katzen an 5 aufeinanderfolgenden Tagen mit 6,3 mg/kg Propofol täglich induziert. Diese erste Gruppe wies keine klinisch signifikante Abnahme des Hämatokrits oder der Hämoglobinkonzentration auf. Eine zweite Gruppe von 24 Katzen wurde mit 4,7 mg/kg Propofol 12-mal über 19 Tage hinweg behandelt, was einer Gesamtmenge von 56,4 mg/kg entspricht. Diese zweite Gruppe wies nach den Behandlungen 6 und 12 einen statistisch signifikanten Rückgang dieser Parameter gegenüber dem Ausgangswert auf. In beiden Gruppen wurde auch eine geringe Anzahl von Heinz-Körpern festgestellt. Die Autoren kamen jedoch erneut zu dem Schluss, dass „eine wiederholte Propofol-assoziierte Kurzzeitnarkose bei Katzen, die sich einer Kurzzeit-Strahlentherapie unterziehen, nicht zu klinisch relevanten hämatologischen Veränderungen führt“ (2).

In einer Studie von Andress erhielten jedoch sechs Katzen Propofol zur Induktion plus eine CRI von Propofol. Die Katzen erhielten wiederholte Induktionsdosen (6 mg/kg intravenös) sowie eine CRI von Propofol (0,2-0,3 mg/kg/min für 30 Minuten) an bis zu 7 aufeinanderfolgenden Tagen. In dieser Studie wurde bei keiner Katze eine Hämolyse oder Anämie festgestellt, wohl aber eine verlängerte Erholungszeit von ca. 25 Minuten nach Tag 2, klinische Anzeichen von Unwohlsein, Anorexie und/oder Durchfall an den Tagen 5, 6 und/oder 7, eine erhöhte Bildung von Heinz-Körpern von bis zu 22-31 % an Tag 7 und Gesichtsödeme bei 2 Katzen (1). Andress stellt in seiner Studie fest, dass die Bildung von Heinz-Körpern an Tag 4 signifikant zunahm, was mit einer Gesamtdosis von 40-60 mg/kg korrelierte, wie sie bei der Katze in diesem Fallbericht beobachtet wurde. Obwohl in dieser Studie keine hämolytische Anämie festgestellt wurde, wurden die Parameter der roten Blutkörperchen nach Beendigung der Propofolgabe nicht gemessen. Eine Verringerung der Lebensdauer der roten Blutkörperchen infolge der Bildung von Heinz-Körpern mit der daraus resultierenden regenerativen Anämie wurde möglicherweise erst mehrere Tage nach Absetzen von Propofol festgestellt. In keiner der oben genannten Studien wurden die Katzen nach Beendigung der Propofol-Anwendung weiter beobachtet, um die Zeitspanne bis zur Auflösung der Heinz-Körper zu bestimmen.

Obwohl ein ursächlicher Zusammenhang nicht bewiesen werden kann, deutet dieser Fallbericht darauf hin, dass bei bestimmten Katzen die Bildung von Heinz-Körpern im Zusammenhang mit der wiederholten Verabreichung von Propofol klinisch relevant werden und eine Anämie mit entsprechenden klinischen Symptomen hervorrufen kann. Dies könnte mit der Dauer und der Gesamtdosis von Propofol zusammenhängen, die die Katze erhält, und könnte die Schwankungen bei der Bildung von Heinz-Körpern und das Fehlen von Anämie erklären, die in früheren Studien beobachtet wurden (1, 2, 6). Matthews Studie erstreckte sich über nur 3 Tage mit einer Gesamtdosis von 30 mg/kg und zeigte minimale hämatologische Veränderungen. In der Bley-Studie hatte die erste Gruppe eine niedrigere Dosis, aber eine längere Verabreichungsdauer (6,3 mg/kg bzw. 5 Tage), was einer ähnlichen Gesamtdosis von 31,5 mg/kg entspricht, und es wurden ebenfalls nur minimale Veränderungen festgestellt. In der zweiten Gruppe wurden dagegen 12 Behandlungen über 19 Tage mit einer Gesamtdosis von 56,4 mg/kg durchgeführt. Bei dieser höheren Dosis und Behandlungsdauer wiesen die Katzen statistisch signifikante Veränderungen der hämatologischen Werte auf, jedoch keine, die von den Autoren als klinisch signifikant eingestuft wurden. In der Andress-Studie wurden jedoch innerhalb von 4 Tagen so signifikante klinische Veränderungen festgestellt, als die Gesamtdosis 40-60 mg/kg erreichte, dass die Studie aufgrund der Schwere dieser klinischen Anzeichen vor der geplanten Dauer von 10 Tagen abgebrochen wurde. Diese Studien stützen die Idee, dass die akkumulierte Gesamtdosis sowie die Dauer der Propofolverabreichung möglicherweise die entscheidenden Faktoren sind, wenn es um die Bildung von Heinz-Körpern durch die Propofolverabreichung geht. In keiner dieser Studien wurde eine langfristige Nachbeobachtung durchgeführt, um eine Anämie oder eine Auflösung der Heinz-Körper festzustellen. Bei der Katze in diesem Fallbericht wurden in diesem Zeitraum keine weiteren größeren Veränderungen vorgenommen, und die Bestrahlung wurde mit nur eintägiger Verzögerung fortgesetzt, so dass wir glauben, dass die Verbesserungen des hämatologischen und klinischen Zustands in direktem Zusammenhang mit der Beendigung der Propofol-Verabreichung stehen. Wir berichten auch, dass innerhalb von 4 Tagen nach der letzten Propofol-Verabreichung eine Verbesserung der klinischen Symptome und eine vollständige Auflösung innerhalb einer Woche nach Beendigung der Propofol-Verabreichung eintrat. Somit kann eine Heinz-Körper-Anämie aufgrund wiederholter Propofol-Verabreichung klinisch relevant sein und bei bestimmten Katzen eine Änderung des Protokolls erfordern. Eine Gesamtdosis von mehr als 40 mg/kg während der gesamten Behandlungsdauer könnte ein Faktor sein, der zur Bildung von Heinz-Körpern beiträgt. Auch kann die Beendigung der Propofol-Verabreichung die Heinz-Körper-Anämie innerhalb eines kurzen Zeitraums von 4-7 Tagen auflösen.

Data Availability Statement

Die in der Studie präsentierten Originalbeiträge sind im Artikel/Ergänzungsmaterial enthalten, weitere Anfragen können an den/die entsprechenden Autor/en gerichtet werden.

Ethikerklärung

Die Zustimmung der Eigentümer wurde vor dem Verfassen und Einreichen dieses Fallberichts eingeholt.

Beiträge der Autoren

CB assistierte beim Fallmanagement und schrieb das Manuskript. LS war für das primäre klinische Management des Falles verantwortlich. CA war an der klinischen Pathologie des Falles beteiligt und schrieb Teile des Manuskripts. Alle Autoren haben die endgültige Fassung des Manuskripts kritisch geprüft und genehmigt.

Interessenkonflikt

Die Autoren erklären, dass die Forschung ohne jegliche kommerzielle oder finanzielle Beziehungen durchgeführt wurde, die als potenzieller Interessenkonflikt ausgelegt werden könnten.