Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiepileptika, andere Antiepileptika, ATC-Code: N03AX22
Wirkmechanismus
Perampanel ist ein selektiver, nicht-kompetitiver Antagonist der ersten Klasse des ionotropen α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsäure (AMPA)-Glutamatrezeptors an postsynaptischen Neuronen. Glutamat ist der primäre exzitatorische Neurotransmitter im Zentralnervensystem und ist an einer Reihe von neurologischen Störungen beteiligt, die durch neuronale Übererregung verursacht werden. Es wird angenommen, dass die Aktivierung von AMPA-Rezeptoren durch Glutamat für die meisten schnellen erregenden synaptischen Übertragungen im Gehirn verantwortlich ist. In In-vitro-Studien konkurrierte Perampanel nicht mit AMPA um die Bindung an den AMPA-Rezeptor, aber die Bindung von Perampanel wurde durch nichtkompetitive AMPA-Rezeptorantagonisten verdrängt, was darauf hindeutet, dass Perampanel ein nichtkompetitiver AMPA-Rezeptorantagonist ist. In vitro hemmte Perampanel den AMPA-induzierten (aber nicht den NMDA-induzierten) Anstieg des intrazellulären Kalziums. In vivo verlängerte Perampanel die Anfallslatenz in einem AMPA-induzierten Anfallsmodell signifikant.
Der genaue Mechanismus, über den Perampanel seine antiepileptischen Wirkungen beim Menschen entfaltet, ist noch nicht vollständig geklärt.
Pharmakodynamische Wirkungen
Eine pharmakokinetisch-pharmakodynamische (Wirksamkeits-)Analyse wurde auf der Grundlage der gepoolten Daten aus den 3 Wirksamkeitsstudien für partielle Anfälle durchgeführt. Darüber hinaus wurde eine pharmakokinetisch-pharmakodynamische (Wirksamkeits)-Analyse in einer Wirksamkeitsstudie für primäre generalisierte tonisch-klonische Anfälle durchgeführt. In beiden Analysen korreliert die Perampanel-Exposition mit einer Verringerung der Anfallshäufigkeit.
Psychomotorische Leistungsfähigkeit
Einzel- und Mehrfachdosen von 8 mg und 12 mg beeinträchtigten die psychomotorische Leistungsfähigkeit bei gesunden Probanden in dosisabhängiger Weise. Die Auswirkungen von Perampanel auf komplexe Aufgaben wie die Fahrtüchtigkeit waren additiv oder supra-additiv zu den Beeinträchtigungen durch Alkohol. Psychomotorische Leistungstests kehrten innerhalb von 2 Wochen nach Beendigung der Perampanel-Dosierung zum Ausgangswert zurück.
Kognitive Funktion
In einer Studie an gesunden Probanden zur Bewertung der Auswirkungen von Perampanel auf die Aufmerksamkeit und das Gedächtnis unter Verwendung einer Standard-Batterie von Bewertungen wurden keine Auswirkungen von Perampanel nach einmaliger und mehrfacher Verabreichung von Perampanel bis zu 12 mg/Tag festgestellt.
In einer placebokontrollierten Studie, die an jugendlichen Patienten durchgeführt wurde, wurden für Perampanel keine signifikanten Veränderungen der kognitiven Fähigkeiten im Vergleich zu Placebo beobachtet, gemessen mit dem Cognitive Drug Research (CDR) System Global Cognition Score. In der offenen Verlängerungsstudie wurden nach 52 Wochen Perampanel-Behandlung keine signifikanten Veränderungen im globalen CDR-System-Score beobachtet (siehe Abschnitt 5.1 Pädiatrische Bevölkerungsgruppe).
In einer offenen, unkontrollierten Studie, die bei pädiatrischen Patienten durchgeführt wurde, wurden nach einer begleitenden Perampanel-Therapie keine klinisch bedeutsamen Veränderungen der Kognition im Vergleich zum Ausgangswert, gemessen mit ABNAS, beobachtet (siehe Abschnitt 5.1 Pädiatrische Population).
Wachsamkeit und Stimmung
Das Niveau der Wachsamkeit (Erregung) nahm bei gesunden Probanden, die Perampanel in einer Dosierung von 4 bis 12 mg/Tag erhielten, dosisabhängig ab. Die Stimmung verschlechterte sich nur nach einer Dosierung von 12 mg/Tag; die Stimmungsänderungen waren gering und spiegelten eine allgemeine Verringerung der Wachsamkeit wider. Die mehrfache Verabreichung von Perampanel 12 mg/Tag verstärkte auch die Auswirkungen von Alkohol auf Vigilanz und Wachsamkeit und erhöhte das Ausmaß von Ärger, Verwirrung und Depression, wie anhand der 5-Punkte-Ratingskala des Stimmungsprofils beurteilt wurde.
Herz-Elektrophysiologie
Perampanel verlängerte das QTc-Intervall nicht, wenn es in Tagesdosen von bis zu 12 mg/Tag verabreicht wurde, und hatte keine dosisabhängige oder klinisch bedeutsame Wirkung auf die QRS-Dauer.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Teilweise auftretende Anfälle
Die Wirksamkeit von Perampanel bei teilweise auftretenden Anfällen wurde in drei 19-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Studien bei erwachsenen und jugendlichen Patienten als Zusatztherapie nachgewiesen. Die Patienten litten an partiellen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung und waren mit einem bis drei gleichzeitig verabreichten AEDs nicht ausreichend kontrolliert. Während eines 6-wöchigen Ausgangszeitraums mussten die Patienten mehr als fünf Anfälle haben und durften nicht länger als 25 Tage anfallsfrei sein. In diesen drei Studien hatten die Patienten eine durchschnittliche Epilepsiedauer von etwa 21,06 Jahren. Zwischen 85,3 % und 89,1 % der Patienten nahmen zwei bis drei AED mit oder ohne gleichzeitige Vagusnervstimulation ein.
Zwei Studien (Studien 304 und 305) verglichen die Dosierungen von Perampanel 8 und 12 mg/Tag mit Placebo und die dritte Studie (Studie 306) verglich die Dosierungen von Perampanel 2, 4 und 8 mg/Tag mit Placebo. In allen drei Studien wurden die Patienten nach einer 6-wöchigen Baseline-Phase, in der die Anfallsfrequenz vor der Randomisierung ermittelt wurde, randomisiert und auf die randomisierte Dosis titriert. Während der Titrationsphase wurde die Behandlung in allen drei Studien mit 2 mg/Tag begonnen und in wöchentlichen Schritten von 2 mg/Tag auf die Zieldosis erhöht. Patienten, bei denen unverträgliche Nebenwirkungen auftraten, konnten die gleiche Dosis beibehalten oder ihre Dosis auf die zuvor tolerierte Dosis reduzieren. In allen drei Studien folgte auf die Titrationsphase eine 13-wöchige Erhaltungsphase, in der die Patienten auf einer stabilen Perampanel-Dosis verbleiben sollten.
Die gepoolten 50%-Responder-Raten lagen bei Placebo bei 19%, 4 mg bei 29%, 8 mg bei 35% und 12 mg bei 35%. Eine statistisch signifikante Wirkung auf die Verringerung der 28-tägigen Anfallshäufigkeit (Baseline bis Behandlungsphase) im Vergleich zur Placebogruppe wurde bei der Behandlung mit Perampanel in den Dosierungen 4 mg/Tag (Studie 306), 8 mg/Tag (Studien 304, 305 und 306) und 12 mg/Tag (Studien 304 und 305) beobachtet. Die 50%igen Ansprechraten in den 4-mg-, 8-mg- und 12-mg-Gruppen betrugen 23,0 %, 31,5 % bzw. 30,0 % in Kombination mit Enzym-induzierenden Antiepileptika und 33,3 %, 46,5 % bzw. 50,0 %, wenn Perampanel in Kombination mit nicht-Enzym-induzierenden Antiepileptika verabreicht wurde. Diese Studien zeigen, dass die einmal tägliche Verabreichung von Perampanel in einer Dosierung von 4 mg bis 12 mg als Zusatzbehandlung in dieser Population signifikant wirksamer war als Placebo.
Daten aus placebokontrollierten Studien zeigen, dass eine Verbesserung der Anfallskontrolle bei einer einmal täglichen Perampanel-Dosis von 4 mg zu beobachten ist, und dieser Nutzen verstärkt sich, wenn die Dosis auf 8 mg/Tag erhöht wird. Bei der Dosis von 12 mg wurde im Vergleich zur Dosis von 8 mg in der Gesamtpopulation kein Wirksamkeitsvorteil beobachtet. Ein Nutzen der Dosis von 12 mg wurde bei einigen Patienten beobachtet, die die Dosis von 8 mg vertragen und bei denen das klinische Ansprechen auf diese Dosis unzureichend war. Eine klinisch bedeutsame Verringerung der Anfallshäufigkeit im Vergleich zu Placebo wurde bereits in der zweiten Woche der Verabreichung erreicht, als die Patienten eine Tagesdosis von 4 mg erreichten.
1,7 bis 5,8 % der Patienten, die in den klinischen Studien mit Perampanel behandelt wurden, wurden während der dreimonatigen Erhaltungsphase anfallsfrei, verglichen mit 0 %-1.0% unter Placebo
Open-Label-Erweiterungsstudie
Neunzig Prozent der Patienten, die die randomisierten Studien bei Patienten mit partiellen Anfällen abgeschlossen hatten, wurden in die Open-Label-Erweiterungsstudie aufgenommen (n = 1186). Die Patienten aus der randomisierten Studie wurden über 16 Wochen auf Perampanel umgestellt, gefolgt von einer langfristigen Erhaltungsphase (≥ 1 Jahr). Die durchschnittliche Tagesdosis betrug 10,05 mg.
Primäre generalisierte tonisch-klonische Anfälle
Perampanel als Zusatztherapie bei Patienten ab 12 Jahren mit idiopathischer generalisierter Epilepsie mit primären generalisierten tonisch-klonischen Anfällen wurde in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (Studie 332) ermittelt. In Frage kommende Patienten, die eine stabile Dosis von 1 bis 3 AED erhielten und während des 8-wöchigen Ausgangszeitraums mindestens 3 primäre generalisierte tonisch-klonische Anfälle erlitten, wurden nach dem Zufallsprinzip entweder Perampanel oder Placebo zugeteilt. Die Population umfasste 164 Patienten (Perampanel N = 82, Placebo N = 82). Die Patienten wurden über einen Zeitraum von vier Wochen auf eine Zieldosis von 8 mg pro Tag oder die höchste verträgliche Dosis titriert und weitere 13 Wochen mit der am Ende der Titrationsphase erreichten Dosisstufe behandelt. Die gesamte Behandlungsdauer betrug 17 Wochen. Das Studienmedikament wurde einmal täglich verabreicht.
Die 50%ige Ansprechrate auf primäre generalisierte tonisch-klonische Anfälle während des Erhaltungszeitraums war in der Perampanel-Gruppe (58,0%) signifikant höher als in der Placebo-Gruppe (35,8%), P = 0,0059. Die 50%ige Ansprechrate betrug 22,2% in Kombination mit enzyminduzierenden Antiepileptika und 69,4%, wenn Perampanel in Kombination mit nicht enzyminduzierenden Antiepileptika verabreicht wurde. Die Zahl der Perampanel-Patienten, die enzyminduzierende Antiepileptika einnahmen, war gering (n = 9). Die mediane prozentuale Veränderung der primären generalisierten tonisch-klonischen Anfallshäufigkeit pro 28 Tage während der Titrations- und der Erhaltungsphase (zusammen) im Vergleich zur Zeit vor der Randomisierung war bei Perampanel größer (-76,5 %) als bei Placebo (-38,4 %), P < 0,0001. Während des 3-monatigen Erhaltungszeitraums wurden 30,9 % (25/81) der Patienten, die Perampanel in den klinischen Studien erhielten, frei von PGTC-Anfällen, verglichen mit 12,3 % (10/81) unter Placebo.
Andere Unterformen des idiopathischen generalisierten Anfalls
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Perampanel bei Patienten mit myoklonischen Anfällen sind nicht erwiesen. Die verfügbaren Daten reichen nicht aus, um Schlussfolgerungen zu ziehen.
Die Wirksamkeit von Perampanel bei der Behandlung von Absence-Anfällen wurde nicht nachgewiesen.
In der Studie 332 wurde bei Patienten mit PGTC-Anfällen, die gleichzeitig myoklonische Anfälle hatten, Anfallsfreiheit bei 16,7 % (4/24) unter Perampanel erreicht, verglichen mit 13,0 % (3/23) unter Placebo. Bei Patienten mit gleichzeitigen Absence-Anfällen wurde Anfallsfreiheit bei 22,2 % (6/27) unter Perampanel erreicht, verglichen mit 12,1 % (4/33) unter Placebo. Anfallsfreiheit wurde bei 23,5 % (19/81) der Patienten unter Perampanel im Vergleich zu 4,9 % (4/81) der Patienten unter Placebo erreicht.
Open-Label-Erweiterungsphase
Von den 140 Patienten, die die Studie 332 abgeschlossen hatten, waren 114 Patienten (81,4 %) in die Erweiterungsphase eingetreten. Die Patienten aus der randomisierten Studie wurden über 6 Wochen auf Perampanel umgestellt, gefolgt von einer langfristigen Erhaltungsphase (≥ 1 Jahr). In der Erweiterungsphase hatten 73,7 % (84/114) der Patienten eine modale tägliche Perampanel-Dosis von mehr als 4 bis 8 mg/Tag und 16,7 % (19/114) eine modale tägliche Dosis von mehr als 8 bis 12 mg/Tag. Ein Rückgang der PGTC-Anfallshäufigkeit um mindestens 50 % wurde bei 65,9 % (29/44) der Patienten nach einem Jahr Behandlung während der Verlängerungsphase beobachtet (im Vergleich zur Anfallshäufigkeit vor Perampanel). Diese Daten stimmten mit denen für die prozentuale Veränderung der Anfallshäufigkeit überein und zeigten, dass die PGTC-Rate der 50 %-Ansprechpartner im Allgemeinen von Woche 26 bis zum Ende von Jahr 2 stabil war. Ähnliche Ergebnisse ergaben sich, wenn alle Anfälle und abwesende bzw. myoklonische Anfälle im Zeitverlauf ausgewertet wurden.
Umstellung auf Monotherapie
In einer retrospektiven Studie aus der klinischen Praxis wurden 51 Patienten mit Epilepsie, die Perampanel als Zusatzbehandlung erhielten, auf eine Perampanel-Monotherapie umgestellt. Die meisten dieser Patienten hatten eine Vorgeschichte mit partiellen Anfällen. Von ihnen kehrten 14 Patienten (27 %) in den folgenden Monaten zur Zusatztherapie zurück. Vierunddreißig (34) Patienten wurden mindestens sechs Monate lang nachbeobachtet, und von diesen blieben 24 Patienten (71 %) mindestens sechs Monate lang auf einer Perampanel-Monotherapie. Zehn (10) Patienten wurden mindestens 18 Monate lang nachbeobachtet, und von diesen blieben 3 Patienten (30 %) mindestens 18 Monate lang auf Perampanel-Monotherapie.
Pädiatrische Population
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat die Verpflichtung zur Vorlage der Ergebnisse von Studien mit Fycompa in einer oder mehreren Untergruppen der pädiatrischen Population bei behandlungsresistenten Epilepsien (lokalisationsbedingte und altersbedingte Epilepsiesyndrome) zurückgestellt (siehe Abschnitt 4.Die drei zulassungsrelevanten doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studien umfassten 143 Jugendliche im Alter zwischen 12 und 18 Jahren. Die Ergebnisse bei diesen Jugendlichen waren mit denen der erwachsenen Bevölkerung vergleichbar.
Studie 332 umfasste 22 Jugendliche im Alter von 12 bis 18 Jahren. Die Ergebnisse bei diesen Jugendlichen waren mit denen der erwachsenen Bevölkerung vergleichbar.
Eine 19-wöchige, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit einer offenen Verlängerungsphase (Studie 235) wurde durchgeführt, um die kurzfristigen Auswirkungen von Fycompa (Zieldosisbereich 8 bis 12 mg einmal täglich) als Zusatztherapie bei 133 (Fycompa n = 85, Placebo n = 48) jugendlichen Patienten im Alter von 12 bis unter 18 Jahren mit unzureichend kontrollierten partiellen Anfällen auf die Kognition zu bewerten. Die kognitiven Funktionen wurden mit dem Cognitive Drug Research (CDR) System Global Cognition t-Score bewertet, einem zusammengesetzten Score, der sich aus fünf Bereichen zusammensetzt, in denen die Aufmerksamkeitsleistung, die Kontinuität der Aufmerksamkeit, die Qualität des episodischen Sekundärgedächtnisses, die Qualität des Arbeitsgedächtnisses und die Geschwindigkeit des Gedächtnisses getestet werden. Die mittlere Veränderung (SD) des CDR System Global Cognition t-Score vom Ausgangswert bis zum Ende der Doppelblindbehandlung (19 Wochen) betrug 1,1 (7,14) in der Placebo-Gruppe und (minus) -1,0 (8,86) in der Perampanel-Gruppe, wobei der Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen im LS-Mittelwert (95% CI) = (minus) -2,2 (-5,2, 0,8) betrug. Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen (p = 0,145). Die CDR System Global Cognition t-Scores für Placebo und Perampanel betrugen zu Beginn der Studie 41,2 (10,7) bzw. 40,8 (13,0). Bei den Patienten mit Perampanel in der offenen Zulassungserweiterung (n = 112) betrug die mittlere Veränderung (SD) des CDR System Global Cognition t-Scores vom Ausgangswert bis zum Ende der offenen Zulassungsbehandlung (52 Wochen) -1,0 (9,91) (minus). Dies war statistisch nicht signifikant (p = 0,96). Nach bis zu 52 Wochen Behandlung mit Perampanel (n = 114) wurden keine Auswirkungen auf das Knochenwachstum beobachtet. Nach einer Behandlungsdauer von bis zu 104 Wochen (n = 114) wurden keine Auswirkungen auf das Gewicht, die Körpergröße und die sexuelle Entwicklung festgestellt.
Eine offene, unkontrollierte Studie (Studie 311) wurde durchgeführt, um das Verhältnis zwischen Exposition und Wirksamkeit von Perampanel als Zusatztherapie bei 180 pädiatrischen Patienten (im Alter von 4 bis 11 Jahren) mit unzureichend kontrollierten partiellen Anfällen oder primären generalisierten tonisch-klonischen Anfällen zu bewerten. Die Patienten wurden über 11 Wochen auf eine Zieldosis von 8 mg/Tag oder die maximal verträgliche Dosis (nicht mehr als 12 mg/Tag) für Patienten, die nicht gleichzeitig CYP3A-induzierende Antiepileptika (Carbamazepin, Oxcarbazepin, Eslicarbazepin und Phenytoin) einnahmen, oder 12 mg/Tag oder die maximal verträgliche Dosis (nicht mehr als 16 mg/Tag) für Patienten, die gleichzeitig ein CYP3A-induzierendes Antiepileptikum einnahmen, titriert. Die am Ende der Titration erreichte Perampanel-Dosis wurde nach Abschluss der Kernstudie für 12 Wochen beibehalten (insgesamt 23 Wochen). Patienten, die in die Verlängerungsphase eintraten, wurden für weitere 29 Wochen behandelt, so dass sich die Gesamtbehandlungsdauer auf 52 Wochen belief.
Bei Patienten mit partiellen Anfällen (n = 148 Patienten) betrugen die mediane Veränderung der Anfallshäufigkeit pro 28 Tage, die Ansprechrate von 50 % oder mehr und die anfallsfreie Rate nach 23 Wochen Perampanel-Behandlung -40,1 %, 46,6 % (n = 69/148) bzw. 11,5 % (n = 17/148) für insgesamt partielle Anfälle. Die Behandlungseffekte auf die mediane Verringerung der Anfallshäufigkeit (Wochen 40-52: n = 108 Patienten, -69,4 %), die 50%ige Responderrate (Wochen 40-52: 62,0 %, n = 67/108) und die anfallsfreie Rate (Wochen 40-52: 13,0 %, n = 14/108) blieben nach 52 Wochen Perampanel-Behandlung erhalten.
In einer Untergruppe von Patienten mit partiellen Anfällen und sekundär generalisierten Anfällen (n = 54 Patienten) lagen die entsprechenden Werte bei -58,7 %, 64,8 % (n = 35/54) bzw. 18,5 % (n = 10/54) für sekundär generalisierte tonisch-klonische Anfälle. Die Behandlungseffekte auf die mediane Verringerung der Anfallshäufigkeit (Wochen 40-52: n = 41 Patienten, -73,8 %), die 50 %-Ansprechrate (Wochen 40-52: 80,5 %, n = 33/41) und die anfallsfreie Rate (Wochen 40-52: 24,4 %, n = 10/41) blieben nach 52 Wochen Perampanel-Behandlung erhalten.
Bei Patienten mit primären generalisierten tonisch-klonischen Anfällen (n = 22 Patienten, davon 19 Patienten im Alter von 7-<12 Jahren und 3 Patienten im Alter von 4-<7 Jahren) betrugen die mediane Veränderung der Anfallshäufigkeit pro 28 Tage, die Ansprechrate von 50 % oder mehr und die anfallsfreie Rate -69,2 %, 63,6 % (n = 14/22) bzw. 54,5 % (n = 12/22). Die Behandlungseffekte auf die mediane Verringerung der Anfallshäufigkeit (Wochen 40-52: n = 13 Patienten, -100,0 %), die 50%ige Responderrate (Wochen 40-52: 61,5 %, n = 8/13) und die anfallsfreie Rate (Wochen 40-52: 38,5 %, n = 5/13) blieben nach 52 Wochen Perampanel-Behandlung erhalten. Diese Ergebnisse sollten mit Vorsicht betrachtet werden, da die Zahl der Patienten sehr klein ist.
Ähnliche Ergebnisse wurden bei einer Untergruppe von Patienten mit primären generalisierten tonisch-klonischen Anfällen bei idiopathischer generalisierter Epilepsie (IGE) erzielt (n = 19 Patienten, davon 17 Patienten im Alter von 7-<12 Jahren und 2 Patienten im Alter von 4-<7 Jahren; die entsprechenden Werte waren -56,5%, 63,2% (n = 12/19) bzw. 52,6% (n = 10/19). Die Behandlungseffekte auf die mediane Verringerung der Anfallshäufigkeit (Wochen 40-52: n = 11 Patienten, -100,0 %), die 50%ige Responderrate (Wochen 40-52: 54,5 %, n = 6/11) und die anfallsfreie Rate (Wochen 40-52: 36,4 %, n = 4/11) blieben nach 52 Wochen Perampanel-Behandlung erhalten. Diese Ergebnisse sollten mit Vorsicht betrachtet werden, da die Zahl der Patienten sehr gering ist.