Abstract
Autoimmune Schilddrüsenerkrankungen im Zusammenhang mit der Interferontherapie können sich als destruktive Thyreoiditis, Basedowsche Hyperthyreose und autoimmune (oft subklinische) Hypothyreose manifestieren, wobei letztere bei vielen Patienten bestehen bleibt. Es gibt erschreckende Berichte über einen einzigen Patienten, der eine extreme Autoimmunerkrankung der Schilddrüse entwickelt hat, die durch die immunmodulatorische Wirkung von Interferon aktiviert wurde. Ein 60-jähriger Mann erhielt 48 Wochen lang eine Therapie mit pegyliertem Interferon und Ribavirin gegen chronische HCV. Sechs Monate nach Beginn der Behandlung berichtete er über Müdigkeit, Gewichtszunahme und verminderte kognitive Fähigkeiten. Der Serumwert des schilddrüsenstimulierenden Hormons (TSH) lag bei 58,8 mIU/L , fT4 bei 11,1 pmol/L und fT3 bei 4,2 pmol/L mit erhöhten Anti-TPO (983 IU/mL ) und Anti-TG (733 U/mL ) Antikörpern. Er begann mit der Behandlung mit Thyroxin, woraufhin sich die klinischen und biochemischen Werte zunächst besserten, aber 14 Monate später traten Symptome einer Hyperthyreose mit Gewichtsverlust und Tremor auf. Der TSH-Serumspiegel lag bei <0,02 mIU/L, fT4 bei 54,3 pmol/L und fT3 bei 20,2 pmol/L, mit erhöhten TSH-Rezeptor- (TRAb, 4,0 U/L ), Anti-TPO- (1.163 IU/mL) und Anti-TG- (114 U/mL) Antikörpern. Die Technetium-Untersuchung bestätigte Morbus Basedow mit beidseitig diffus erhöhter Tracer-Aufnahme (5,9 %). Die Patientin begann eine 6-monatige Carbimazol-Therapie. Die Behandlung wurde nach einer klinischen und biochemischen Spontanremission (TSH 3,84 mIU/L, fT4 17pmol/L, fT3 4,5 pmol/L und TRAb <1 U/L) abgesetzt. Daraus ergibt sich die Notwendigkeit, die Schilddrüsenfunktion bei Patienten sowohl während als auch nach Abschluss der Interferonbehandlung genau zu überwachen.
1. Hintergrund
Nahezu 3 % der Weltbevölkerung, d. h. 180 Millionen Menschen, sind mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) infiziert, und 38-76 % haben mindestens eine extrahepatische Manifestation. In einer großen Kohorte US-amerikanischer Erwachsener mit HCV entwickelt ein kleiner, aber beachtlicher Anteil eine klinisch signifikante autoimmune Schilddrüsenerkrankung (AITD) (bereinigte HR 1,13), was die AITD zur häufigsten Endokrinopathie bei HCV-Patienten macht.
Es ist seit langem bekannt, dass die Exposition gegenüber Interferon- (IFN-) basierten Therapien eine Vorliebe für die Entstehung von AITD hat. Die IFNs sind eine Familie von Zytokinproteinen, die von weißen Blutkörperchen, Fibroblasten und Zellen des adaptiven Immunsystems produziert werden. Wie ihr Name schon sagt, stören sie unter anderem die Virusreplikation. Es gibt drei Hauptgruppen von IFN, nämlich Alpha (α), Beta (β) und Gamma (γ). Interferon-α wird häufig wegen seiner klinischen Fähigkeit eingesetzt, die Immunantwort bei einer Reihe von Erkrankungen wie HCV und Multipler Sklerose zu verändern. Vor dem Aufkommen der direkt wirkenden antiviralen Medikamente (DAAs) blieb die Kombination aus pegyliertem IFN-α und Ribavirin der Goldstandard für die Behandlung von Patienten mit chronischer HCV-Infektion; in vielen Teilen der Welt (einschließlich Australien) werden jedoch weiterhin IFN-α-basierte Therapien eingesetzt. Es gibt zahlreiche Berichte über AITD bei HCV-Patienten im Rahmen einer laufenden oder nachfolgenden IFN-basierten Behandlung. Daten aus drei Studien mit 421 Patienten, die vor der IFN-α-Therapie Antikörper-negativ waren, zeigten eine Anti-TPO-Positivität bei 9,5 %, und mehr als die Hälfte (58 %) dieser Patienten entwickelte eine offene AITD. Insgesamt scheint die AITD, wenn man die Inzidenzraten aus sechs Studien zusammenfasst, 2,7 bis 10 % bzw. durchschnittlich 6 % der mit IFN-α behandelten Patienten zu betreffen.
Die Hypothyreose ist die vorherrschende Form der Schilddrüsenfehlfunktion, aber die Studien variieren in Bezug auf ihre Inzidenz, die zwischen 66 und 97 % der Fälle liegt. Außerdem sind über 87 % der Hypothyreose-Patienten auch positiv für Anti-TPO-Antikörper, was zeigt, dass es sich um einen Autoimmunprozess handelt. Wichtig ist, dass die Autoimmunhypothyreose bei 56 bis 59 % der Patienten fortbestehen kann. Auch die Inzidenz der Hyperthyreose variiert je nach Studie, wobei etwa 25 % bis 60 % an einer vorübergehenden Thyreotoxikose leiden und der Rest szintigraphische und/oder biochemische Anzeichen einer Basedowschen Hyperthyreose aufweist, von denen viele eine Behandlung benötigen. Im Gegensatz dazu wurde in einer großen Studie mit 869 HCV-Patienten, die IFN-α erhielten, über eine biphasische Thyreoiditis berichtet, die für die Mehrzahl der AITD-Fälle (58 %) verantwortlich war.
Abgesehen von einigen Ausnahmen gibt es nur sehr wenige Fallberichte, in denen über ein extremes Auftreten von AITD bei einem einzelnen Patienten im Zusammenhang mit einer IFN-α-Behandlung berichtet wird. Das Konzept der „schwankenden Schilddrüse“ wurde vor kurzem in zwei Fällen veranschaulicht, in denen das charakteristische biphasische Muster der Thyreoiditis, eine anfängliche TRAb-negative Thyreotoxikose mit anschließender Entwicklung einer klinischen und biochemischen Hypothyreose, dann von biochemischen und szintigraphischen Nachweisen einer Basedowschen Hyperthyreose gefolgt wurde. Bislang gibt es nur wenige Berichte über die Entwicklung einer anfänglichen klinischen und biochemischen Hypothyreose in Verbindung mit hohen Anti-TPO-Titern und der anschließenden Entwicklung eines Morbus Basedow bei einem einzigen Patienten, was ein neuartiges klinisches Muster der AITD darstellt. Dieser Fall unterstreicht auch, wie wichtig es ist, den pathophysiologischen Mechanismus zu verstehen, der dem unvorhersehbaren Verlauf der mit IFN-α assoziierten Autoimmunerkrankung zugrunde liegt, wie weiter unten erörtert wird.
2. Fallvorstellung
Ein 60-jähriger Mann aus China ohne Vorgeschichte einer Schilddrüsen- oder Autoimmunerkrankung erhielt eine 48-wöchige Standardtherapie mit pegyliertem IFN-α und Ribavirin zur Behandlung von chronischem HCV (Genotyp 1b), bei der ein anhaltendes virologisches Ansprechen erreicht wurde. Er hatte eine kompensierte chronische Lebererkrankung mit Leberzirrhose (Child-Pugh A) ohne weitere Komplikationen und keine anderen bekannten medizinischen Probleme. Er verweigerte die frühere Einnahme von Amiodaron, Lithium, jodhaltigen Medikamenten oder Nahrungsergänzungsmitteln sowie die Exposition gegenüber Kontrastmitteln. Er war Nichtraucher und trank keinen Alkohol. Sechs Monate nach Beginn der Behandlung berichtete er bei einer klinischen Routineuntersuchung über Müdigkeit, eine Gewichtszunahme von 3 kg und verlangsamte kognitive Fähigkeiten. Er verneinte Veränderungen seiner Haut, seiner Haare oder seiner Stuhlgewohnheiten. Bei der Untersuchung waren seine Vitalzeichen normal. Er wog 78 kg und hatte einen Body-Mass-Index (BMI) von 26,8 kg/m2. Er wies keinen Kropf auf, und es gab keine Anzeichen von Ödemen, Dermopathie, Ophthalmopathie oder Lymphadenopathie. Die kardialen, respiratorischen und gastrointestinalen Untersuchungen waren normal, und insbesondere gab es keine Anzeichen für eine chronische Lebererkrankung. Die periphere neurologische Untersuchung, einschließlich der Reflexe, war normal.
Die Serumbiochemie, einschließlich der Elektrolyte, die Nierenfunktion und das vollständige Blutbild waren innerhalb der normalen Grenzen, ohne biochemische oder serologische Hinweise auf eine dekompensierte Lebererkrankung. Das Alpha-Fetoprotein (AFP) war mit 3,5 kIU/L normal. Die quantitative HCV-RNA lag bei der Vorbehandlung bei >3.000.000 IU/ml und war 6 Monate nach Behandlungsbeginn nicht mehr nachweisbar. Eine kürzlich durchgeführte abdominale Ultraschalluntersuchung ergab eine radiologisch normale Leber ohne Anzeichen einer portalen Hypertension oder hepatischer Läsionen. Sein Serumspiegel des schilddrüsenstimulierenden Hormons (TSH) lag vor der Therapie bei 1,65 mIU/L mit einem normalen freien T4 (fT4) von 14,5 pmol/L. Zum Zeitpunkt der Überprüfung (d. h. 6 Monate später) lag der TSH-Wert bei 58,8 mIU/L, das freie T4 bei 11,1 pmol/L und das freie T3 bei 4,2 pmol/L (Abbildung 1(a)). Anti-TPO (983 IU/mL, normal <35) und Anti-TG (733 U/mL, normal <80) Antikörper waren erhöht (Abbildung 1(b)).
(a)
(b)
(a)
(b)
Angesichts seiner Symptome und des biochemischen Nachweises einer Autoimmunhypothyreose wurde der Patient auf eine Standard-Thyroxin-Ersatztherapie für Erwachsene mit 100 mcg täglich eingestellt. Seine Symptome besserten sich, und es kam zu einer vollständigen klinischen und biochemischen Auflösung seiner Hypothyreose. Vierzehn Monate später kam er zur Nachuntersuchung und berichtete über Symptome einer Hyperthyreose mit Gewichtsverlust, Zittern und Herzklopfen. Er hatte 5 kg an Gewicht verloren. Zum Zeitpunkt der Untersuchung war das Serum-TSH mit <0,02 mIU/L supprimiert, das fT4 mit 54,3 pmol/L und das fT3 mit 20,2 pmol/L erhöht und der TRAb-Wert mit 4,0 U/L erhöht (normal <1,0), mit Anti-TPO (1.163 IU/mL) und Anti-TG (114 U/mL) Antikörpern. Der Technetium-Scan zeigte eine beidseitig diffus erhöhte Tracer-Aufnahme (5,9 %, normal 0,5-3,5 %), die mit Morbus Basedow vereinbar ist (Abbildung 2).
Der Patient erhielt kein Thyroxin mehr und wurde mit Carbimazol 5 mg TDS behandelt. Er beendete die Therapie 6 Monate später selbst, wobei es zu einer glücklichen klinischen und biochemischen Remission kam. Sein Serum-TSH lag bei 3,84 mIU/L, fT4 bei 17 pmol/L und fT3 bei 4,5 pmol/L, jedoch mit einem anhaltend erhöhten Anti-TPO von 383 IU/mL. Anti-TG 23 U/mL und TRAb < 1 U/L waren normal. Zum Zeitpunkt der Abfassung dieses Berichts war der Patient klinisch und biochemisch euthyreotisch.
3. Diskussion
Die Entwicklung einer Hypothyreose mit nachfolgender Basedow-Krankheit stellt ein seltenes und neuartiges klinisches Muster der AITD nach IFN-α-Therapie dar. Obwohl IFN-α-assoziierte AITD seit mehr als 30 Jahren beschrieben wird, wurden die immunologischen Mechanismen erst kürzlich aufgeklärt. Dies ist in vielen Teilen der Welt klinisch relevant, auch in Australien, wo IFN-α-basierte Therapien immer noch zur Behandlung chronischer HCV-Infektionen eingesetzt werden. Obwohl DAAs weltweit zum Standard gehören, umfasst die Behandlung von HCV-Genotyp 1 (54 % der diagnostizierten Fälle in der australischen Bevölkerung) beispielsweise wöchentliche pegylierte IFN-Injektionen mit zweimal täglicher Ribavirin-Tabletteneinnahme und einer einmal täglich einzunehmenden Tablette Simeprevir (Olysio). Bei Genotyp 3 (37 % der Bevölkerung) besteht die Haupttherapie in einer Kombination aus wöchentlichen pegylierten IFN-Injektionen und täglichen Ribavirin-Tabletten über einen Zeitraum von 26 Wochen. IFN-α wird also nach wie vor landesweit und in vielen Teilen der Welt eingesetzt, so dass die unerwünschten Wirkungen der IFN-α-Therapie für Hepatologen, Endokrinologen und Allgemeinmediziner von Bedeutung sind.
Patienten mit chronischem HCV ohne vorherige Behandlung mit IFN-α weisen bereits eine Modulation des Immunsystems auf. Insbesondere die zytotoxische Reaktion der CD4-T-Zellen wird durch hohe Spiegel von zirkulierendem Interferon-γ (IFN-γ) und Interleukin-2 (IL-2) angeregt. Wird exogenes IFN-α verabreicht, wird die zytotoxische Aktivierung der CD4-T-Zellen weiter verstärkt, vor allem über einen Th1-vermittelten Weg, und interagiert mit abnorm exprimierten Klasse-I-Antigenen des Haupthistokompatibilitätskomplexes auf der Oberfläche der Thyreozyten. Das Endergebnis ist Apoptose und Zerstörung von Thyreozyten und Schilddrüsenfollikeln. Exogenes IFN-α kann auch die Umschaltung auf einen Th2-Signalweg beeinflussen, was zur Entwicklung von Autoantikörpern (z. B. Anti-TPO, Anti-TG) führen kann, die aufgrund der Ruptur der Schilddrüsenfollikel und der Freisetzung gespeicherter Schilddrüsenhormone in den Blutkreislauf eine Thyreotoxikose verursachen. Die Thyreoiditis wird durch einen Scan mit niedriger Pertechnetat-Aufnahme und positiven Schilddrüsen-Autoantikörpertitern bestätigt. Thionamide sind in diesem Fall kontraindiziert, da sie die Schilddrüsenfunktionsstörung wahrscheinlich verschlimmern, und Kortikosteroide sind unwirksam. Nach der Erschöpfung der Schilddrüsenhormonreserven kann es zu einer Hypothyreose kommen, die sich anschließend wieder erholt, obwohl viele Patienten hypothyreotisch bleiben. Interessanterweise entwickelte unser Indexpatient nach einer anfänglichen Hypothyreose eine Autoimmunhyperthyreose, die mit dem Morbus Basedow übereinstimmt, mit positiven TRAb-Antikörpertitern, einer T3-Toxikose und einer bestätigenden Szintigraphie. Die Tatsache, dass der Morbus Basedow, von dem man annimmt, dass er auf eine Th2-vermittelte Produktion von stimulierendem TRAb zurückzuführen ist, bei IFN-α-behandelten Patienten viel seltener auftritt, lässt vermuten, dass IFN-α vorzugsweise die Th1-Immunität aktiviert, was wiederum zu der höheren Rate an destruktiver Thyreoiditis bei diesen Patienten führt. Dies steht im Einklang mit früheren Berichten, wonach IFN-α eine unterdrückende Wirkung auf die Th2-Immunität haben kann, und unterstützt die Ergebnisse mehrerer Studien, die zeigen, dass die vorherrschende Form der AITD bei IFN-α-behandelten Patienten tatsächlich eine Autoimmunhypothyreose ist.
Warum sich der Morbus Basedow später entwickelt, selbst nach Absetzen von IFN-α, ist unbekannt. Es wurde vorgeschlagen, dass bei genetisch anfälligen Personen eine weitere Modulation des Immunsystems über einen Th2-Mechanismus stattfindet, der zur Produktion von TSH-stimulierendem Immunglobulin (TSI) führt. Im Gegensatz zur Hypothyreose oder biphasischen Thyreoiditis kann sich die Basedow-Krankheit erst viel später nach der Behandlung entwickeln, wie bei dem Indexpatienten, der 9 Monate nach Abschluss der IFN-α-Behandlung thyreotoxisch wurde. Insgesamt kann die IFN-α-induzierte AITD zwischen 4 Wochen und 23 Monaten auftreten, wobei der Medianwert bei 17 Wochen nach Beginn der IFN-α-Behandlung liegt. In einer Studie konnte jedoch kein Unterschied zwischen der Art der sich entwickelnden AITD und dem Ausbruch der Krankheit festgestellt werden. Darüber hinaus konnte in einer kleinen Studie mit 94 Patienten kein Zusammenhang zwischen AITD bei IFN-α-behandelten Patienten und den virologischen HCV-Parametern vor der Behandlung, dem HCV-Genotyp, der Gesamtdosis von pegyliertem IFN-α oder Ribavirin, der Verwendung von nicht pegyliertem IFN-α oder dem virologischen Ergebnis festgestellt werden.
Zu den Risikofaktoren, die mit AITD im Rahmen einer IFN-α-Behandlung von HCV assoziiert sind, gehören das weibliche Geschlecht (RR 4,4) sowie das Vorhandensein von Anti-TPO-Antikörpern vor der Therapie (RR 3,9); die Behandlung mit IFN-α selbst wurde jedoch mit der de novo-Entwicklung von Anti-TPO-Antikörpern in Verbindung gebracht. Eine weibliche Person und ein höherer TSH-Wert vor der Behandlung waren stark mit einer biphasischen Thyreoiditis assoziiert, während eine asiatische Ethnie und ein aktueller Raucher das Risiko verringerten. Die Vorbehandlung der Schilddrüsenfunktion kann zur Vorhersage der Entwicklung einer AITD herangezogen werden, ist aber zweifellos bei allen Patienten angezeigt, die eine IFN-α-Therapie beginnen. Obwohl es keine klaren Leitlinien gibt, wurde vorgeschlagen, die Schilddrüsenfunktionstests monatlich und 6 Monate nach Abschluss der IFN-α-Therapie zu überprüfen. In Anbetracht dieses Fallberichts kann vorgeschlagen werden, die Schilddrüsenfunktionstests über einen längeren Zeitraum, bis zu 2 Jahren, nach der IFN-α-Therapie zu untersuchen. Letztendlich sollte die Überwachung nach der Therapie individuell auf der Grundlage der Symptome des Patienten, der persönlichen oder familiären Vorgeschichte von Schilddrüsenerkrankungen und des Vorhandenseins von Anti-Schilddrüsen-Antikörpern erfolgen.
Einverständnis
Das Einverständnis der Patienten wurde vor der Einreichung dieses Fallberichts eingeholt.
Interessenkonflikt
Es gibt keinen Interessenkonflikt zu deklarieren.
Beitrag der Autoren
R. H. Bishay war an der Betreuung des Patienten beteiligt, bereitete die Arbeit vor und sammelte die Patientendaten und die Einwilligung. R. C. Y. Chen war an der Betreuung der Patientin in einer Aufsichtsfunktion beteiligt und half bei der Redaktion der Arbeit.