Hepatische Venenokklusionskrankheit – Lebertoxizitätssyndrom nach Knochenmarktransplantation

Die hepatische Venenokklusionskrankheit (VOD) ist die häufigste lebensbedrohliche Komplikation der mit dem Vorbereitungsregime verbundenen Toxizität bei Knochenmarktransplantationen (BMT). Die Häufigkeit der VOD ist sehr unterschiedlich und reicht von 1-2% in Zentren, die pädiatrische BMT bei Thalassämie durchführen, bis zu über 50% in einigen Zentren, die BMT bei hämatologischen Malignomen durchführen. Der Begriff Lebertoxizitätssyndrom ist eine klinisch-pathologische Definition, die das Spektrum der Histopathologie innerhalb der Lebervenolen und der umgebenden Sinusoide und Hepatozyten umfasst. Diese histologischen Anomalien sind statistisch mit einem klinischen Syndrom aus Gelbsucht, Aszites und schmerzhafter Hepatomegalie verbunden, das sich früh nach der Transplantation entwickelt. Neuere Modalitäten, die die Genauigkeit erhöhen können, sind die transvenöse Leberbiopsie mit Bestimmung des Gradienten zwischen dem verkeilten und dem freien Lebervenendruck sowie die Messung der Blutgerinnungskomponenten, insbesondere des Protein-C-Spiegels. Analysen der klinischen Risikofaktoren für VOD werden durch das Fehlen einer klaren Risikohierarchie beim Vergleich heterogener Patientenpopulationen, durch die Methoden der Patientenauswahl und die Auswahl der Kontrollen sowie durch die Frage, ob die Analyse univariat oder multivariat erfolgt, erschwert. Prospektive multivariate Analysen deuten darauf hin, dass das Risiko, eine Lebertoxizität zu entwickeln, unabhängig von der Intensität der Konditionierungstherapie, einer viralen Hepatitis vor der Transplantation, einer antimikrobiellen Therapie mit Acyclovir, Amphotericin oder Vancomycin (die Fieber widerspiegelt) und nicht übereinstimmenden oder nicht verwandten allogenen Knochenmarktransplantaten korreliert. Diese Analysen sowie morphologische und biochemische Daten stützen die Hypothese, dass die VOD durch eine zytoreduktive Schädigung der Hepatozyten und des Endothels in Zone drei der Leberakinese verursacht wird, die wiederum stark von Faktoren beeinflusst wird, die die Freisetzung von Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-alpha) induzieren und zu einer Verstärkung oder Aktivierung der Gerinnung mit Obstruktion der hepatischen Sinusoide und Venolen führen. Pharmakokinetische Messungen von Busulfan als Konditionierungsmittel zeigen einen Zusammenhang zwischen hohen Steady-State-Busulfan-Spiegeln und Lebertoxizität und legen nahe, dass durch individuelle Dosisanpassungen und Änderung des Verabreichungsschemas sicherere und/oder wirksamere Busulfan-Plasmakonzentrationen erreicht werden können. Die konservative Therapie der schweren VOD, einschließlich der Verwendung von peritoneal-pleuralen Shunts zur Linderung des Aszites, ist unbefriedigend. Die Ergebnisse von Studien zur Vorbeugung von VOD durch Heparin oder Prostaglandin E1 weisen auf erhebliche Unterschiede in Bezug auf Toxizität und Wirksamkeit hin. Der Einsatz des TNF-alpha-Blockers Pentoxifyllin hat sich ebenfalls als vielversprechend erwiesen, um die VOD zu verringern. Ein statistisches Modell zur Vorhersage von Patienten, die wahrscheinlich einen ungünstigen Ausgang der VOD haben werden, wurde verwendet, um prämorbide Patienten für vielversprechende neue therapeutische Modalitäten, wie rekombinanten Gewebeplasminogenaktivator, auszuwählen.