Husten bei hypereosinophilem Syndrom: Fallbericht und Literaturübersicht

Fall 1

Der Patient war ein 41-jähriger Mann mit einer Raucheranamnese von 20 Packungsjahren, der über einen chronischen Husten klagte, der seit mehr als 2 Jahren anhielt und seit 6 Monaten mit Kurzatmigkeit einherging. Sein Husten war nachts am schlimmsten und wurde in Rückenlage noch schlimmer. Die Auskultation der Lunge war normal. Am Apex und im Bereich der Trikuspidalklappe war ein systolisches Geräusch des Grades 3 zu hören, und an beiden unteren Gliedmaßen wurden leichte Lochfraßödeme festgestellt. Die Eosinophilenzahl im Blut betrug 7510/μL. Der Herzschatten war vergrößert, und in der Computertomographie (CT) des Brustkorbs zeigte sich ein kleiner Perikarderguss. Das forcierte Ausatmungsvolumen in der ersten Sekunde (FEV1) betrug 97,63 % des vorhergesagten Wertes, wobei FEV1/FVC 100,97 % betrug. Die Variabilität des exspiratorischen Spitzenflusses über 1 Woche betrug 27 %. Die Bronchoskopie war normal, aber die bronchoalveoläre Lavageflüssigkeit (BALF) wies 28 % Eosinophile auf. Das Gesamt-IgE betrug 26,1 kU/L. Der Verdacht auf eine CVA wurde zunächst von einem anderen Respirologen geäußert, der aufgrund der Reversibilität der Atemwege und der Eosinophilie in den Atemwegen erste diagnostische Maßnahmen einschließlich einer Bronchoskopie durchführte. Methylprednisolon in einer Dosierung von 80 mg/d und Bronchodilatatoren wurden verabreicht. Die Symptome besserten sich jedoch nicht, und die Eosinophilenzahl blieb mit 10.700/μl erhöht. Er wurde in unser Krankenhaus überwiesen. Das natriuretische Peptid vom B-Typ (BNP) betrug 4776 pg/ml, und der antineutrophile zytoplasmatische Antikörper war negativ. Die Magnetresonanztomographie des Herzens zeigte eine hypertrophe Kardiomyopathie. Die Koronarangiographie zeigte keine signifikante Stenose in den Koronararterien. Bei der abdominalen Ultraschalluntersuchung wurden ein abdominaler Erguss und eine Splenomegalie festgestellt. Der Patient wurde mit inhalativen Kortikosteroiden (ICS), kardiotonischen Medikamenten und Diuretika behandelt, was zu einer leichten Verbesserung der Symptome führte. Die Antikörper für Paragonimiasis und Leberegel waren positiv. Praziquantel wurde verabreicht, ohne dass eine Besserung eintrat. Die Zytologie des Knochenmarks ergab eine Eosinophilie (37,5 %). Der Test auf die PDGFRA-Fusionsgenmutation war positiv (Abb. 1). Es wurden Imatinib-Tabletten zu 100 mg täglich verabreicht. Da der Patient eine Herzbeteiligung und erhöhte BNP-Werte aufwies, wurde gleichzeitig Dexamethason 10 mg täglich verabreicht. Die Kortikosteroiddosis wurde schrittweise reduziert. Der trockene Husten und die Kurzatmigkeit des Patienten wurden gelindert. Die Eosinophilenzahl im Blut sank auf 60/μl. Ein Echokardiogramm wurde 4 Monate nach der Entlassung wiederholt und zeigte keine Verbesserung. Es wurde eine Angioplastie der Mitral- und Trikuspidalklappe durchgeführt, wodurch sich seine Herzfunktion verbesserte. Die endgültige Diagnose lautete myeloides und lymphoides Neoplasma in Verbindung mit Eosinophilie und PDGFRA-Rearrangement.

Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierungsanalyse (FISH) von Fall 1. Das Fehlen der CHIC2-Region wurde als Verlust eines roten Signals (Pfeil) aus dem kolokalisierten grün/grünen Signal beobachtet, was auf das Vorhandensein dieser spezifischen Deletion hinweist, die zu einer FIP1L1-PDGFRA-Fusion auf einem der Chromosomen 4 führt

Fall 2

Der Patient war ein 52-jähriger Nichtraucher, der nach dem Umzug in ein neues Büro seit 7 Jahren an chronisch produktivem Husten litt. Der Husten war nachts stärker ausgeprägt und verschlimmerte sich, wenn er Zigarettenrauch ausgesetzt war. Das Sputum war weiß und klebrig und ließ sich nicht leicht abhusten. Zu diesem Zeitpunkt betrug die Anzahl der Eosinophilen im Blut 2220/uL (36,2%). FEV1 lag bei 98,3% des vorhergesagten Wertes. FEV1/FVC lag bei 70,04%. Der Methacholin (MCh)-Challenge-Test war positiv (PD20 = 2,504 mg). Die induzierte Eosinophilenzahl im Sputum betrug 64 %. Bei dem Patienten wurde eine CVA diagnostiziert und er wurde mit inhalativem Budesonid-Formoterol behandelt, aber seine Symptome besserten sich nicht. Daraufhin erhielt er oral Montelukast-Natrium und Prednison 10 mg täglich, und seine Symptome besserten sich leicht. Seine Eosinophilenzahl ging jedoch nicht zurück. Daraufhin wurde er in die hämatologische Abteilung eingewiesen. Die Knochenmarksbiopsie ergab eine Eosinophilie. Prednison 40 mg täglich wurde verabreicht, und der Husten besserte sich leicht. Der Patient nahm Prednison mit Unterbrechungen 4 Jahre lang weiter ein. Seine Eosinophilenzahl war jedoch immer noch auf 4020/μL gestiegen. Der Patient wurde wegen Husten und Hyper-Eosinophilie in die Atemwegsabteilung unseres Krankenhauses eingeliefert. Beim Ausatmen waren trockene Rasselgeräusche zu hören. Die Eosinophilie im Blut betrug 1550/uL (27,0 %). Bei einer CT der Nasennebenhöhlen wurden keine Auffälligkeiten festgestellt. Das CT des Brustkorbs zeigte mehrere verstreute Knötchen in beiden Lungen (Abb. 2). Das T-Gesamt-IgE betrug 157 kU/L. BNP und Troponin waren normal. Die induzierte Eosinophilenzahl im Sputum betrug 18,5 %. Das fraktionierte ausgeatmete Stickstoffmonoxid (FeNO) betrug 96 ppb. FEV1 lag bei 110% des vorhergesagten Wertes. FEV1/FVC lag bei 70,84 %. Der MCh-Bronchial-Challenge-Test war positiv (PD20 = 1,877 mg). Die Biopsie der Bronchialschleimhaut und der Magenschleimhaut zeigte eine eosinophile Infiltration. Die Ultraschalluntersuchung ergab eine Splenomegalie (126 mm lang). Die Antikörper gegen Parasiten waren negativ. Da der Patient in der Vergangenheit rohen Flussfisch gegessen hatte, erhielt er 1 Woche lang täglich 0,4 Albendazol und inhalierte Beclomethason/Formoterol. Es kam zu keiner signifikanten Besserung des Hustens und zu keinem Rückgang der Eosinophilenzahl. Schließlich wurde er in die hämatologische Abteilung überwiesen. Eine Ultraschalluntersuchung ergab, dass die Milz (142 mm lang) größer war als zuvor. Die Knochenmarkspunktion ergab eine Eosinophilie. Der prozentuale Anteil der Eosinophilen im peripheren Blut betrug 28 %, und es wurden auch Vorstufen festgestellt. Die Untersuchung auf PDGFRa, PDGFRb, FGFR, JAK2 oder FLT3-Fusionsgene verlief negativ. Es wurde 0,1 g Imatinib pro Woche verabreicht, und der Husten ließ 1 Monat nach dieser Behandlung deutlich nach. Zwei Monate später lag der Eosinophilenspiegel im Blut bei 120/uL (2%). Bei der letzten Nachuntersuchung war der Husten zum ersten Mal seit 7 Jahren vollständig verschwunden. Bei diesem Patienten wurde ein PDGFRA-negatives HES-assoziiertes myeloisches Neoplasma (MHES) diagnostiziert.

Das Brust-CT von Fall 2. Das Brust-CT zeigte mehrere verstreute Knötchen in beiden Lungen

Literatursuchstrategie und Begriffe

Für die Literaturrecherche wurde die Datenbank PubMed verwendet. Es wurden in englischer Sprache verfasste Arbeiten ausgewählt. Die wichtigsten Suchbegriffe waren „Hypereosinophiles Syndrom“ und „Husten“. Weitere Arbeiten wurden einbezogen, indem die Referenzen der primär ausgewählten Arbeiten mit denselben Kriterien überprüft wurden. Fälle mit anerkanntem pädiatrischem HES, spezifischen Krankheitsentitäten einschließlich Churg-Strauss-Vaskulitis, akuter oder chronischer eosinophiler Pneumonie, allergischer bronchopulmonaler Aspergillose und anderer sekundärer Hypereosinophilie wurden ausgeschlossen.

Acht Kohorten von HES-Patienten mit insgesamt 411 Fällen wurden in PubMed gefunden (Tabelle 1). Die Lungenbeteiligung reichte von 25 bis 67 % (37,77 %), die Häufigkeit von Husten lag zwischen 10 und 41 % (23,11 %). In 2 der 8 Studien waren 69 Patienten, alle männlich, positiv für das PDGFRA-Fusionsgen, wobei die Inzidenz von Husten 37,68 % betrug. In 2 weiteren Studien war die Positivität für das PDGFRA-Fusionsgen geringer (etwa 10 %), wobei das Verhältnis zwischen Männern und Frauen ähnlich war, und die Häufigkeit von Husten lag bei 20,67 %. Vier Studien wurden in den 1970er und 1980er Jahren durchgeführt, zu dieser Zeit gab es noch keine Methode zum Nachweis des PDGFRA-Fusionsgens. Die Husteninzidenz in diesen 4 Studien betrug 29,52 %. In den genannten Kohorten wurde keine Messung der Eosinophilie der Atemwege durchgeführt, um den Schweregrad der eosinophilen Entzündung zu beurteilen.

Wir fanden 16 HES-Fälle mit Husten als Haupt- oder einzigem Symptom (Fall 3-18, Tabelle 2). Die allgemeinen klinischen Informationen sind in Tabelle 2 zusammengefasst. Das Durchschnittsalter betrug 53,6 Jahre, und das Verhältnis von Männern zu Frauen lag bei 13:3. Es gab 2 aktuelle Raucher, 1 Ex-Raucher, 5 Nichtraucher und 6 mit unbekanntem Status. Alle Patienten wiesen erhöhte Eosinophilenzahlen im Blut auf, im Durchschnitt 7800/uL. Die Eosinophilen in der BALF waren bei der Auswertung deutlich erhöht und reichten von 20 bis 84 %.

Neun von zwölf ausgewerteten Fällen wiesen ein PDGFRA-Fusionsgen auf (Fall 3-11). Zu den 10 HES-Fällen mit PDGFRA-Fusionsgen gehören auch unsere Fälle (Fall 1, Tabelle 2), die alle chronischen Husten als Haupt- oder einziges Symptom aufwiesen. Sie waren alle männlich und hatten ein Durchschnittsalter von 47,7 Jahren. In fünf Fällen, in denen das Gesamt-IgE gemessen wurde, war es nicht hoch. Alle außer Fall 9 und Fall 11 hatten normale Spirometriewerte. Nur in zwei Fällen (Fall 4 und 5) wurde ein Atemwegsreaktionstest durchgeführt, Fall 5 hatte eine ausgeprägte bronchiale Hyperreaktivität. In sechs Fällen wurde ein Röntgenbild des Brustkorbs angefertigt, und in 4 Fällen war das Röntgenbild normal. Nur in den Fällen 1 und 3 wurde ein induzierter Sputumtest durchgeführt, und die Eosinophilen im Sputum waren deutlich erhöht. Zwei weitere Fälle wiesen signifikant erhöhte Eosinophile in der BALF auf (27 % in Fall 1, 20 % in Fall 5). Bei der Biopsie der Atemwegsschleimhaut zeigten 2 Fälle eine eosinophile Infiltration der Atemwegsschleimhaut (Fall 3 und 4). Alle Fälle waren in verschiedene Krankenhäuser verlegt worden und wurden abwechselnd mit Asthma, GERD, Lungenentzündung und anderen Krankheiten diagnostiziert. Fünf von ihnen erhielten orale Kortikosteroide (OCS) (Fall 1, 3, 4, 6 und 9). Drei erhielten ICS (Fälle 1, 3 und 5). Zwei erhielten Protonenpumpenhemmer (Fälle 4 und 5), und zwei Fälle erhielten eine experimentelle antiparasitäre Behandlung (Fälle 1 und 4). Alle diese Behandlungen waren unwirksam. Schließlich wurde Imatinib verabreicht und erwies sich als wirksam. Der zweite Fall in unserer Studie hatte eine schwere und anhaltende eosinophile Entzündung der Atemwege, eine anhaltende bronchiale Hyperreaktivität, negative Fusionsgene und war steroidrefraktär (OCS und ICS), wies aber Merkmale auf, die auf ein myeloproliferatives Neoplasma hindeuteten (progressive Splenomegalie und Vorhandensein früher myeloischer Vorstufen im peripheren Abstrich). Wir haben die klinischen Merkmale von Fall 12 in Tabelle 2 überprüft und festgestellt, dass sie ebenfalls mit MHES übereinstimmen. Der Husten dieses Falles verschwand innerhalb von 3 Tagen nach der Einnahme von Imatinib, und seine Diffusionskapazität, das Lungenvolumen und die interstitiellen Infiltrate im CT normalisierten sich nach 3 Monaten Imatinib-Therapie.

Bei den anderen sechs Patienten wiesen drei ein negatives PDGFRA-Fusionsgen auf (Fälle 14 bis 16), und bei drei weiteren Patienten wurde kein Fusionsgen untersucht. Das Verhältnis von Männern zu Frauen betrug 4:3, und das Durchschnittsalter lag bei 61,3 Jahren. Fast alle Fälle wiesen ein abnormales Thoraxröntgenbild auf. Nur in zwei Fällen wurde eine BALF-Untersuchung durchgeführt, die deutlich erhöhte Eosinophile aufwies (73 % in Fall 13, 84 % in Fall 15). Es gab 4 Fälle mit Herzfunktionsstörungen. Die Hauptbehandlung bestand in systemischen Glukokortikoiden. Nach der Behandlung wurden der Husten und andere Symptome gelindert. In 4 Fällen (Fall 13, 15, 17 und 18) kam es jedoch zu einem Rückfall, nachdem das Kortikosteroid abgesetzt wurde. In Fall 16 blieben die Symptome und die Eosinophilie trotz aufeinander folgender Versuche mit Imatinib und Interferon-α bestehen, aber ein Versuch mit Mepolizumab war wirksam.