Die transmukosale Verabreichung von Medikamenten ist kein neues Konzept im Gesundheitssystem. Zu den Medikamenten, die auf diese Weise verabreicht werden, gehören transmukosale Fentanyl-Lutschtabletten, sublinguales Nitroglycerin und intranasales DDAVP, die seit vielen Jahren mit großem klinischem Erfolg eingesetzt werden. Die intranasale (IN) Verabreichung von Medikamenten ist ein relativ neues Gebiet im Bereich der transmukosalen Verabreichung von Medikamenten, gewinnt aber aus mehreren Gründen an Popularität in der Welt des Gesundheitswesens. Zum einen verfügt die Nasenhöhle über ein dichtes Gefäßnetz, über das Medikamente, die leicht die Schleimhäute passieren, direkt in den Blutkreislauf gelangen. Durch diesen direkten Weg werden die Zerstörung im Magen-Darm-Trakt und der hepatische First-Pass-Metabolismus dieser Medikamente vermieden, was ihre Bioverfügbarkeit und Kosteneffizienz effektiv erhöht und gleichzeitig die Zeit bis zum Einsetzen der Wirkung verkürzt. Die Nähe der Nase zum Gehirn führt auch zu einem schnelleren Ausgleich zwischen Blut und Liquor und damit zu einem schnelleren Wirkungseintritt als bei herkömmlichen Wegen. Schließlich sind die Absorptionsraten und die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration mit der intravenösen Verabreichung vergleichbar und im Allgemeinen der subkutanen oder intramuskulären Verabreichung überlegen.
Die Anwendung der IN-Medikamentenverabreichung ist auch für die Bereiche der Prähospital- und Notfallmedizin von besonderem Interesse. Zusätzlich zu den oben genannten Gründen ist die IN-Medikamentenverabreichung eine überlegene Technik, weil sie keine sterile Technik oder invasive Ausrüstung wie intravenöse Katheter erfordert. Sie setzt den Arzt nicht dem Risiko einer Kontamination durch Nadelstiche aus, insbesondere in Umgebungen wie einem fahrenden Krankenwagen oder in einer chaotischen Traumaabteilung. Sie ist für alle Patienten sofort und ohne weiteres verfügbar, unabhängig davon, ob sie sich verändert haben oder kampfbereit sind. Die Verabreichung von IN-Medikamenten hat jedoch auch einige Nachteile, über die sich der Arzt im Klaren sein sollte. Zum einen gibt es nur eine begrenzte Anzahl von Medikamenten, die auf dem IN-Weg untersucht wurden. Viele Medikamente sind nicht ausreichend konzentriert, um die gewünschte Wirkung intranasal zu erzielen. Darüber hinaus hängt die klinische Wirkung eines IN-Medikaments in hohem Maße vom Zustand der Nasenschleimhaut des Patienten ab.
Im weiteren Verlauf dieses Kapitels wird das rasch wachsende Gebiet der IN-Medikamentenverabreichung näher beleuchtet, insbesondere im Hinblick auf Anatomie und Physiologie, Pharmakokinetik, Methoden der IN-Medikamentenverabreichung und spezifische Medikamente, die auf diese Weise verwendet werden.
Anatomische und physiologische Überlegungen
Um zu verstehen, warum die Verabreichung von IN-Medikamenten eine so effektive Methode der Medikamentenverabreichung ist, ist es wichtig, die Struktur und Funktion der Nase selbst zu verstehen. Die Nase ist vor allem für ihre Hauptfunktion bekannt: den Geruchssinn. Sie ist jedoch auch an der Filterung, Erwärmung und Befeuchtung der eingeatmeten Luft beteiligt. Die Luft tritt durch die Nasenlöcher ein und strömt durch gewundene Hohlräume, die so genannten Nasenmuscheln. Die Nasenmuscheln erzeugen – wie der Name schon sagt – eine turbulente Strömung, die auf die dahinter liegende feuchte Nasenatmungsschleimhaut verteilt wird. Die Gesamtoberfläche dieser Schleimhaut beträgt mehr als 180 Quadratzentimeter, von denen mehr als 90 Prozent als reichlich vaskularisierte Schleimhaut gelten, die an der Passage von Flüssigkeiten zwischen der Schleimhaut und dem darunter liegenden Epithel beteiligt ist. Die Vaskularität dieser Region ist extrem dicht; es gibt hier mehr Blutgefäße pro Gramm Gewebe als im Gehirn, in der Leber oder sogar im Muskelgewebe.
Es gibt Hinweise darauf, dass Moleküle, die die Nasenhöhlen passieren und mit der Nasenschleimhaut in Berührung kommen, nicht nur in den Blutkreislauf, sondern auch direkt in die Zerebrospinalflüssigkeit aufgenommen werden (Westin et al.). Die Riechschleimhaut liegt unter der cribriformen Platte und enthält Riechzellen, die durch diese Platte direkt in den Schädel reichen. Moleküle, die auf diese Weise aufgenommen werden, umgehen die Blut-Hirn-Schranke und gleichen sich rasch mit dem Liquor aus. Dieser Verabreichungsweg ist allgemein als „Nase-Hirn-Weg“ bekannt und hat wichtige Auswirkungen auf die Verabreichung von zentral wirkenden Medikamenten wie Sedativa, Antiepileptika und Opiaten.
Pharmakokinetische Faktoren, die die Wirksamkeit beeinflussen
Über das Verständnis der Anatomie und Physiologie der intranasalen Verabreichung von Medikamenten hinaus gibt es mehrere allgemeine Prinzipien, die die Pharmakokinetik von intranasal verabreichten Medikamenten bestimmen.
Es gibt mehrere physikalische Überlegungen im Hinblick auf den Nutzen und die Wirksamkeit der intranasalen Verabreichung von Medikamenten. Für eine optimale Wirkung ist das über die IN-Methode verabreichte Volumen entscheidend; ein zu geringes Volumen ist möglicherweise unwirksam, während ein zu großes Volumen zu einem nasalen Abfluss führt. Je größer die Schleimhautoberfläche ist, desto größer ist die Menge an Medikamenten, die absorbiert werden kann. Durch Halbierung der Dosis und Verabreichung einer halben Dosis pro Nasenloch kann die Absorptionsfläche effektiv vergrößert werden; das ideale Medikamentenvolumen für die IN-Verabreichung beträgt 0,25 bis 0,3 ml pro Nasenloch. Eine optimale mechanische Verteilung der IN-Verabreichung ist ebenfalls entscheidend für ihre Wirksamkeit. Versuche mit Nasentropfen, Plastikflaschenverneblern, Vernebelungspumpen und Druckaerosolen haben gezeigt, dass die Vernebelungspumpe das effektivste Mittel ist, um eine konstante Dosis des IN-Medikaments mit einer akzeptablen Verteilung über die Schleimhäute bereitzustellen (Mygind und Vesterhauge). Die Zerstäubung bereitet das Medikament in löslichen Partikeln vor, die eine optimale Größe für die Absorption durch die Nasenschleimhaut haben (2-10 Mikrometer); zu große Partikel bilden Ablagerungen auf der Nasenschleimhaut, während zu kleine Partikel durch die Nasenhöhle in die Lunge gelangen.
Auch anatomische Faktoren sind für die Wirksamkeit der IN-Verabreichung entscheidend. Ein optimaler Zustand der Nasenschleimhaut, einschließlich der Durchblutung der Region, gewährleistet eine angemessene Aufnahme und Verteilung. Traumata, chirurgische Eingriffe und die kokaininduzierte Zerstörung der Nasenschleimhaut beeinträchtigen diese Parameter. Ebenso stellen Patienten mit übermäßiger Epistaxis oder übermäßiger Schleimproduktion Schwierigkeiten bei der adäquaten Verabreichung von IN-Medikamenten dar.
Ein weiterer wichtiger Faktor, der die Wirksamkeit von IN beeinflusst, ist die Bioverfügbarkeit, also der Anteil des verabreichten Medikaments, der das Zielgewebe erreicht. Die Bioverfügbarkeit hängt von einer Vielzahl von Faktoren ab, darunter die physikalisch-chemischen Eigenschaften eines Medikaments, wie sein Molekulargewicht, seine Lipophilie und sein pKa-Wert, sowie die Formulierung des Medikaments. So können beispielsweise lipophile Arzneimittel mit niedrigem Molekulargewicht, die in der Nähe von pH 7 ungeladen sind, Zellmembranen (Schleimhäute, Gefäßmembranen, Blut-Hirn-Schranke) leicht durchdringen und in den Blutkreislauf und die nahe gelegene Hirn-Rückenmarks-Flüssigkeit gelangen. Es ist auch wichtig zu wissen, dass IN-verabreichte Medikamente den First-Pass-Metabolismus umgehen und eine höhere Bioverfügbarkeit aufweisen als bei oraler Verabreichung.
Optimal für die IN-Verabreichung sind lösliche Formulierungen von Medikamenten in den konzentriertesten verfügbaren Dosierungen. Eine Zusammenstellung häufig verwendeter IN-Medikamente ist online verfügbar unter http://intranasal.net/Treatmentprotocols/default.htm. Die empfohlenen Dosierungen beruhen auf aktueller Literatur, Behandlungsprotokollen verschiedener Krankenhäuser und Erfahrungsberichten. Bitte beachten Sie, dass die Verabreichung von Medikamenten über IN nicht zugelassen ist und dass die Dosierungen von Patient zu Patient und in verschiedenen klinischen Szenarien variieren können.
Methoden der intranasalen Verabreichung von Medikamenten
Es gibt mehrere Methoden der IN-Verabreichung von Medikamenten, einige schwieriger als andere. Die optimale Methode ist diejenige, die für den Patienten bequem ist, die die Verabreichung des Medikaments maximiert und die Sicherheit des Arztes, der das Medikament verabreicht, gewährleistet.
Die einfachste Methode der Verabreichung von Medikamenten an die Nasenschleimhaut ist das Schnupfen. Bei dieser Methode, die von illegalen Drogenkonsumenten angewandt wird, wird eine hochkonzentrierte Pulverform der Droge oder des Medikaments durch ein Nasenloch „geschnupft“, wobei die Droge anschließend über die Nasenschleimhaut aufgenommen wird. Diese Methode der Medikamentenverabreichung ist unangenehm und erfordert die aktive und willige Beteiligung des Patienten und ist aus diesem Grund weniger wünschenswert.
Eine andere Art der IN-Drogenverabreichung ist das Einträufeln der Droge als Flüssigkeit in die Nase mit einer Pipette oder Spritze. In den meisten Studien wurde festgestellt, dass dies eine wirksame Methode zur Verabreichung von Arzneimitteln sein kann. Zu den Nachteilen gehören jedoch eine relativ kleine Schleimhautoberfläche für die Absorption und der Abfluss des Medikaments in den hinteren Teil des Rachens. Diese Verabreichungsmethode erfordert einen liegenden Patienten, der willfährig ist und sich nach der Verabreichung des Medikaments nicht sofort die Nase putzt.
Eine effektivere Technik für die Verabreichung von IN-Medikamenten ist die Vernebelung oder Zerstäubung. Eine Spritze oder eine Pumpe mit einer Einzeldosis des Medikaments ist mit einer Zerstäuberspitze verbunden, die das Medikament beim Verlassen des Behälters in feine Partikel zerstäubt. Studien haben gezeigt, dass Zerstäuber die Verteilung des Medikaments über die Nasenschleimhaut optimieren und zu einer insgesamt höheren Bioverfügbarkeit des Medikaments führen. Außerdem ist der Zerstäuber sowohl für den Patienten als auch für das medizinische Personal benutzerfreundlicher“. Die Patienten müssen nicht in einer bestimmten Position sitzen, und die Verabreichung erfolgt so schnell, dass eine Fixierung nicht erforderlich ist. Da das Medikament zu einem feinen Nebel zerstäubt wird, ist es weniger wahrscheinlich, dass es vom Patienten aus der Nase geblasen wird, bevor es absorbiert wird. Es gibt heute mehrere im Handel erhältliche Geräte zur Zerstäubung von Medikamenten für die IN-Verabreichung, darunter der Accuspray Nasal AtomizerTM, der MAD (Mucosal Atomization DeviceTM), der OptinoseTM und der ViaNasa Electronic AtomizerTM.
Intranasal verabreichte Medikamente
Es gibt viele Klassen von Medikamenten, die intranasal verabreicht werden können, von denen viele in der prähospitalen Umgebung und bei Notfällen eingesetzt werden können. Zu diesen Medikamenten gehören Antiepileptika, Opiat-Analgetika und Opiat-Antagonisten, Beruhigungsmittel, topische Anästhetika, Glucagon bei Hypoglykämie und Mittel zur Kontrolle von Epistaxis. Täglich werden viele neue Medikamente oder neue Verwendungsmöglichkeiten für gängige Medikamente auf dem IN-Weg entdeckt. Natürlich sind Medikamente mit schnellem Wirkungseintritt für den Einsatz in der Akutversorgung am wünschenswertesten. Die IN-Verwendung bestimmter Medikamente in der Prähospital- oder Notfallsituation wird im Folgenden erörtert.
Antiepileptika sind über den IN-Weg besonders nützlich im Rahmen eines Status epilepticus, wenn eine schnelle Beendigung der Anfallsaktivität von größter Bedeutung ist. Benzodiazepine werden häufig zur Beendigung von hartnäckigen Anfällen eingesetzt, und sowohl Lorazepam als auch Midazolam wurden über den IN-Weg zur Beendigung des Status epilepticus verwendet. Diese Medikamente sind attraktiv für die intranasale Verabreichung, da sie sowohl die Nasenschleimhaut als auch die Blut-Hirn-Schranke leicht überwinden und leicht über den IN-Weg verabreicht werden können, wenn es schwierig ist, einen IV-Zugang bei einem anfallenden Patienten zu erhalten. Studien, in denen Midazolam IN mit anderen Verabreichungswegen zur sofortigen Beendigung von Krampfanfällen bei Kindern verglichen wurde, haben eine gleiche oder bessere Wirksamkeit und Sicherheit gezeigt. Mehrere Studien kamen zu dem Schluss, dass IN-Midazolam eine höhere Wirksamkeit bei der Anfallsfreiheit, Bequemlichkeit und soziale Akzeptanz aufweist und ein mindestens gleichwertiges Sicherheitsprofil wie rektales Diazepam bei pädiatrischen Patienten aufweist (Scott et al., Camfield et al. und Holsti et al.). Der Vergleich von IN-Midazolam mit IV-Diazepam zur Anfallsbeendigung bei Kindern zeigt die gleiche Sicherheit und Wirksamkeit, aber IN-Midazolam hat eine kürzere Zeitspanne bis zur Anfallsbeendigung, hauptsächlich aufgrund der Zeit, die benötigt wird, um einen IV-Zugang zu legen (Lahat et al., Mahmoudian und Zadeh). Andere Studien belegen die Sicherheit und Wirksamkeit von IN-Midazolam zur Anfallsbeendigung bei Kindern im häuslichen Umfeld (Wilson et al., Harbord und Holsti). Eine kleine, in Afrika durchgeführte Studie ergab eine höhere Wirksamkeit von Lorazepam IN im Vergleich zu Paraldehyd IM (ein in vielen unterentwickelten Ländern gebräuchliches Antiepileptikum) (Ahmad et al.).
Eine Reihe von Studien befasste sich mit der Sicherheit und Wirksamkeit der Verabreichung von IN-Medikamenten zur leichten Sedierung bei Eingriffen in der Notaufnahme. Eine Studie, in der Midazolam IN mit intravenös verabreichtem Midazolam und Ketamin verglichen wurde, zeigte eine höhere Wirksamkeit und eine einfachere Titration bei den intravenös verabreichten Medikamenten; allerdings wurde bei 92 % der Patienten mit IN-Midazolam eine angemessene Sedierung erreicht, und die Zeit bis zur Entlassung war in dieser Gruppe 19 Minuten kürzer (Acworth et al.). IN-Sufentanil und Midazolam erwiesen sich bei der Sedierung pädiatrischer Patienten für Schnittwundenreparaturen als ebenso sicher und wirksamer als IM-Demerol, Promethazin und Chlorpromazin, wobei sich auch die Erholungszeiten und die Zeit bis zur Entlassung verkürzten (Bates et al.). Interessanterweise wird die Anwendung von Midazolam als Infusion nicht mit einer Atemdepression in Verbindung gebracht, wie dies bei Midazolam als Infusion der Fall ist; dies wird auf eine gleichmäßigere Absorptionsrate durch die Schleimhäute im Vergleich zum schnellen Einsetzen eines Infusionsbolus zurückgeführt.
Es gibt auch einige Belege für die Wirksamkeit von Infusionsmedikamenten bei unruhigen und/oder florid psychotischen Erwachsenen. Traditionell wird die IM-Verabreichung der IV-Verabreichung vorgezogen, da es schwierig ist, einen IV-Zugang bei einem unkooperativen Patienten zu legen. Angesichts des Risikos von Nadelstichen für den Gesundheitsdienstleister wird jedoch eine alternative Methode zur IM-Verabreichung bevorzugt. Da es schwierig ist, eine informierte Zustimmung für eine Studie zu erhalten, in der herkömmliche Methoden mit der intravenösen Verabreichung bei diesen Patienten verglichen werden, gibt es derzeit nur sehr wenige Daten. Es gibt kleine Studien, in denen die Wirksamkeit von Midazolam oder Lorazepam bei psychiatrischen Patienten mit mäßigem Erfolg untersucht wurde (Neff et al. und Wermeling et al.), aber aufgrund der geringen Probandenzahlen ist eine Extrapolation auf große Populationen schwierig. Erste Ergebnisse deuten darauf hin, dass IN-Haloperidol eine sichere und wirksame Methode zur Sedierung akut erregter Patienten im präklinischen Bereich oder in der Notaufnahme sein kann, wobei maximale Serumspiegel und Sedierung innerhalb von 15 Minuten erreicht werden (Miller et al.).
Schließlich ist die Möglichkeit der schnellen Verabreichung von IN-Medikamenten zur Analgesie für Gesundheitsdienstleister im präklinischen Bereich und in der Notaufnahme von besonderem Interesse, da akute Schmerzen in diesen Umgebungen sehr häufig sind. Die intranasale Verabreichung von Analgetika, insbesondere von Opiaten, hat sich als schnelle und einfache Alternative zur intramuskulären oder intravenösen Verabreichung von Medikamenten erwiesen. Studien haben ergeben, dass intranasal verabreichte Opiate einen ähnlichen Wirkungseintritt haben wie intravenös verabreichte und zusätzlich den Vorteil, dass sie einfach zu verabreichen und für den Patienten schmerzfrei sind. Andererseits deuten einige Forschungsarbeiten und klinische Erfahrungen darauf hin, dass intranasal verabreichte Opiate große Schwankungen in den klinischen Wirkungen aufweisen können und daher möglicherweise gefährlicher sind als herkömmliche Verabreichungswege. Die Befürworter der IN-Verabreichung von Opiaten argumentieren, dass die klinischen Wirkungen von Opiaten bei intravenöser, oraler oder intramuskulärer Verabreichung von Patient zu Patient stark variieren und dass dies die IN-Verabreichung von Opiaten nicht a priori ausschließen sollte. Darüber hinaus kann die potenziell große Variabilität bei der IN-Verabreichung von Opiaten durch eine Standardisierung der Dosierung und der Methode minimiert werden (Dale, Hjortkjaer und Kharasch). Trotz dieser Kontroversen haben mehrere Studien den Nutzen der Verabreichung von IN-Opiaten im präklinischen Bereich und in Notfallsituationen gezeigt, darunter die Verwendung von IN-Fentanyl und Ketamin beim Wechsel von Verbrennungsverbänden, von IN-Diamorphin bei Patienten mit Sichelzellkrise, von IN-Fentanyl bei Patienten, die im Rettungswagen mitfahren, und von IN-Fentanyl bei pädiatrischen Patienten in der Notaufnahme mit Schmerzen (Telfer et al., Rickard et al., andere). Die meisten dieser Studien haben eindeutige Ergebnisse zugunsten des Einsatzes von IN-Opiaten erbracht. In diesem Sinne wurden auch IN-Gegenmittel für Narkotika und Benzodiazepine (wie Naloxon bzw. Flumazenil) in begrenztem Umfang, aber mit guten Ergebnissen getestet.
Zusammenfassung
Die Verabreichung von Medikamenten über den intranasalen Weg ist für die medizinische Gemeinschaft von großem Interesse. Die intranasale Verabreichung von Medikamenten ermöglicht eine rasche Verabreichung von Medikamenten an einen reichhaltigen Gefäßplexus für eine schnelle Absorption in den Blutkreislauf und sogar direkt über die cribriforme Platte in die Zerebrospinalflüssigkeit für eine schnelle Aufnahme in das Gehirn. Diese Art der Verabreichung von Medikamenten ist in der prähospitalen und notfallmedizinischen Versorgung von großem Nutzen, wo ein rascher Wirkungseintritt von Medikamenten erwünscht ist und wo es oft schwierig ist, einen Zugang für die Verabreichung von Medikamenten auf alternativen Wegen zu erhalten. Wie bereits erwähnt, gibt es Präzedenzfälle für die intranasale Verabreichung von Antiepileptika, Opiat-Analgetika und Opiat-Antagonisten, für die verfahrensbezogene Sedierung und für die Sedierung unruhiger Patienten. Diese Studien unterstreichen zwar die Wirksamkeit und Sicherheit der intranasalen Verabreichung von Arzneimitteln, doch sind weitere klinische Studien in bestimmten Bereichen erforderlich, z. B. bei der Sedierung von akut unruhigen Patienten.