Um mehr zu erfahren, habe ich mit meinem Kollegen Dr. Henrik Ihre, Direktor für strategische Technologien bei Cytiva, gesprochen. Er hat mir schon einmal geholfen, einige der molekularen Geheimnisse von Medikamenten zu lüften. Wer wusste schon, dass der berüchtigte Rasputin ungewollt einen Beitrag zur medizinischen Wissenschaft leistete, als er dem Zaren riet, seinen bluterkranken Sohn nicht mehr mit blutverdünnendem Aspirin zu behandeln, was dessen Zustand verschlimmerte? Oder dass vor einem Jahrhundert zweihundert Gramm gereinigtes Insulin aus zwei Tonnen Schweinegewebe gewonnen werden konnten? Ich bin mir sicher, dass Henrik nicht nur wieder einmal meine Fragen beantworten kann, sondern auch eine gute Geschichte erzählen wird.
Wir begannen mit einer Erläuterung des Unterschieds zwischen Arzneimitteln mit kleinen und großen Molekülen. Ja, die Größe ist der Hauptunterschied. Henrik sagt jedoch: „Wenn wir über kleine und große Moleküle sprechen, sind die Dinge nicht schwarz-weiß. Alle Arzneimittel sind Werkzeuge, die in denselben therapeutischen Werkzeugkasten gehören. Es gibt Fälle, in denen Patienten, die an derselben Krankheit leiden, aufgrund der biologischen Unterschiede zwischen den Menschen unterschiedlich auf dieselbe Therapie ansprechen. Wenn ein Medikament versagt, kann ein anderes helfen.“
Die Größe bezieht sich auf das Molekulargewicht eines Medikaments und sogar auf seine strukturelle Komplexität – und hier werden die Dinge scheinbar schwarz-weiß. Verabreichungswege, Herstellung, Kosten und klinische Wirksamkeit sind einige der wesentlichen Unterschiede, die mit der Größe zusammenhängen.
Die meisten heute bekannten Arzneimittel sind kleinmolekulare oder synthetische Medikamente, und sie umfassen alles von Schmerzmitteln, Antibiotika, Antidepressiva bis hin zu Behandlungen für lebensbedrohliche Krankheiten wie Krebs. „Kleinmolekulare Arzneimittel gibt es schon seit Hunderten von Jahren. Sie bestehen in der Regel aus Hunderten bis einigen Tausend Atomen, und ihre relativ einfache chemische Struktur lässt sich durch bewährte chemische Verfahren erreichen“, erklärt Henrik. Viele dieser Arzneimittel werden oral verabreicht und erfordern keine besonderen Handhabungs- oder Lagerungsbedingungen, was einige offensichtliche Vorteile gegenüber großmolekularen Arzneimitteln sind.
„Großmolekulare Arzneimittel, die als Biopharmazeutika oder Biologika bekannt sind, sind hochentwickelte Therapeutika, deren Molekülgröße Tausende Male größer sein kann als die ihrer chemisch synthetisierten Gegenstücke. Häufig handelt es sich dabei um Proteine oder Peptide, die durch komplexe biotechnologische Verfahren, wie die rekombinante DNA-Technologie, aus biologischen Quellen gewonnen werden. Großmolekulare Arzneimittel werden in der Regel dem Patienten injiziert und erfordern besondere Lagerungsbedingungen“, sagt Henrik.
Rekombinantes Humaninsulin war das erste biopharmazeutische Arzneimittel, das 1982 auf den Markt kam, obwohl es bereits vor mehr als einem Jahrhundert als therapeutisches Protein entdeckt worden war. Heute gehören zu den Biopharmazeutika monoklonale Antikörper, Impfstoffe, Zell- und Gentherapien sowie aus Blutplasma gewonnene Proteine und rekombinante therapeutische Proteine. Sie werden zur Behandlung vieler verschiedener Krankheiten wie Krebs, Diabetes und rheumatoider Arthritis eingesetzt und gehören laut der Zeitschrift Nature dank ihrer Effizienz zu den zehn meistverkauften Medikamenten im Jahr 2020.
Adalimumab, der erste vollständig humanisierte monoklonale Antikörper, der von der US Food and Drug Administration (FDA) zugelassen und unter dem Namen Humira vermarktet wird, steht aufgrund seiner Wirksamkeit bei der Behandlung von Krankheiten wie rheumatoider Arthritis, Morbus Crohn, Hidradenitis oder Plaque-Psoriasis, um nur einige zu nennen, an der Spitze der Liste. Nach Angaben von EvaluatePharma sind mehr als 300 Biologika von der FDA zugelassen worden, und rund 6.500 befinden sich in der Pipeline.
„Die Entdeckung von Insulin als therapeutisches Molekül ist einer der größten Durchbrüche in der modernen Medizin. Damals erkannten Wissenschaftler, dass wir unseren Körper als Quelle nutzen können, um uns von Krankheiten zu heilen. Biologika können nicht nur verschiedene biologische Funktionen auslösen, sondern auch Krankheiten behandeln, indem sie mit Proteinrezeptoren in unserem Körper interagieren“, sagt Henrik.
Was kleine und große Molekül-Pharmazeutika gemeinsam haben
Wie bei synthetischen Arzneimitteln ist die Entwicklung von Biologika risikoreich und die Wahrscheinlichkeit eines Fehlschlags hoch. Weitere häufige Hürden sind die behördliche Zulassung und die Erneuerung des Patents.
Auch wenn synthetische und biologische Arzneimittel auf sehr unterschiedlichen Herstellungsverfahren beruhen, gibt es einen grundlegenden Schritt, der ähnlich ist, sagt Henrik. „Alle Medikamente müssen gereinigt werden, damit sie den Patienten auf sichere Weise verabreicht werden können.“ Die Reinigungsschritte sind zwar unterschiedlich, aber sowohl synthetische Arzneimittel als auch Biologika beruhen auf der Chromatographie als einer Reinigungsmethode. „Chromatographie-Technologien, wie wir sie bei Cytiva in Uppsala entwickeln, werden weltweit überwiegend zur Reinigung verschiedener biologischer Moleküle eingesetzt. Synthetische Medikamente können ebenfalls mit Chromatographie gereinigt werden, zusammen mit anderen Methoden wie Kristallisation oder Filtration“, sagt Henrik.
Die hohen Kosten für Entwicklung und Herstellung sind ein häufiger Schmerzpunkt. „Ein Großteil der Medikamente, die erforscht werden, kommt nicht auf den Markt“, sagt Henrik. Probleme mit der Wirksamkeit und Sicherheit sind für 75 bis 80 % der klinischen Misserfolge in der letzten Entwicklungsphase verantwortlich. „Wenn die Industrie in der Lage wäre, die erfolgreichen Therapien frühzeitig in der Forschungs- und Entwicklungsphase zu identifizieren, könnte sie enorme Verluste einsparen. Schätzungen zufolge belaufen sich die durchschnittlichen Kosten für den Weg eines Arzneimittelkandidaten von der klinischen Prüfung bis zur Zulassung auf 2,6 Mrd. USD.
Wie sieht es mit der Zukunft aus?
„Was wir jetzt erfinden, wird die herkömmlichen Arzneimittel nicht ersetzen“, sagt Henrik. Es ist also unwahrscheinlich, dass man – sagen wir – Kopfschmerzen mit Antikörpern behandeln kann, bemerke ich laut. Der Grund, warum wir verschiedene Klassen von Medikamenten haben, ist, dass sie bei verschiedenen Arten von Krankheiten helfen können. Henrik fügt hinzu: „Die Natur und die Wissenschaft werden uns auch weiterhin hochwirksame Moleküle liefern, während die Medizin die Medikamentenklasse bestimmen wird, die den Patienten den größten therapeutischen Nutzen bietet.“
Dabei musste ich an Tu You denken, den chinesischen Wissenschaftler, der 2015 den Nobelpreis für Medizin für die Entdeckung eines Malariamittels im süßen Wermut erhielt, der in alten chinesischen Heilmitteln gegen Fieber verwendet wird. „Tu You war in der Lage, das spezifische Molekül, das aus einer Pflanze stammt, zu identifizieren und zu isolieren. Das ist ein kleines Molekül, das jetzt Millionen von Menschen hilft – und das in den ständig wachsenden Werkzeugkasten der Therapien gehört“, sagt Henrik.