Klinische Merkmale und Ergebnisse der Richter-Transformation: Erfahrungen von 204 Patienten aus einem einzigen Zentrum

Abstract

Der natürliche Verlauf, die Prognose und die optimale Behandlung der Richter-Transformation, die sich aus einer chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) entwickelt, sind nicht gut definiert. Wir berichten über die klinischen Merkmale und Ergebnisse einer großen Serie von Fällen mit bioptisch bestätigter Richter-Transformation (diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom oder hochgradiges B-Zell-Lymphom, n=204), die zwischen 1993 und 2018 diagnostiziert wurden. Nach einem medianen Follow-up von 67,0 Monaten betrug das mediane Gesamtüberleben (OS) 12,0 Monate. Patienten, die keine vorherige Behandlung für CLL erhalten hatten, hatten ein signifikant besseres OS (median 46,3 vs. 7,8 Monate; P<0,001). Patienten mit erhöhter Laktatdehydrogenase (Median 6,2 vs. 39,9 Monate; P<0,0001) oder TP53-Unterbrechung (Median 8,3 vs. 12,8 Monate; P=0,046) hatten ein schlechteres OS als Patienten ohne diese Erkrankungen. Die Genmutation der variablen Region der schweren Immunglobulinkette, die Ursprungszelle, die doppelte Expression von Myc/Bcl-2 und der Doppel-/Triple-Hit-Status von MYC/BCL2/BCL6 waren nicht mit dem OS assoziiert. In der multivariablen Cox-Regression waren eine erhöhte Laktatdehydrogenase, eine vorherige CLL-Behandlung (HR 2,0, 95%CI: 1,2-3,5; P=0,01) und ein höheres Alter (HR 1,03, 95%CI: 1,01-1,05; P=0,01) mit einem schlechteren OS verbunden. Vierundzwanzig (12 %) Patienten unterzogen sich einer Stammzelltransplantation (20 autologe und 4 allogene) und hatten ein medianes Überleben nach der Transplantation von 55,4 Monaten. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass das Gesamtergebnis der Richter-Transformation schlecht ist. Die Richter-Transformation bei Patienten mit unbehandelter CLL hat eine deutlich bessere Überlebensrate. Eine Stammzelltransplantation kann ausgewählten Patienten zugute kommen.

Einführung

Die Richter-Transformation (RT) bezeichnet die Umwandlung einer chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) in ein aggressives Lymphom. Sie wurde erstmals 1928 von Dr. Maurice Richter beschrieben, der einen rasch tödlich verlaufenden Fall von „retikulärem Zellsarkom der Lymphknoten“ vor dem Hintergrund einer „lymphatischen Leukämie“ beschrieb.1 Die RT geht in über 90 % der Fälle mit einem diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) und in 5 % oder weniger mit einem klassischen Hodgkin-Lymphom einher. Die Inzidenz des DLBCL-Typs von RT liegt bei neu diagnostizierten CLL-Patienten bei etwa 0,5-1 % pro Jahr,2 und die Gesamtprävalenz von RT beträgt laut mehreren veröffentlichten Studien etwa 2-10 % bei CLL-Patienten.53 Zu den berichteten Risikofaktoren, die mit RT assoziiert sind, gehören: fortgeschrittenes Stadium, große Lymphknoten (> 3 cm), nicht mutiertes Gen für die variable Region der schweren Immunglobulinkette (IGHV), del(17p), TP53-Mutation, NOTCH1-Mutation und stereotyper B-Zell-Rezeptor (BCR).1162

Klinisch präsentiert sich die RT oft aggressiv mit einer sich rasch vergrößernden Lymphadenopathie, ausgeprägten konstitutionellen Symptomen (Fieber, Nachtschweiß und ungewollter Gewichtsverlust), erhöhter LDH und häufigem Befall extranodaler Gewebe.3 Die Behandlung der RT ist eine Herausforderung. Das Standard-R-CHOP-Schema, das für die Behandlung von de novo DLBCL verwendet wird, ist bei RT vom DLBCL-Typ nur begrenzt wirksam.12 Eine Chemotherapie mit höherer Intensität verbessert die Ergebnisse nicht.1813 Die Stammzelltransplantation (SCT) wurde bei RT untersucht und scheint in ausgewählten Fällen mit einem relativen Langzeitüberleben verbunden zu sein.2319 Insgesamt hat RT eine schlechte Prognose mit einer medianen Überlebenszeit von nur 1-2 Jahren.53

Die Landschaft der CLL-Behandlung hat sich mit dem Aufkommen mehrerer neuer zielgerichteter Wirkstoffe wie den Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitoren Ibrutinib und Acalabrutinib, den Phosphoinositid-3-Kinase δ (PI3Kδ)-Inhibitoren Idelalisib und Duvelisib und dem B-Zell-Lymphom 2 (BCL-2)-Inhibitor Venetoclax dramatisch verändert. Es ist unklar, ob diese neuen Wirkstoffe das Risiko, die Prognose und die Behandlung der RT beeinflussen. Beim de novo DLBCL ist die prognostische Bedeutung der Ursprungszelle (COO), der doppelten Expression von Myc und Bcl-2 sowie von MYC-, BCL2- und/oder BCL6-Gen-Rearrangements gut bekannt.2924 Der potenzielle Einfluss dieser molekularen Marker auf das Ergebnis einer RT vom DLBCL-Typ ist jedoch nicht gut untersucht worden.

In dieser Studie berichten wir über die klinischen Merkmale, das Behandlungsmuster und die Ergebnisse einer großen Serie von RT-Patienten (n=204) aus einem einzigen Zentrum über mehr als zwei Jahrzehnte, einschließlich der Ära der neuen Wirkstoffe (von 2012 bis heute). Der mögliche prognostische Einfluss einer früheren CLL-Behandlung sowie CLL- und RT-bezogene molekulare Marker wurden ebenfalls untersucht.

Methoden

Patienten

Diese Studie wurde vom Mayo Clinic Institutional Review Board genehmigt. Alle Patienten wurden aus der Mayo Clinic CLL-Datenbank identifiziert, die konsekutive CLL-Patienten umfasst, die in der Abteilung für Hämatologie an der Mayo Clinic, Rochester, MN, USA, untersucht wurden.31302 CLL-Patienten, die zwischen April 1993 und April 2018 eine durch Biopsie nachgewiesene RT entwickelten, wurden aus der Datenbank identifiziert. Für diese Studie lag der Schwerpunkt auf RT bei DLBCL (einschließlich hochgradiger B-Zell-Lymphome, wie z. B. Double-/Triple-Hit-Lymphome, die heute als hochgradige B-Zell-Lymphome mit MYC und BCL2- und/oder BCL6-Rearrangements bekannt sind); Transformationen in Hodgkin-Lymphome oder andere Histologien wurden ausgeschlossen. Die klinischen, pathologischen und molekularen Merkmale sowie alle Informationen über die Behandlung während der CLL-Phase wurden der Datenbank entnommen. Klinische, pathologische und molekulare Merkmale, der Behandlungsverlauf, das vom behandelnden Arzt festgestellte klinische Ansprechen auf die Behandlung und Informationen über das Überleben nach der RT wurden anhand der Krankenakte erfasst. Bei der IHC lag der Cut-off-Wert für die Positivität bei 40 % für Myc und 50 % für Bcl-2. Unsere Einrichtung hat 2012 damit begonnen, alle DLBCL-Fälle routinemäßig mittels IHC auf Myc-Expression und mittels FISH auf MYC-Rearrangement zu testen; daher fehlen uns Informationen zu IHC- und FISH-Ergebnissen bei Patienten, bei denen vor diesem Zeitpunkt eine RT diagnostiziert wurde.

Statistische Analyse

Das Datum der RT-Diagnose wurde definiert als das Datum der Biopsie, die zur pathologischen Diagnose der RT führte. Die Zeit bis zur Transformation wurde definiert als die Zeit von der CLL-Diagnose bis zur RT-Diagnose. Das Gesamtüberleben (OS) wurde definiert als die Zeit von der RT-Diagnose bis zum Tod aus beliebiger Ursache. Die Zeit bis zum Eintritt des Ereignisses wurde mit der Kaplan-Meier-Methode ausgewertet. Mit Hilfe von Cox-Proportional-Hazards-Modellen wurde der Zusammenhang zwischen OS und verschiedenen Faktoren analysiert. P<0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen. Alle statistischen Analysen wurden in SAS 9.4 (SAS Institute, Cary, NC, USA) durchgeführt.

Ergebnisse

Klinische Merkmale in der Phase der chronischen lymphatischen Leukämie

Insgesamt wurden 204 Patienten mit CLL identifiziert, die eine RT entwickelten. Die Ausgangsmerkmale zum Zeitpunkt der CLL-Diagnose sind in der ergänzenden Online-Tabelle S1 aufgeführt. Das mittlere Alter bei der CLL-Diagnose betrug 62 Jahre (Spanne 22-85), und 148 (72,5 %) waren männlich. Einundsiebzig (71,0 %) der 100 getesteten Patienten hatten nicht mutiertes IGHV. Bei 33 (25,4%) der 130 CLL-Patienten wurde del(17p), bei 18 (13,8%) del(11q) und bei 19 (14,6%) Trisomie 12 festgestellt. Siebenundvierzig (66,2 %) von 71 Patienten hatten ein hohes oder sehr hohes Risiko nach dem CLL-IPI-Score (≥4).

Klinische Merkmale zum Zeitpunkt der Richter-Transfusionsdiagnose

Die durchschnittliche Zeit bis zur Transformation betrug 4,7 Jahre (Bereich 0-34,5) (Tabelle 1). Vor der RT erhielten 69 (33,8%) Patienten keine Behandlung für CLL, 108 (52,9%) erhielten nur eine Chemoimmuntherapie (CIT) und 27 (13.2%) erhielten mindestens einen neuen Wirkstoff (Idelalisib, Ibrutinib oder Venetoclax) für CLL; 19 Patienten erhielten zuvor eine CIT und entwickelten eine RT unter neuen Wirkstoffen (17 Ibrutinib, 1 Idelalisib, 1 Venetoclax), 6 Patienten erhielten zuvor neue Wirkstoffe und entwickelten eine RT unter der nachfolgenden Behandlung (1 Rituximab-Bendamustin, 3 Rituximab-Corticosteroid und 2 Rituximab allein), und 2 weitere Patienten entwickelten eine RT unter Ibrutinib in der Erstlinie. Der Median der CLL-Therapielinien vor der RT betrug 2 (Bereich 0-13).

Tabelle 1.Klinische Merkmale bei der Diagnose der Richter-Transformation bei 204 Patienten.

Dreiunddreißig Patienten wurden vor 2002 mit RT diagnostiziert (als Rituximab noch nicht routinemäßig verfügbar war), 70 Patienten wurden zwischen 2002 und 2011 diagnostiziert und 101 Patienten wurden 2012 oder später diagnostiziert (als Ibrutinib verfügbar wurde). Das mediane Alter bei der RT-Diagnose betrug 69 Jahre (Spanne 30-88). Zweiundsechzig (49,6 %) der 125 Patienten hatten eine ausgedehnte Erkrankung (≥ 5 cm). Bei 31 von 100 (31,0 %) bzw. 69 von 100 (69,0 %) Patienten war das COO nach dem Hans-Algorithmus keimzentrumsartige B-Zellen (GCB) bzw. nicht-GCB. Myc und Bcl-2 waren in 31 von 43 (72,1 %) bzw. 83 von 103 (80,6 %) Fällen durch IHC positiv; 27 von 56 (48,2 %) waren Doppelexpressoren. MYC-, BCL2- und BCL6-Rearrangements wurden in 18 von 68 (26,5 %), 10 von 34 (29,4 %) bzw. 4 von 31 (12,9 %) Fällen mittels FISH nachgewiesen; 8 von 66 (12,1 %) waren Double-/Triple-Hit. Fünfundvierzig (34,4 %) der 131 Patienten hatten del(17p) oder eine TP53-Mutation, d. h. eine TP53-Störung. CLL und RT waren bei 9 (42,9 %) von 21 Patienten klonal nicht verwandt.

Richter-Transformationsbehandlung und Ergebnis

Das Muster der Erstlinienbehandlung für RT ist in Tabelle 2 dargestellt. Die am häufigsten verwendete Erstlinienbehandlung war ein R-CHOP-ähnliches Schema (n=114, 65,5 %). Zwölf (6,9 %) Patienten erhielten eine platin- oder hochdosierte Cytarabin-haltige Chemotherapie; 21 (12,1 %) Patienten erhielten eine andere Chemotherapie (6 mit einem DA-EPOCH-R-ähnlichen Schema, 15 mit anderen, darunter ProMACE-CytaBOM, R-CEPP, infusionaler CDE, R-CVP, R-Bendamustin, R-Gemcitabin/Prednison, hochdosiertes Methotrexat-basiertes Schema). Neunzehn (10,9%) Patienten erhielten neue Wirkstoffe: Ibrutinib (n=4), Venetoclax (n=1), Ibrutinib plus Venetoclax (n=3), Pembrolizumab (n=7), Pembrolizumab plus Ibrutinib (n=1), monoklonaler CD19-Antikörper (n=1), Everolimus (n=1), Everolimus plus Panobinostat (n=1). Acht (4,6 %) Patienten erhielten eine palliative Therapie, definiert als Rituximab, Kortikosteroide, Strahlentherapie, allein oder in Kombination.

Tabelle 2.First-Line-Behandlungsansätze für Richter-Transformation (RT) bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL).

Das klinische Ansprechen (bewertet durch den behandelnden Arzt) auf die Erstlinienbehandlung war bei 54 (36,0 %) ein vollständiges Ansprechen (CR), bei 37 (24,0 %) ein teilweises Ansprechen (PR), bei 18 (12,0 %) eine stabile Erkrankung (SD) und bei 42 (28,0 %) von 150 Patienten eine fortschreitende Erkrankung (PD). Die mediane Nachbeobachtungszeit nach der RT betrug 67,0 Monate, und es gab insgesamt 150 Todesfälle. Das mediane OS nach RT-Diagnose betrug 12,0 Monate (Abbildung 1A).

Abbildung 1: Gesamtüberleben (OS) nach Richter-Transformationsdiagnose (RT) der gesamten Kohorte und nach vorherigem Behandlungsstatus der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL). (A) OS für alle Patienten. (B) OS nach vorherigem CLL-Behandlungsstatus. (C) OS nach zeitlichem Zusammenhang zwischen CLL und RT bei Patienten mit zuvor unbehandelter CLL. (D) OS nach Therapielinien bei Patienten mit vorbehandelter CLL. (E) OS nach Kategorie der vorherigen CLL-Behandlung.

Das Überleben nach klinischen und molekularen Faktoren und Behandlung ist in Tabelle 3 zusammengefasst. Das mediane OS war bei Patienten, die keine CLL-Behandlung erhielten, signifikant besser als bei denen, die eine CLL-Behandlung erhielten, mit einem medianen OS von 46,3 gegenüber 7,8 Monaten (P<0,001) (Abbildung 1B). Von den 69 Patienten, die keine CLL-Behandlung erhielten, hatten 31 eine gleichzeitige CLL- und RT-Behandlung (d. h. RT-Diagnose innerhalb von 3 Monaten nach CLL-Diagnose) mit einem medianen OS von 66,9 Monaten; bei den anderen 38 Patienten mit sequentieller CLL- und RT-Behandlung (mediane Zeit bis zur Transformation 55,5 Monate) betrug das mediane OS 29,4 Monate (P=0,25) (Abbildung 1C). Unter den 135 Patienten, die eine CLL-Behandlung erhalten hatten, wiesen Patienten mit nur einer CLL-Behandlungslinie (n=31) ein tendenziell besseres OS auf als Patienten mit zwei oder mehr CLL-Behandlungslinien (n=104), mit einem medianen OS von 15,3 gegenüber 5,8 Monaten (P=0,09) (Abbildung 1D). Patienten, die nur CIT erhielten, und solche, die mindestens einen neuen Wirkstoff für CLL erhielten, hatten ein medianes OS von 7,1 bzw. 12,0 Monaten (P=0,28) (Abbildung 1E).

Tabelle 3.Medianes Gesamtüberleben (OS) nach der Diagnose der Richter-Transformation (RT) nach klinischen Merkmalen bei der RT-Diagnose oder dem Erstbehandlungsansatz für die RT.

Es gab keinen signifikanten Unterschied im medianen OS zwischen jüngeren (Alter≤65) und älteren (Alter>65) RT-Patienten, mit einem medianen OS von 13,3 versus 11,3 Monaten (P=0,07) (Abbildung 2A). Patienten mit erhöhtem LDH-Wert hatten ein schlechteres OS als Patienten mit normalem LDH-Wert, mit einem medianen OS von 6,2 bzw. 39,9 Monaten (P<0,0001) (Abbildung 2B). Eine ausgedehnte Erkrankung (Knotengröße ≥5 cm) war nicht mit einem schlechteren OS verbunden (medianes OS von 8,0 vs. 14,6 Monaten; P=0,13) (Online Supplementary Figure S1). Patienten mit einer TP53-Unterbrechung hatten ein schlechteres OS als Patienten ohne diese Unterbrechung (medianes OS 8,3 vs. 12,8 Monate; P=0,046) (Abbildung 2C). Andere molekulare Merkmale, einschließlich IGHV-Mutation (Online Supplementary Figure S2), DLBCL COO (Online Supplementary Figure S3), Myc/Bcl-2-Doppel-Expression (Abbildung 2D), MYC/BCL2/BCL6-Doppel-/Triple-Hit-Status (Online Supplementary Figure S4), und CLL und RT klonale Beziehung (Online Supplementary Figure S5) hatten keinen Einfluss auf RT Überleben.

Abbildung 2: Gesamtüberleben (OS) nach der Diagnose Richter-Transformation (RT) nach klinischen und molekularen Faktoren. (A) OS nach Alter bei RT-Diagnose. (B) OS nach Laktatdehydrogenase (LDH) bei RT-Diagnose. (C) OS nach TP53-Disruptionsstatus. (D) OS nach Myc- und Bcl-2-Doppelexpressionsstatus.

In einem multivariablen Cox-Regressionsmodell untersuchten wir die Assoziation von Alter (kontinuierlich), LDH (normal vs. erhöht), früherer CLL-Behandlung (unbehandelt vs. behandelt) und TP53-Unterbrechung mit dem RT-Überleben; wir fanden heraus, dass eine erhöhte LDH (HR 2,3, 95%CI: 1,3-4,1; P=0.01), eine vorherige CLL-Behandlung (HR 2,0, 95%CI: 1,2-3,5; P=0,01) und in geringerem Maße ein höheres Alter (HR 1,03, 95%CI: 1,01-1,05; P=0,01), nicht aber eine TP53-Störung (HR 1,3, 95%CI:0,8-2.1; P=0,31), waren mit einem schlechteren OS assoziiert.

Patienten, die mit einem R-CHOP-ähnlichen Regime behandelt wurden (n=114), hatten ein medianes OS von 15,3 Monaten (Online Supplementary Figure S6). Patienten, die mit einer platin- oder hochdosierten Cytarabin-haltigen Chemotherapie (n=12) behandelt wurden, hatten ein medianes OS von 14,6 Monaten (P=0,82 vs. R-CHOP-ähnlich). Bei Patienten, die mit einer anderen Chemotherapie (n=21) behandelt wurden, betrug das mittlere Überleben 12,8 Monate (P=0,66 im Vergleich zu R-CHOP-ähnlich). Die 19 Patienten, die neue Wirkstoffe als Erstlinien-RT-Behandlung erhielten, hatten ein medianes OS von 10,9 Monaten (P=0,12 vs. R-CHOP-ähnlich). Das mediane OS der Patienten, die eine palliative Therapie erhielten (n=8), betrug 6,1 Monate (P=0,01 im Vergleich zu R-CHOP-like).

Nach Erreichen einer PR oder besser unterzogen sich 24 (11,8%) Patienten einer SZT: 20 autolog und 4 allogen. Einzelheiten zu den klinischen Merkmalen der 24 Patienten, die sich einer SZT unterzogen, sind in der ergänzenden Online-Tabelle S2 aufgeführt. Das mediane Alter bei RT-Diagnose betrug 62 Jahre (Spanne 41-73). Zehn Patienten hatten zuvor keine CLL-Behandlung erhalten. Neunzehn Patienten erreichten mit 1-2 Behandlungslinien eine PR oder besser, bevor sie sich einer SZT unterzogen. Die mediane Zeit von der RT-Diagnose bis zur SCT betrug 6 Jahre.8 Monate (Bereich 3,3-42,3). Keiner der vier allogenen SCT-Patienten starb, obwohl die Nachbeobachtungszeit nach der SCT bei drei von ihnen noch relativ kurz war (Abbildung 3A). Dreizehn der 20 autologen SZT-Patienten hatten eine Überlebenszeit von mehr als zwei Jahren nach der SZT (Abbildung 3A). Insgesamt hatten die 24 SCT-Patienten ein medianes Überleben nach der SCT von 55,4 Monaten (Abbildung 3B).

Abbildung 3: Überlebensergebnisse der 24 Patienten mit Richter-Transformation (RT), die sich einer Stammzelltransplantation (SCT) unterzogen. (A) Swimmers Plot, der die Zeit von der RT-Diagnose bis zur SCT (blau) und das Überleben nach der SCT (rot; die Zahlen geben das Überleben nach der SCT in Monaten an) zeigt. (B) Post-SCT-Überleben für alle Patienten, die sich einer SCT unterzogen. CI: Konfidenzintervall.

Diskussion

So weit wir wissen, ist dies die größte Serie von CLL-Patienten mit bioptisch nachgewiesener RT vom DLBCL-Typ mit langer Nachbeobachtung. Unsere Ergebnisse zeigten, dass Patienten mit RT vom DLBCL-Typ insgesamt eine schlechte Prognose mit einem medianen OS von nur 12 Monaten hatten. Patienten mit RT, die keine vorherige CLL-Behandlung erhalten hatten, hatten eine deutlich bessere Prognose mit einem medianen OS von etwa vier Jahren.

Unser einzigartiges Ergebnis ist, dass Patienten, die keine vorherige CLL-Therapie erhalten hatten, ein günstiges Ergebnis hatten. Ein weiterer Beweis für diesen Befund wurde in einer früheren Phase-II-Studie mit ofa-Tumumab in Kombination mit CHOP bei neu diagnostizierter RT erbracht, in der Patienten, die keine vorherige CLL-Behandlung erhalten hatten, ein signifikant besseres OS aufwiesen (median unerreicht bei 24 Monaten gegenüber ca. 6 Monaten).32 Eine kürzlich durchgeführte Studie des dänischen Nationalen CLL-Registers zu RT (über 8 Jahre mit verschiedenen Histologien) zeigte ebenfalls ähnliche Ergebnisse, mit einem medianen OS von 6,16 Jahren bei Patienten mit unbehandelter CLL gegenüber 1,49 Jahren bei Patienten mit behandelter CLL.11 Die in diesen Studien beobachteten OS-Unterschiede könnten auf eine andere Biologie bei unbehandelten Patienten zurückzuführen sein. Darüber hinaus wiesen RT-Patienten, die nur eine CLL-Therapielinie erhalten hatten, in unserer Studie ein tendenziell besseres Überleben auf als Patienten, die zwei oder mehr CLL-Therapielinien erhalten hatten, und zwei andere Studien zeigten ebenfalls, dass weniger CLL-Therapielinien mit einem besseren RT-Überleben verbunden waren,1918 was die Hypothese stützt, dass eine geringere Anzahl von CLL-Therapien mit einer geringeren Chemoresistenz der RT verbunden sein könnte. Bemerkenswert ist, dass Patienten, bei denen innerhalb von drei Monaten eine CLL und eine RT diagnostiziert wurden (definiert als gleichzeitige RT), ein besonders günstiges Ergebnis mit einem medianen OS von etwa sechs Jahren hatten. Wir vermuten, dass die Fälle mit gleichzeitiger RT eher klonal nicht verwandt waren (mit der CLL) und einem de novo DLBCL ähneln. Dieser Aspekt sollte in künftigen Studien untersucht werden. Auf der Grundlage unserer Daten könnten Patienten mit gleichzeitiger RT von der typischen Therapie für de novo DLBCL profitieren.

Eine TP53-Störung (d. h. del(17p) und/oder TP53-Mutation) war in der univariaten Analyse mit einer schlechteren Prognose der RT assoziiert, was mit einer Reihe früherer Studien übereinstimmt.343218128 Bemerkenswert ist, dass eine TP53-Störung in der multivariablen Analyse in unserer Studie kein unabhängiger prognostischer Faktor für das OS war. Rossi et al. zeigten, dass eine TP53-Disruption ein unabhängiger prognostischer Faktor für das RT-Überleben war.8 In vier anderen Studien wurde nicht auf somatische TP53-Mutationen getestet und es wurden uneinheitliche Ergebnisse hinsichtlich der unabhängigen prognostischen Rolle von del(17p) berichtet.3433128 Da nur 27 (13 %) unserer Patienten auf eine somatische TP53-Mutation getestet wurden, haben wir wahrscheinlich den Anteil der RT-Patienten unterschätzt, die eine TP53-Störung aufwiesen, und könnten daher die negativen Auswirkungen dieser molekularen Anomalie auf die RT-Ergebnisse in unserer Kohorte unterschätzt haben.

Die prognostische Rolle von COO-, Doppelexpressor- und Double-Hit-Status bei de novo DLBCL ist gut belegt.2924 In dieser Studie stellten wir fest, dass diese molekularen Marker keinen prognostischen Einfluss auf das RT-Überleben haben. Eyre et al. zeigten, dass der COO- und Myc-Expressionsstatus keinen Einfluss auf das RT-Überleben in der O-CHOP-Studie hatte,32 und Fidai et al. zeigten, dass genetische Veränderungen von MYC und/oder BCL2 in einer retrospektiven Studie keinen Einfluss auf das RT-Ergebnis hatten.33 RT und de novo DLBCL sind angesichts der bekannten unterschiedlichen genomischen Anomalien wahrscheinlich unterschiedliche Krankheiten,355 und die Auswirkungen des COO- und Doppelexpressor-/Double-Hit-Status könnten daher unterschiedlich sein. Wir weisen darauf hin, dass die molekulare Charakterisierung des COO- und Doppelexpressor-/Double-Hit-Status in unserem Datensatz unvollständig war und die Interpretation dieser Ergebnisse mit Vorsicht erfolgen sollte.

Was andere relevante prognostische Faktoren betrifft, so waren ein höheres Alter und ein erhöhter LDH-Wert mit einem schlechteren OS bei RT assoziiert, was mit den Daten von MD Anderson übereinstimmt.19 Es wurde berichtet, dass die klonale Beziehung zwischen CLL und RT ein kritischer prognostischer Faktor ist, wobei die Ergebnisse bei klonal nicht verwandten RT wesentlich besser ausfielen.368 Aufgrund der Schwierigkeit, gepaarte CLL- und RT-Proben (bei der RT-Diagnose) zu erhalten, und des Fehlens einer universellen Bewertung in unserer klinischen Routinepraxis haben wir nur eine begrenzte Anzahl von Fällen (<5 %), in denen die klonale Beziehung zwischen CLL und RT berichtet wurde. Diese Schwierigkeit deckt sich mit den klinischen Erfahrungen, die in verschiedenen akademischen Zentren gemacht wurden. Obwohl wir keine statistisch signifikante Assoziation der klonalen Beziehung mit dem RT-Überleben feststellen konnten, sollte dies nicht als ein Beweis angesehen werden, der im Widerspruch zu früheren Studien steht. Der IGHV-Mutationsstatus der CLL war in unserer Studie nicht mit dem RT-Überleben assoziiert. Frühere Studien waren in Bezug auf die prognostische Rolle der CLL-IGHV-Mutation für das RT-Überleben uneinheitlich, wobei in zwei Studien ein positiver Zusammenhang berichtet wurde (in einer nur in einer univariaten Analyse, in der anderen mit nur 16 RT-Patienten)3411 , in anderen jedoch nicht.188 Es ist nach wie vor unklar, ob der IGHV-Mutationsstatus bei CLL mit dem RT-Ergebnis assoziiert ist.

In unserer Kohorte hatten RT-Patienten, die mindestens einen neuen Wirkstoff (überwiegend Ibrutinib) zur CLL-Behandlung erhielten, ein medianes OS von 10,9 Monaten, ähnlich wie diejenigen, deren CLL nur mit CIT behandelt wurde, und im Vergleich zu früheren Daten günstig.3937 Eine Reihe von Studien hat gezeigt, dass RT, die unter neuen Wirkstoffen entwickelt wurde, ein schlechtes Ergebnis hatte, mit einem medianen OS von etwa 2-3,5 Monaten, wenn sie unter Ibrutinib3937 entwickelt wurde, und etwa 12 Monaten, wenn sie unter Venetoclax entwickelt wurde.40 In diesen Studien wurde RT hauptsächlich mit R-CHOP- oder R-EPOCH-ähnlichen Regimen behandelt. Von unseren RT-Patienten, die zuvor mit neuen Wirkstoffen gegen CLL behandelt wurden, wurden etwa zwei Drittel mit neuen Wirkstoffen (z. B. Pembrolizumab, Ibrutinib und Venetoclax usw.) und nur ein Drittel mit R-CHOP-ähnlichen oder anderen Chemotherapien in der Erstlinie behandelt. Die Wirksamkeit neuartiger Wirkstoffe bei der Behandlung von RT wurde in einer Reihe von Studien nachgewiesen.4641 So zeigte Pembrolizumab eine ermutigende Wirksamkeit bei Patienten mit RT, insbesondere bei denen, die zuvor mit Ibrutinib behandelt wurden.43 Nivolumab in Kombination mit Ibrutinib und Pembrolizumab in Kombination mit Umbralisib und Ublituximab zeigten ebenfalls eine ermutigende Wirkung bei der Behandlung von RT.4745 Zusätzlich zu den oben genannten Studien wurden auf BTK-Inhibitoren (NCT03899337), PI3K-Inhibitoren (NCT03884998) und/oder Venetoclax (NCT03054896) basierende Kombinationsschemata (mit oder ohne Chemotherapie) und andere Wirkstoffe wie das immunmodulatorische Medikament Lenalidomid (NCT03113695, NCT02005289), der gentechnisch hergestellte monoklonale Anti-CD19-Antikörper MOR208 (NCT02005289) und der bispezifische CD3/CD19-Antikörper Blinatumumab (NCT03121534, NCT03931642) werden derzeit in klinischen Studien für RT getestet. Chimäre Antigenrezeptor-T-Zellen (CAR) sind ebenfalls vielversprechend im Hinblick auf eine Verbesserung der Ergebnisse der RT48 und werden in weiteren klinischen Studien getestet (NCT03484702). Zusammengenommen scheinen die neuen Wirkstoffe (z. B. Pembrolizumab/Nivolumab, Ibrutinib und Venetoclax) eine sehr vernünftige Wahl für Patienten zu sein, die eine RT entwickeln, während sie einen der zielgerichteten Wirkstoffe (z. B. Ibrutinib, Venetoclax, Idelalisib) gegen CLL erhalten. Es ist jedoch wichtig, darauf hinzuweisen, dass trotz vielversprechender Ergebnisse aus mehreren Studien4841 weitere Verbesserungen erforderlich sind, um die Wirksamkeit zu erhöhen und die optimalen Patienten für die verschiedenen neuen Wirkstoffe auszuwählen.

Patienten, die sich einer SZT unterzogen (n=24, 11,8 %), hatten in unserer Kohorte insgesamt ein günstiges Ergebnis mit einer medianen Überlebenszeit nach SZT von 55,4 Monaten. Die Rolle der SZT bei der RT-Behandlung wurde bereits früher untersucht.2219 In der MD Anderson-Kohorte konnten 20 (13,5 %) von 148 RT-Patienten eine SZT erhalten (3 autologe, 17 allogene), und sieben Patienten, die sich einer allogenen SZT zur Konsolidierung unterzogen, hatten ein günstiges Ergebnis mit einem 3-Jahres-OS von 75 %.19 Eine retrospektive Studie der European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) zeigte, dass eine SZT nach der Remission einer Untergruppe von RT-Patienten zugute kommen kann, mit einem 3-Jahres-OS von 59 % für autologe SZT und 36 % für allogene SZT.20 Zwei neuere Studien an einer einzigen Einrichtung berichteten ebenfalls über etwas günstigere Ergebnisse bei allogener SZT bei RT-Patienten, mit einem 2-Jahres-OS von 44 % in einer Studie und einem 4-Jahres-OS von 50 % in der anderen.2221 Insgesamt deuten diese Daten darauf hin, dass ausgewählte RT-Patienten von einer SZT profitieren können. Bei der Interpretation der Daten sollte man sich der möglichen Selektionsverzerrung bewusst sein, z. B. müssen die Patienten relativ jung und in gutem Zustand sein, um eine SZT zu erhalten. So hatten beispielsweise 10 der 24 Patienten in unserer SCT-Kohorte keine vorherige CLL-Behandlung erhalten; die Patienten waren relativ jung, und die meisten Patienten erreichten ein günstiges Ansprechen mit 1-2 RT-Therapielinien und gingen dann zur SCT über. Wir verwendeten wesentlich mehr autologe (n=20) als allogene (n=4) SZT. Während allogene SZT sowohl auf den CLL- als auch auf den RT-Klon abzielen, beseitigt eine autologe SZT in erster Linie den RT-Klon und erspart die unerwünschte hohe Sterblichkeit ohne Rückfall, die mit allogener SZT verbunden ist.

Unsere Studie zeigt, dass die RT im Allgemeinen schlechte klinische Ergebnisse hat. Da es sich jedoch um eine heterogene Erkrankung handelt, wird das Ergebnis erheblich vom vorherigen CLL-Therapiestatus beeinflusst. Ein Grund für die schlechte Überlebensrate bei RT nach vorheriger CLL-Therapie könnte das bekannte Potenzial von CLL-Klonen sein, sich unter dem Druck der Therapie klonal weiterzuentwickeln.5049 Wir schlagen einen neueren Ansatz für die Behandlung von RT auf der Grundlage ihres vorherigen CLL-Therapiestatus vor. Bei therapienaiven Patienten und Patienten mit klonal nicht verwandtem DLBCL ist die Immunchemotherapie, insbesondere R-CHOP-ähnliche Therapien, der bevorzugte Ansatz für die Behandlung dieser RT. Bei Patienten, die zielgerichteten CLL-Therapien (einschließlich Kinase-Inhibitoren und BCL-2-Inhibitoren) oder früheren Chemoimmuntherapien ausgesetzt waren, müsste die Behandlung der RT wahrscheinlich neue Wirkstoffe, Immuntherapie und/oder Zelltherapie in klinische Studien einbeziehen. Bei RT-Patienten, die gut auf die Therapie ansprechen, sollte nach wie vor eine SCT-Konsolidierung in Betracht gezogen werden. Wir gehen davon aus, dass sich die Biologie der RT mit der sich wandelnden Landschaft der CLL weiter entwickeln wird, da die Behandlung mit neuen Wirkstoffen zunehmend an die vorderste Front rückt. Jüngste Daten weisen darauf hin, dass 70-80 % der RT, die sich unter der Behandlung mit neuen Wirkstoffen entwickelt haben, eine TP53-Störung und/oder einen komplexen Karyotyp aufweisen, was beides prognostisch für schlechte Ergebnisse bei RT ist.39 Es ist zu hoffen, dass unsere Studie weitere wertvolle Informationen über das aktuelle Management der RT liefern und auch auf Bereiche hinweisen kann, die für künftige klinische Versuche und biologische Studien von Interesse sind.

Fußnoten

• In der Online-Version finden Sie die aktuellsten Informationen zu diesem Artikel, Online-Ergänzungen und Informationen zur Autorenschaft &: www.haematologica.org/content/105/3/765
• FinanzierungDiese Studie wurde durch Zuschüsse des National Institute of Health Lymphoma SPORE CA 97274 und K23 CA160345, K12 CA090628, der Richard M. Schulze Family Foundation for Awards in Cancer Research, des Fraternal Order of Eagles Cancer Research Fund und der Predolin Foundation unterstützt. SAP und SSK sind Empfänger des K12 CA090628-Stipendiums des National Cancer Institute (Paul Calabresi Career Development Award for Clinical Oncology).

• Eingegangen am 8. April 2019.
• Angenommen am 12. Juni 2019.

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