Die Zulassung von Ivacaftor durch die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) und die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) sowie die laufende Entwicklung anderer Medikamente, die auf den zugrunde liegenden Defekt abzielen, der die Mukoviszidose (CF) verursacht, haben bei Patienten mit CF für große Aufregung und Hoffnung gesorgt.1 ,2 Um den potenziellen Nutzen dieser Medikamente wirklich zu maximieren, müssen sie verabreicht werden, bevor sich eine irreversible Lungenerkrankung (z. B. Bronchiektasie) entwickelt. Die meisten Patienten mit Mukoviszidose, die an Medikamentenstudien teilgenommen haben, waren mindestens 6 Jahre alt, als die meisten Patienten begannen, eine Spirometrie durchzuführen, die der am häufigsten verwendete Endpunkt in Therapiestudien bei Mukoviszidose ist. Eine Beobachtungsstudie des Australian Respiratory Early Surveillance Team for Cystic Fibrosis (AREST CF) hat jedoch gezeigt, dass strukturelle Lungenerkrankungen, einschließlich Bronchiektasien, bereits im Säuglingsalter auftreten können.3 Um das Fortschreiten der Lungenerkrankung zu minimieren, müssen wir daher bei Patienten, bei denen ein Risiko für die Entwicklung einer Lungenerkrankung besteht, so früh wie sicher möglich mit der Behandlung beginnen. Die Herausforderung bei der Erlangung der EMA- oder FDA-Zulassung für neue therapeutische Interventionen, die im frühen Lebensalter verabreicht werden sollen, wo das Fortschreiten der Lungenerkrankung in einer „Black Box“ stattfindet, besteht darin, die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern nachzuweisen, die zu jung sind, um eine herkömmliche Spirometrie durchzuführen. Da pulmonale Exazerbationen auch bei Kleinkindern häufig auftreten, bieten sie einen interessanten klinischen Endpunkt für künftige Studien in dieser Altersgruppe. Die FDA definiert klinische Endpunkte als unmittelbare Messgrößen dafür, wie sich ein Patient fühlt, wie er funktioniert oder wie er überlebt.4 Lungenexazerbationen sind klinisch aussagekräftige Endpunkte, die mit dem Überleben,5 einer künftigen Verschlechterung der Spirometrie6 und einer verstärkten Bronchiektasie in Verbindung gebracht werden,7 erhebliche klinische Ressourcen8 verbrauchen und die Lebensqualität9 in Studien mit älteren Kindern und Erwachsenen beeinträchtigen.
Byrnes et al10 untermauern das Argument, dass Lungenexazerbationen ein aussagekräftiger klinischer Endpunkt für kleine Kinder sein können. Sie wiesen nach, dass ein Zusammenhang besteht zwischen häufigen pulmonalen Exazerbationen, insbesondere in den ersten beiden Lebensjahren, und einer verminderten Spirometrie (FEV1) im Alter von 5 Jahren sowie zwischen häufigeren pulmonalen Exazerbationen, die mit intravenösen Antibiotika behandelt wurden, und dem Vorhandensein von Bronchiektasen auf dem CT der Brust sowie einem verminderten Gewicht im Alter von 5 Jahren. In die Studie wurden Kinder mit Mukoviszidose vor dem 6. Lebensmonat aufgenommen, nachdem sie durch das Neugeborenenscreening identifiziert worden waren. Die ursprünglichen Studien zu den Risiken und Vorteilen des Neugeborenen-Screenings (NBS) auf Mukoviszidose konnten keine Verbesserung der pulmonalen Ergebnisse bei Kindern im Jugendalter nachweisen.11 Diese Studie unterstreicht eindeutig die Möglichkeit, die das NBS bietet (d. h. die Erkennung und angemessene Behandlung von Lungenverschlechterungen in den ersten Lebensjahren), um die langfristigen pulmonalen Ergebnisse zu verbessern.
Eine der Herausforderungen bei Lungenverschlechterungen in dieser Altersgruppe besteht darin, dass sie möglicherweise nur stochastische Ereignisse im Zusammenhang mit Virusinfektionen darstellen, die nicht vermeidbar sind. Die Autoren weisen darauf hin, dass die Häufigkeit pulmonaler Exazerbationen in etwa der Häufigkeit viraler Infektionen der oberen Atemwege entspricht, die bei gesunden Kindern ohne Mukoviszidose auftreten.12 Es ist bekannt, dass Kinder mit Mukoviszidose mit größerer Wahrscheinlichkeit länger andauernde und schwerwiegendere Virusinfektionen haben.13 Das Vorhandensein von Rhinoviren14 und Respiratorischen Synzytialviren15 könnte es Pseudomonas ermöglichen, die Epithelzellen der Atemwege von Patienten mit Mukoviszidose leichter zu infizieren. Besorgniserregend ist die jüngste Studie „Infant Study of Inhaled Saline (ISIS) in CF“, in der festgestellt wurde, dass inhalative hypertonische Kochsalzlösung bei Kindern mit Mukoviszidose im Alter von 4 bis 60 Monaten unter Verwendung einer alternativen Definition die Rate der pulmonalen Exazerbationen nicht senken konnte.16 War die Definition falsch, oder brauchen wir eine Reihe von Endpunkten, um den Nutzen der Behandlung bei Kleinkindern zu beurteilen? Studien zu krankheitsmodifizierenden Medikamenten müssen in dieser Altersgruppe eindeutig nicht nur Lungenverschlechterungen als Endpunkt bewerten, sondern auch andere Endpunkte in Betracht ziehen, um den Erfolg sicherzustellen. In der ISIS-Studie wurden bei einer Untergruppe von Patienten Lungenfunktionstests bei Kleinkindern durchgeführt, und Patienten, die inhalative hypertonische Kochsalzlösung erhielten, wiesen eine signifikant größere durchschnittliche Verbesserung des forcierten Ausatmungsvolumens in 0,5 s auf.16 Serien-CT-Scans des Brustkorbs haben strukturelle Lungenerkrankungen wie Bronchiektasen gezeigt, die selbst bei kleinen Kindern mit Mukoviszidose anhaltend und fortschreitend sind.17 Der primäre Endpunkt einer laufenden Studie mit Azithromycin bei Kleinkindern mit Mukoviszidose ist die Verhinderung von Bronchiektasen auf der Brust-CT im Alter von 3 Jahren.18 Darüber hinaus hat sich der Lungen-Clearance-Index (LCI), ein Ergebnismaß unter Verwendung der Multiple-Breath-Washout-Methode (MBW), als wiederholbar, reproduzierbar und empfindlich erwiesen, wenn es darum geht, das Vorhandensein einer Lungenerkrankung bei Kindern mit Mukoviszidose im Alter von nur 4 Monaten zu erkennen.19 Die LCI bei 3-5-jährigen Kindern mit Mukoviszidose ist prädiktiv für die zukünftige LCI im Alter von 6-10 Jahren.20 Es ist anzumerken, dass weder die Lungenfunktionsprüfung bei Säuglingen noch die LCI als Endpunkte von der EMA oder der FDA validiert wurden.
Es bleiben viele Fragen zu Lungenverschlechterungen bei Kleinkindern mit Mukoviszidose. Führen häufige (virale) pulmonale Exazerbationen zu einer globalen obstruktiven Lungenerkrankung und zu einem niedrigeren FEV1-Wert im Alter von 5 Jahren, wohingegen schwerwiegendere (vermutlich bakterielle) pulmonale Exazerbationen, die den Arzt zu einer Behandlung mit intravenösen Antibiotika veranlassen, zu fokalen Schädigungen (Bronchiektasen) führen? Sollte in diesem Fall eine Antibiotikaprophylaxe durchgeführt werden, da in Gebieten, in denen eine Prophylaxe durchgeführt wurde, niedrigere Raten von Lungenverschlechterungen festgestellt wurden, und gleicht dies die potenziellen Risiken einer früheren Aneignung von Pseudomonas aeruginosa aus, die bei Kindern mit Mukoviszidose beobachtet wurden, die eine Antibiotikaprophylaxe erhalten?21 Oder ist es so, dass Patienten, die bereits Bronchiektasen haben, eher intravenöse Antibiotika zur Behandlung benötigen? Die AREST-CF-Studie deutet jedoch darauf hin, dass zumindest einige dieser Patienten schon früh Bronchiektasen aufwiesen.3 Es ist nicht bekannt, ob die Rate der Lungenexazerbationen in dieser Altersgruppe durch andere therapeutische Maßnahmen verringert werden kann. Die ISIS-Studie zeigte, dass hypertone Kochsalzlösung die Rate der Lungenexazerbationen bei Kleinkindern mit Mukoviszidose nicht verringern konnte.16 Ähnliche Studien zu anderen Therapien, die für ältere Kinder und Erwachsene mit Mukoviszidose zugelassen sind (z. B. Azithromycin, Dornase α, inhalatives Tobramycin), wurden nicht durchgeführt. Schließlich ist es ohne Spirometrie schwierig zu beurteilen, ob sich junge Kinder nach einer Lungenexazerbation letztlich erholen.22
Seit langem wird eine Standarddefinition für eine Lungenexazerbation gefordert. Eine solche Definition kann nicht für alle Altersgruppen gelten. Bei Kleinkindern war die Verwendung eines weiten Netzes zur Definition einer Exazerbation eindeutig sinnvoll; Patienten, bei denen diese Ereignisse auftraten, hatten einen niedrigeren FEV1-Wert, ein geringeres Gewicht für das Alter und/oder mehr Bronchiektasen. Um die Definition der Zulassungsbehörden für klinisch aussagekräftige Endpunkte zu erfüllen, müssen möglicherweise zusätzliche von den Patienten (Eltern) gemeldete Ergebnisse in eine Definition der pulmonalen Exazerbation aufgenommen werden.23 Eine Standarddefinition der pulmonalen Exazerbation für diese Altersgruppe ist notwendig, zumindest um die Ergebnisse verschiedener Studien leicht vergleichen zu können. In der Zwischenzeit scheint es, dass zumindest bei Kleinkindern mit Mukoviszidose eine aggressivere Therapie angezeigt sein könnte, selbst bei Symptomen, die „nur“ auf eine Virusinfektion zurückzuführen sind. Auch wenn es noch viele wichtige Fragen zu klären gibt, hat der aktuelle Bericht begonnen, die „Black Box“ zu öffnen, damit wir das Fortschreiten der Mukoviszidose-Lungenerkrankung bei Kleinkindern überwachen können.