Lynparza

NEBENWIRKUNGEN

Die folgenden Nebenwirkungen werden an anderer Stelle in der Gebrauchsinformation beschrieben:

• Myelodysplastisches Syndrom/Akute Myeloische Leukämie
• Pneumonitis
• Venöse thromboembolische Ereignisse

Erfahrungen aus klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Die in den WARNHINWEISEN UND VORSICHTSMASSNAHMEN beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber Lynparza als Einzelwirkstoff bei 2351 Patienten wider, und zwar bei 1585 Patienten mit einer Exposition gegenüber einer Dosis von zweimal täglich 300 mg in Tablettenform, einschließlich fünf kontrollierter, randomisierter Studien (SOLO-1, SOLO-2, OlympiAD, POLO und PROfound), und gegenüber einer Dosis von zweimal täglich 400 mg in Kapselform bei 766 Patienten in anderen Studien, die zur Durchführung von Sicherheitsanalysen zusammengefasst wurden. In diesen Studien waren 55 % der Patientinnen in der Lynparza-Gruppe sechs Monate oder länger exponiert und 31 % länger als ein Jahr.

Erhaltungstherapie von BRCA-mutiertem fortgeschrittenem Eierstockkrebs

SOLO-1

Die Sicherheit von Lynparza für die Erhaltungstherapie von Patientinnen mit BRCA-mutiertem fortgeschrittenem Eierstockkrebs nach einer Erstlinienbehandlung mit platinbasierter Chemotherapie wurde in SOLO-1 untersucht. Die Patientinnen erhielten Lynparza-Tabletten in einer Dosierung von 300 mg zweimal täglich (n=260) oder Placebo (n=130) bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zu inakzeptablen Toxizitäten. Die mediane Dauer der Studienbehandlung betrug 25 Monate bei den Patienten, die Lynparza erhielten, und 14 Monate bei den Patienten, die Placebo erhielten.

Bei den Patienten, die Lynparza erhielten, kam es bei 52 % zu einer Dosisunterbrechung aufgrund einer unerwünschten Reaktion jeglichen Grades und bei 28 % zu einer Dosisreduzierung aufgrund einer unerwünschten Reaktion. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu einer Unterbrechung oder Verringerung der Dosis von Lynparza führten, waren Anämie (23 %), Übelkeit (14 %) und Erbrechen (10 %). Ein Abbruch der Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen trat bei 12 % der Patienten auf, die Lynparza erhielten. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die zum Absetzen von Lynparza führten, waren Müdigkeit (3,1 %), Anämie (2,3 %) und Übelkeit (2,3 %).

Die Tabellen 2 und 3 fassen die unerwünschten Wirkungen und Laboranomalien in SOLO-1 zusammen.

Tabelle 2 : Unerwünschte Wirkungen* in SOLO-1 (≥10% der Patienten, die Lynparza erhielten)

Nebenwirkung	Lynparza-Tabletten n=260		Placebo n=130
	Alle Grade (%)	Grade 3 – 4 (%)	Alle Klassenstufen (%)	Klassenstufen 3 – 4 (%)
Magen-Darm-Störungen
Übelkeit	77	1	38	0
Bauchschmerzen†	45	2	35	1
Erbrechen	40	0	15	1
Durchfall‡	37	3	26	0
Verstopfung	28	0	19	0
Dyspepsie	17	0	12	0
Stomatitis§	11	0	2	0
Allgemeine Erkrankungen und Zustände am Verabreichungsort
Müdigkeit¶	67	4	42	2
Störungen des Blut- und Lymphsystems
Anämie	38	21	9	2
Neutropenie#	17	6	7	3
LeukopenieÞ	13	3	8	0
Thrombozytopenie?	11	1	4	2
Infektionen und Ansteckungen
Infektion der oberen Atemwege/ Grippe/Nasopharyngitis/Bronchitis	28	0	23	0
UTIà	13	1	7	0
Nervöse Systemstörungen
Dysgeusie	26	0	4	0
Schwindel	20	0	15	1
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Minderer Appetit	20	0	10	0
Respiratory, Thorax- und Mediastinalbeschwerden
Dyspnoeè	15	0	6	0
* Bewertet nach den Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) des National Cancer Institute, Version 4.0. † Umfasst abdominale Schmerzen, abdominale Schmerzen im unteren Bereich, abdominale Schmerzen im oberen Bereich, abdominale Distension, abdominale Beschwerden und abdominale Zärtlichkeit. ‡ Umfasst Kolitis, Diarrhöe und Gastroenteritis. § Umfasst Stomatitis, aphthöses Ulkus und Mundgeschwüre. ¶ Umfasst Asthenie, Müdigkeit, Lethargie und Unwohlsein. # Umfasst Neutropenie und febrile Neutropenie. Þ Umfasst Leukopenie und verringerte Anzahl der weißen Blutkörperchen. ? Beinhaltet verminderte Thrombozytenzahl und Thrombozytopenie. à Beinhaltet Urosepsis, Harnwegsinfektion, Harnwegsschmerzen und Pyurie. è Beinhaltet Dyspnoe und Dyspnoe bei Anstrengung.

Tabelle 3 : Laboranomalien, die bei ≥25 % der Patienten in SOLO-1

Laborparameter*	Lynparza Tabletten n†=260		Placebo n†=130
	Grad 1-4 (%)	Grad 3-4 (%)	Grad 1-4 (%)	Grad 3-4 (%)
Abnahme des Hämoglobins	87	19	63	2
Zunahme des mittleren korpuskulären Volumens	87	–	43	–
Abnahme der Leukozyten	70	7	52	1
Abnahme der Lymphozyten	67	14	29	5
Verringerung der absoluten Neutrophilenzahl	51	9	38	6
Abnahme der Blutplättchen	35	1	20	2
Anstieg des Serumkreatinins	34	0	18	0
* Patienten mit Laborwerten des CTCAE-Grades 1 durften an klinischen Studien teilnehmen. † Diese Zahl stellt die Sicherheitspopulation dar. Die abgeleiteten Werte in der Tabelle basieren auf der Gesamtzahl der auswertbaren Patienten für jeden Laborparameter.

Erstlinien-Erhaltungstherapie von HRD-positivem fortgeschrittenem Ovarialkarzinom in Kombination mit Bevacizumab

PAOLA-1

Die Sicherheit von Lynparza in Kombination mit Bevacizumab für die Erhaltungstherapie von Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom nach einer Erstlinienbehandlung mit platinbasierter Chemotherapie und Bevacizumab wurde in PAOLA-1 untersucht. Bei dieser Studie handelte es sich um eine placebokontrollierte Doppelblindstudie, in der 802 Patientinnen entweder Lynparza 300 mg BID in Kombination mit Bevacizumab (n=535) oder Placebo in Kombination mit Bevacizumab (n=267) bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität erhielten. Die mediane Dauer der Behandlung mit Lynparza betrug 17,3 Monate und 11 Monate für Bevacizumab nach der Randomisierung in der Lynparza/Bevacizumab-Gruppe.

Tödliche Nebenwirkungen traten bei einem Patienten aufgrund einer gleichzeitigen Lungenentzündung und aplastischen Anämie auf. Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen traten bei 31 % der Patienten auf, die Lynparza/Bevacizumab erhielten. Zu den schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen bei >5 % der Patienten gehörten Bluthochdruck (19 %) und Anämie (17 %).

Dosisunterbrechungen aufgrund einer unerwünschten Wirkung jeglichen Grades traten bei 54 % der Patienten auf, die Lynparza/Bevacizumab erhielten, und Dosisreduktionen aufgrund einer unerwünschten Wirkung traten bei 41 % der Patienten auf, die Lynparza/Bevacizumab erhielten.

Ein Abbruch der Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen trat bei 20 % der Patienten auf, die Lynparza/Bevacizumab erhielten. Spezifische Nebenwirkungen, die bei den mit Lynparza/Bevacizumab behandelten Patienten am häufigsten zum Abbruch führten, waren Anämie (4 %) und Übelkeit (3 %).

Die Tabellen 4 und 5 fassen die Nebenwirkungen bzw. Laboranomalien in PAOLA-1 zusammen.

Tabelle 4 : Unerwünschte Wirkungen*, die bei ≥10% der mit Lynparza/Bevacizumab behandelten Patienten in PAOLA-1 und mit einer Häufigkeit von ≥5% im Vergleich zum Placebo/Bevacizumab-Arm

Nebenwirkungen	Lynparza/ Bevacizumab n=535		Placebo/Bevacizumab n=267
	Grade 1-4 (%)	Grad 3-4 (%)	Grad 1-4 (%)	Grad 3-4 (%)
Allgemeine Störungen und Zustände am Verabreichungsort
Müdigkeit (einschließlich Asthenie)†	53	5	32	1.5
Gastrointestinale Störungen
Übelkeit	53	2.4	22	0.7
Erbrechen	22	1.7	11	1.9
Blut- und Lymphkrankheiten
Anämie‡	41	17	10	0.4
Lymphopenie§	24	7	9	1.1
Leukopenie|	18	1,9	10	1,5
* Eingestuft nach dem National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), Version 4.0. † Umfasst Asthenie und Müdigkeit. ‡ Umfasst Anämie, makrozytäre Anämie, Erythropenie, verminderter Hämatokrit, vermindertes Hämoglobin, normochrome Anämie, normochrome normozytäre Anämie, normozytäre Anämie und verminderte Anzahl roter Blutkörperchen. Beinhaltet B-Lymphozytenzahl vermindert, Lymphozytenzahl vermindert, Lymphopenie und T-Lymphozytenzahl vermindert. § Beinhaltet B-Lymphozytenzahl vermindert, Lymphozytenzahl vermindert, Lymphopenie und T-Lymphozytenzahl vermindert. || Beinhaltet Leukopenie und verringerte Anzahl weißer Blutkörperchen.

Außerdem traten venöse thromboembolische Ereignisse bei Patienten, die Lynparza/Bevacizumab erhielten, häufiger auf (5 %) als bei denen, die Placebo/Bevacizumab erhielten (1.9%).

Tabelle 5 : Laboranomalien, die bei ≥25 % der Patienten in der PAOLA-1*

Laborparameter†	Lynparza /bevacizum ab n†=535		Placebo /bevacizumab n‡=267
	Grade 1-4 (%)	Grad 3-4 (%)	Grad 1-4 (%)	Grad 3-4 (%)
Abnahme des Hämoglobins	79	13	55	0.4
Abnahme der Lymphozyten	63	10	42	3.0
Anstieg des Serumkreatinins	61	0.4	36	0.4
Abnahme der Leukozyten	59	3.4	45	2.2
Abnahme der absoluten Neutrophilenzahl	35	7	30	3.7
Abnahme der Thrombozyten	35	2.4	28	0.4
* Berichtet innerhalb von 30 Tagen nach der letzten Dosis. † Patienten durften in klinische Studien mit Laborwerten des CTCAE-Grades 1 eintreten. ‡ Diese Zahl stellt die Sicherheitspopulation dar. Die abgeleiteten Werte in der Tabelle basieren auf der Gesamtzahl der auswertbaren Patienten für jeden Laborparameter.

Erhaltungstherapie von rezidivierendem Eierstockkrebs

SOLO-2

Die Sicherheit von Lynparza für die Erhaltungstherapie von Patientinnen mit platinsensitivem gBRCAm Eierstockkrebs wurde in SOLO-2 untersucht. Die Patientinnen erhielten Lynparza-Tabletten in einer Dosierung von 300 mg zweimal täglich (n=195) oder Placebo (n=99) bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zu einer inakzeptablen Toxizität. Die mediane Dauer der Studienbehandlung betrug 19,4 Monate bei den Patienten, die Lynparza erhielten, und 5,6 Monate bei den Patienten, die Placebo erhielten.

Bei den Patienten, die Lynparza erhielten, kam es bei 45 % zu einer Dosisunterbrechung aufgrund von Nebenwirkungen jeglichen Grades und bei 27 % zu einer Dosisreduzierung aufgrund einer Nebenwirkung. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu einer Dosisunterbrechung oder -reduzierung von Lynparza führten, waren Anämie (22%), Neutropenie (9%) und Müdigkeit/Asthenie (8%). Ein Abbruch der Behandlung aufgrund einer unerwünschten Reaktion trat bei 11 % der Patienten auf, die Lynparza erhielten.

Tabellen 6 und 7 fassen die unerwünschten Reaktionen und Laboranomalien in SOLO-2 zusammen.

Tabelle 6 : Unerwünschte Reaktionen* in SOLO-2 (≥20% der Patienten, die Lynparza erhielten)

Unerwünschte Reaktion	Lynparza Tabletten n=195		Placebo n=99
	Grad 1-4 (%)	Grad 3-4 (%)	Grad 1-4 (%)	Grad 3-4 (%)
Gastrointestinale Störungen
Brechreiz	76	3	33	0
Erbrechen	37	3	19	1
Durchfall	33	2	22	0
Stomatitis†	20	1	16	0
Allgemeine Erkrankungen und Zustände am Verabreichungsort
Müdigkeit einschließlich Asthenie	66	4	39	2
Blut- und Lymphkrankheiten
Anämie‡	44	20	9	2
Infektionen und Befall
Nasopharyngitis/URI/Sinusitis/Rhinitis/Grippe	36	0	29	0
Muskuloskelettale und Bindegewebs-Erkrankungen
Arthralgie/Myalgie	30	0	28	0
Störungen des Nervensystems
Dysgeusie	27	0	7	0
Kopfschmerzen	26	1	14	0
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Verschlechterter Appetit	22	0	11	0
* Eingestuft nach den Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) des National Cancer Institute, Version 4.0. † Stellt einen zusammengefassten Begriff dar, der aus Abszess oral, aphthöses Ulkus, Zahnfleischabszess, Zahnfleischstörung, Zahnfleischschmerzen, Gingivitis, Mundgeschwür, Schleimhautinfektion, Schleimhautentzündung, orale Candidiasis, orale Beschwerden, oraler Herpes, orale Infektion, orales Schleimhauterythem, orale Schmerzen, oropharyngeale Beschwerden und oropharyngeale Schmerzen besteht. ‡ Stellt einen Sammelbegriff dar, der aus Anämie, Hämatokrit vermindert, Hämoglobin vermindert, Eisenmangel, mittleres Zellvolumen erhöht und Anzahl der roten Blutkörperchen vermindert besteht.

Tabelle 7 : Laboranomalien, die bei ≥25 % der Patienten in SOLO-2 berichtet wurden

Laborparameter*	Lynparza Tabletten n†=195		Placebo n†=99
	Grade 1-4 (%)	Grad 3-4 (%)	Grad 1-4 (%)	Grad 3-4 (%)
Zunahme des mittleren korpuskulären Volumens‡	89	–	52	–
Abnahme des Hämoglobins	83	17	69	0
Abnahme der Leukozyten	69	5	48	1
Abnahme der Lymphozyten	67	11	37	1
Abnahme der absoluten Neutrophilenzahl	51	7	34	3
Erhöhung des Serumkreatinins	44	0	29	0
Verminderung der Blutplättchen	42	2	22	1
* Patienten mit Laborwerten des CTCAE-Grades 1 durften an klinischen Studien teilnehmen. † Diese Zahl stellt die Sicherheitspopulation dar. Die abgeleiteten Werte in der Tabelle basieren auf der Gesamtzahl der auswertbaren Patienten für jeden Laborparameter. ‡ Stellt den Anteil der Probanden dar, deren mittleres korpuskulares Volumen > obere Grenze der Norm (ULN) war.

Studie 19

Die Sicherheit von Lynparza als Erhaltungsmonotherapie wurde in Studie 19 bei Patientinnen mit platinsensitivem Eierstockkrebs untersucht, die zuvor 2 oder mehr platinhaltige Therapien erhalten hatten. Die Patientinnen erhielten Lynparza-Kapseln zu 400 mg oral zweimal täglich (n=136) oder Placebo (n=128). Zum Zeitpunkt der abschließenden Analyse betrug die mediane Dauer der Exposition 8,7 Monate bei den Patienten, die Lynparza erhielten, und 4,6 Monate bei den Patienten, die Placebo erhielten.

Nebenwirkungen führten bei 35 % der Patienten, die Lynparza erhielten, zu Dosisunterbrechungen, bei 26 % zu Dosisreduzierungen und bei 6 % der Patienten, die Lynparza erhielten, zum Abbruch der Behandlung.

Die Tabellen 8 und 9 fassen die Nebenwirkungen und Laboranomalien in Studie 19 zusammen.

Tabelle 8 : Unerwünschte Reaktionen* in Studie 19 (≥20% der Patienten, die Lynparza erhielten)

Nebenwirkung	Lynparza-Kapseln n=136		Placebo n=128
	Grade 1-4 (%)	Grad 3-4 (%)	Grad 1-4 (%)	Grad 3-4 (%)
Gastrointestinale Störungen
Übelkeit	71	2	36	0
Erbrechen	35	2	14	1
Durchfall	28	2	25	2
Verstopfung	22	1	12	0
Dyspepsie	20	0	9	0
Allgemeine Störungen und Zustände am Verabreichungsort
Müdigkeit (einschließlich Asthenie)	63	9	46	3
Blut- und Lymphkrankheiten
Anämie†	23	7	7	1
Infektionen und Infektionen
Atemwegsinfektionen	22	2	11	0
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Minderer Appetit	21	0	13	0
Nervöse Systemstörungen
Kopfschmerzen	21	0	13	1
* Eingestuft nach NCI CTCAE v4.0. † Stellt gruppierte Begriffe von verwandten Begriffen dar, die das medizinische Konzept der unerwünschten Wirkung widerspiegeln.

Tabelle 9 : Laboranomalien, die bei ≥25 % der Patienten in Studie 19 gemeldet wurden

Laborparameter*	Lynparza Kapseln n†=136		Placebo n†=129
	Grad 1-4 (%)	Grad 3-4 (%)	Stufen 1-4 (%)	Stufen 3-4 (%)
Abnahme des Hämoglobins	82	8	58	1
Zunahme des mittleren korpuskulären Volumens‡	82	–	51	–
Abnahme der Leukozyten	58	4	37	2
Abnahme der Lymphozyten	52	10	32	3
Verringerung der absoluten Neutrophilenzahl	47	7	40	2
Erhöhung des Serumkreatinins	45	0	14	0
Erhöhung der Blutplättchen	36	4	18	0
* Patienten mit Laborwerten des CTCAE-Grades 1 durften an klinischen Studien teilnehmen. † Diese Zahl stellt die Sicherheitspopulation dar. Die abgeleiteten Werte in der Tabelle basieren auf der Gesamtzahl der auswertbaren Patienten für jeden Laborparameter. ‡ Stellt den Anteil der Probanden dar, deren mittleres korpuskulares Volumen > ULN war.

Fortgeschrittenes Germline BRCA-mutiertes Ovarialkarzinom nach 3 oder mehr Chemotherapielinien

Pooled Data

Die Sicherheit von Lynparza wurde bei 223 Patientinnen (gepoolt aus 6 Studien) mit gBRCAm fortgeschrittenem Ovarialkarzinom untersucht, die 3 oder mehr vorherige Chemotherapielinien erhalten hatten. Die Patientinnen erhielten Lynparza-Kapseln mit einer Dosierung von 400 mg zweimal täglich bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zu einer inakzeptablen Verträglichkeit. Die mediane Exposition gegenüber Lynparza betrug bei diesen Patientinnen 5,2 Monate.

Bei 8 (4 %) Patientinnen traten Nebenwirkungen auf, die zum Tod führten; zwei davon wurden auf akute Leukämie zurückgeführt, und je eine auf COPD, zerebrovaskulären Unfall, Darmperforation, Lungenembolie, Sepsis und Riss der Naht. Unerwünschte Wirkungen führten bei 40 % der Patienten zu einer Dosisunterbrechung, bei 4 % zu einer Dosisreduktion und bei 7 % zu einem Abbruch der Behandlung.

Die Tabellen 10 und 11 fassen die unerwünschten Wirkungen und Laboranomalien aus den gepoolten Studien zusammen.

Tabelle 10 : In den gepoolten Daten berichtete Nebenwirkungen (≥20 % der Patienten, die Lynparza erhielten)

Nebenwirkung	Lynparza Kapseln n=223
	Grad 1-4 (%)	Grad 3-4 (%)
Allgemeine Störungen
Müdigkeit/Asthenie	66	8
Gastrointestinale Störungen
Übelkeit	64	3
Erbrechen	43	4
Durchfall	31	1
Dyspepsie	25	0
Geschwächter Appetit	22	1
Blut- und Lymphkrankheiten
Anämie	34	18
Infektionen und Ansteckungen
Nasopharyngitis/URI	26	0
Muskuloskelettale und Bindegewebs-Erkrankungen
Arthralgie/Muskuloskelettale Schmerzen	21	0
Myalgie	22	0

Tabelle 11 : Laboranomalien bei ≥25% der Patienten in gepoolten Daten

Laborparameter*	Lynparza Kapseln n†=223
	Grade 1-4 (%)	Grad 3-4 (%)
Abnahme des Hämoglobins	90	15
Erhöhung des mittleren korpuskulären Volumens	57	–
Verringerung der Lymphozyten	56	17
Verringerung der Blutplättchen	30	3
Erhöhung des Kreatinins	30	2
Abnahme der absoluten Neutrophilenzahl	25	7
* Patienten durften an klinischen Studien teilnehmen, deren Laborwerte dem CTCAE-Grad 1 entsprechen. † Diese Zahl stellt die Sicherheitspopulation dar. Die abgeleiteten Werte in der Tabelle basieren auf der Gesamtzahl der auswertbaren Patienten für jeden Laborparameter.

Germline BRCA-mutierter HER2-negativer metastasierter Brustkrebs

OlympiAD

Die Sicherheit von Lynparza wurde bei gBRCAm-Patientinnen mit HER2-negativem metastasiertem Brustkrebs bewertet, die zuvor bis zu zwei Chemotherapielinien zur Behandlung der metastasierten Erkrankung in OlympiAD erhalten hatten. Die Patientinnen erhielten entweder Lynparza-Tabletten in einer Dosierung von 300 mg zweimal täglich (n=205) oder eine Chemotherapie (Capecitabin, Eribulin oder Vinorelbin) nach Wahl des behandelnden Arztes (n=91) bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder inakzeptabler Toxizität. Die mediane Dauer der Studienbehandlung betrug 8,2 Monate bei den Patienten, die Lynparza erhielten, und 3,4 Monate bei den Patienten, die eine Chemotherapie erhielten.

Bei den Patienten, die Lynparza erhielten, kam es bei 35 % zu einer Dosisunterbrechung aufgrund einer unerwünschten Reaktion jeglichen Grades und bei 25 % zu einer Dosisreduzierung aufgrund einer unerwünschten Reaktion. Bei 5 % der Patienten, die Lynparza erhielten, wurde die Behandlung aufgrund einer Nebenwirkung abgebrochen.

Die Tabellen 12 und 13 fassen die Nebenwirkungen und Laboranomalien bei OlympiAD zusammen.

Tabelle 12 : Unerwünschte Reaktionen* bei OlympiAD (≥20% der Patienten, die Lynparza erhielten)

Nebenwirkung	Lynparza Tabletten n=205		Chemotherapie n=91
	Grade 1-4 (%)	Grad 3-4 (%)	Grad 1-4 (%)	Grad 3-4 (%)
Gastrointestinale Störungen
Übelkeit	58	0	35	1
Erbrechen	30	0	15	1
Diarrhöe	21	1	22	0
Blut- und Lymphkrankheiten
Anämie†	40	16	26	4
Neutropenie‡	27	9	50	26
Leukopenie§	25	5	31	13
Allgemeine Erkrankungen und Verabreichungsortbedingungen
Müdigkeit (einschließlich Asthenie)	37	4	36	1
Infektionen und Infestationen
Infektion der Atemwege	27	1	22	0
Nervensystem Störungen
Kopfschmerzen	20	1	15	2
* Bewertet nach NCI CTCAE v4.0. † Stellt gruppierte Begriffe dar, die aus Anämie bestehen (Anämie Erythropenie, Hämatokrit vermindert, Hämoglobin vermindert und Erythrozytenzahl vermindert). ‡Stellt gruppierte Begriffe dar, die aus Neutropenie bestehen (febrile Neutropenie, Granulozytenzahl vermindert, Granulozytopenie, Neutropenie, neutropenische Infektion, neutropenische Sepsis und Neutrophilenzahl vermindert). § Stellt gruppierte Begriffe dar, die aus Leukopenie (Leukopenie und Anzahl der weißen Blutkörperchen vermindert) bestehen. || Stellt zusammengefasste Begriffe dar, die aus Bronchitis, Influenza, Infektion der unteren Atemwege, Nasopharyngitis, Pharyngitis, Infektion der Atemwege, Rhinitis, Sinusitis, Infektion der oberen Atemwege und Infektion der oberen Atemwege mit Bakterien bestehen.

Tabelle 13 : Laboranomalien, die bei ≥25% der Patienten in OlympiAD

Laborparameter*	Lynparza-Tabletten n†= 205		Chemotherapie n†= 91
	Grad 1-4 (%)	Grad 3-4 (%)	Grad 1-4 (%)	Grad 3-4 (%)
Abnahme des Hämoglobins	82	17	66	3
Abnahme der Lymphozyten	73	21	63	3
Abnahme der Leukozyten	71	8	70	23
Zunahme des mittleren korpuskulären Volumens‡	71	–	33	–
Abnahme der absoluten Neutrophilenzahl	46	11	65	38
Abnahme der Thrombozyten	33	3	28	0
* Patienten mit Laborwerten des CTCAE-Grades 1 durften an klinischen Studien teilnehmen. † Diese Zahl stellt die Sicherheitspopulation dar. Die abgeleiteten Werte in der Tabelle basieren auf der Gesamtzahl der auswertbaren Patienten für jeden Laborparameter. ‡ Stellt den Anteil der Probanden dar, deren mittleres korpuskulares Volumen > ULN war.

Erstlinien-Erhaltungstherapie des Keimbahn-BRCA-mutierten metastasierten Adenokarzinoms der Bauchspeicheldrüse

POLO

Die Sicherheit von Lynparza als Erhaltungstherapie des Keimbahn-BRCA-mutierten metastasierten Adenokarzinoms der Bauchspeicheldrüse im Anschluss an eine Erstlinienbehandlung mit einer platinbasierten Chemotherapie wurde in POLO bewertet. Die Patienten erhielten Lynparza-Tabletten in einer Dosierung von 300 mg zweimal täglich (n=90) oder Placebo (n=61) bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder inakzeptabler Toxizität. Von den Patienten, die Lynparza erhielten, waren 34 % 6 Monate oder länger und 25 % länger als ein Jahr exponiert.

Unter den Patienten, die Lynparza erhielten, kam es bei 35 % zu einer Dosisunterbrechung aufgrund einer unerwünschten Reaktion jeglichen Grades und bei 17 % zu einer Dosisreduzierung aufgrund einer unerwünschten Reaktion. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die bei Patienten, die Lynparza erhielten, zu einer Dosisunterbrechung oder -reduzierung führten, waren Anämie (11 %), Erbrechen (5 %), Bauchschmerzen (4 %), Asthenie (3 %) und Müdigkeit (2 %). Bei 6% der Patienten, die Lynparza erhielten, wurde die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen abgebrochen. Die häufigste unerwünschte Reaktion, die zum Absetzen von Lynparza führte, war Müdigkeit (2,2 %).

Die Tabellen 14 und 15 fassen die unerwünschten Reaktionen und Laboranomalien bei den Patienten in POLO zusammen.

Tabelle 14 : Unerwünschte Wirkungen* bei POLO (aufgetreten bei ≥10 % der Patienten, die Lynparza erhielten)

Nebenwirkung	Lynparza Tabletten (n=91)†		Placebo (n=60)†
	Alle Grade (%)	Grade 3 – 4 (%)	Alle Klassenstufen (%)	Klassenstufen 3 – 4 (%)
Allgemeine Erkrankungen und Zustände am Verabreichungsort
Müdigkeit‡	60	5	35	2
Magen-Darm Störungen
Übelkeit	45	0	23	2
Bauchschmerzen^	34	2	37	5
Durchfall	29	0	15	0
Verstopfung	23	0	10	0
Erbrechen	20	1	15	2
Stomatitis§	10	0	5	0
Blut- und Lymphsystemstörungen
Anämie	27	11	17	3
Thrombozytopenie||	14	3	7	0
Neutropenie¶	12	4	8	3
Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
Minderer Appetit	25	3	7	0
Muskuloskelettale und Bindegewebsstörungen
Rückenschmerzen	19	0	17	2
Arthralgie	15	1	10	0
Störung der Haut und des Unterhautgewebes
Ausschlag#	15	0	5	0
Atemwegs, Thorax- und Mediastinalerkrankungen
Nyspnoe**	13	0	5	2
Infektionen und Infestationen
Nasopharyngitis	12	0	3	0
Störungen des Nervensystems
Dysgeusie	11	0	5	0
* Eingestuft nach NCI CTCAE, Version 4.0 † Diese Zahl steht für die Sicherheitspopulation. Die abgeleiteten Werte in der Tabelle basieren auf der Gesamtzahl der auswertbaren Patienten für jeden Laborparameter. ‡ Beinhaltet Asthenie und Müdigkeit ^ Beinhaltet Bauchschmerzen, Oberbauchschmerzen, Unterbauchschmerzen § Beinhaltet Stomatitis und Mundgeschwüre || Beinhaltet verminderte Thrombozytenzahl und Thrombozytopenie ¶ Beinhaltet Neutropenie, febrile Neutropenie und verminderte Neutrophilenzahl # Enthält Hautausschlag erythematös, Hautausschlag makulös und Hautausschlag makulo-papulös **Enthält Dyspnoe und Dyspnoe bei Anstrengung

Tabelle 15 : Laboranomalien, die bei ≥25% der Patienten in POLO berichtet wurden

Laborparameter*	Lynparza-Tabletten n†=91		Placebo n†=60
	Grade 1-4 (%)	Grad 3-4 (%)	Grad 1-4 (%)	Grad 3-4 (%)
Erhöhung des Serumkreatinins	99	2	85	0
Abnahme des Hämoglobin	86	11	65	0
Erhöhung des mittleren korpuskulären Volumens‡	71	–	30	–
Abnahme der Lymphozyten	61	9	27	0
Abnahme der Blutplättchen	56	2	39	0
Abnahme der Leukozyten	50	3	23	0
Verringerung der absoluten Neutrophilenzahl	25	3	10	0
* Patienten mit einem Hämoglobin ≥9 g/dL (CTCAE-Grad 2) und anderen Laborwerten von CTCAE-Grad 1 durften an POLO teilnehmen. † Diese Zahl stellt die Sicherheitspopulation dar. Die abgeleiteten Werte in der Tabelle basieren auf der Gesamtzahl der auswertbaren Patienten für jeden Laborparameter. ‡ Stellt den Anteil der Probanden dar, deren mittleres korpuskulares Volumen > ULN war.

HRR-Gen-mutiertes metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom

PROfound

Die Sicherheit von Lynparza als Monotherapie wurde bei Patienten mit mCRPC und HRR-Genmutationen untersucht, die nach einer vorherigen Behandlung mit Enzalutamid oder Abirateron in PROfound fortgeschritten waren. Bei dieser Studie handelte es sich um eine randomisierte, offene, multizentrische Studie, in der 386 Patienten entweder Lynparza-Tabletten in einer Dosierung von 300 mg zweimal täglich (n=256) oder Enzalutamid oder Abirateronacetat nach Wahl des Prüfarztes (n=130) bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zu inakzeptablen Toxizitäten erhielten. Von den Patienten, die Lynparza erhielten, waren 62 % 6 Monate oder länger und 20 % länger als ein Jahr exponiert.

Dosisunterbrechungen aufgrund einer Nebenwirkung jeglichen Grades traten bei 45 % der Patienten auf, die Lynparza erhielten; Dosisreduzierungen aufgrund einer Nebenwirkung traten bei 22 % der Lynparza-Patienten auf. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu einer Dosisunterbrechung von Lynparza führten, waren Anämie (25 %) und Thrombozytopenie (6 %), und die häufigste Nebenwirkung, die zu einer Reduzierung der Lynparza-Dosis führte, war Anämie (16 %). Ein Absetzen von Lynparza aufgrund von Nebenwirkungen trat bei 18 % der Patienten auf. Die unerwünschte Reaktion, die am häufigsten zum Absetzen von Lynparza führte, war Anämie (7 %).

Die Tabellen 16 und 17 fassen die unerwünschten Reaktionen bzw. Laboranomalien bei den Patienten in PROfound zusammen.

Tabelle 16 : Nebenwirkungen*, die bei ≥10 % der Patienten in PROfound berichtet wurden

Nebenwirkungen	Lynparza Tabletten n=256		Enzalutamid oder Abirateron n=130
	Grade 1-4 (%)	Grad 3-4 (%)	Grad 1-4 (%)	Grad 3-4 (%)
Blut- und lymphatische Störungen
Anämie†	46	21	15	5
Thrombozytopenie‡	12	4	3	0
Gastrointestinale Störungen
Übelkeit	41	1	19	0
Durchfall	21	1	7	0
Erbrechen	18	2	12	1
Allgemeine Störungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Müdigkeit (einschließlich Asthenie)	41	3	32	5
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Minderer Appetit	30	1	18	1
Atmung, thorakale, und mediastinale Störungen
Husten	11	0	2	0
Nebenhöhlenatmung	10	2	3	0
* Bewertet nach den Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) des National Cancer Institute, Version 4.03 † Umfasst Anämie und vermindertes Hämoglobin ‡ Umfasst verminderte Thrombozytenzahl und Thrombozytopenie

Tabelle 17 : Laboranomalien, die bei ≥25% der Patienten in PROfound

Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden während der Anwendung von Lynparza nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population von ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

Immunsystemstörungen: Überempfindlichkeit (Hautausschlag/Dermatitis/Angioödem).

Lesen Sie die gesamte FDA-Verschreibungsinformation für Lynparza (Olaparib-Kapseln zum Einnehmen)