Tiermodelle
HIV-1 kann auf Schimpansen590,591 und Schweineschwanzmakaken (Macaca nemestrina) übertragen werden, aber keines dieser Modelle kann die Pathologie des menschlichen AIDS reproduzieren. HIV-1 kann sich auch in immundefizienten transgenen Mäusen vermehren, denen menschliches fötales lymphatisches Gewebe („SCID-hu“-Mäuse) oder erwachsene menschliche periphere Blutleukozyten („hu-PBL-SCID“-Mäuse)592 transplantiert wurden, oder in humanisierten immundefizienten Mäusen, denen hämatopoetische Stammzellen aus menschlichem Nabelschnurblut transplantiert wurden.593-595 In jüngerer Zeit wurden humanisierte Mäuse verwendet, um die Wirksamkeit von vektorvermittelten bNAbs bei der Prävention von HIV-Infektionen zu untersuchen.596,597
Das SIVmac ist leicht auf Rhesusaffen übertragbar und verursacht bei diesen, insbesondere bei denen aus Indien, leicht AIDS.598,599 Die Infektion von Rhesusaffen mit SIVmac rekapituliert die pathogenen Wirkungen von HIV-1 beim Menschen und stellt das zuverlässigste Tiermodell für die Erprobung antiviraler Therapien und Impfstoffkandidaten gegen HIV-1 dar, das heute verfügbar ist.600603 Wie bei HIV-1 sind die ersten zellulären Ziele für SIV die CD4+ CCR-5+ Gedächtnis-T-Zellen im lymphatischen Gewebe des Genitaltrakts und im GALT, das einzigartige anatomische und funktionelle Merkmale aufweist, die es zu einem wichtigen Reservoir für die Sequestrierung, Persistenz und laufende Replikation des Virus machen.227 Der Prozentsatz der CD4+ T-Zellen in der Lamina propria des Darms von SIV-infizierten Makaken ging drastisch von 67 % bei nicht infizierten Tieren auf 6 % 21 Tage nach der Infektion zurück.189,604609 Die Übertragung von HIV über die Schleimhäute kann auch im SIV-Rhesus-Makaken-System modelliert werden, einschließlich der zellassoziierten Virusübertragung.610-612
Die Plasma-Viruslasten auf dem Höhepunkt der primären SIV-Infektion und am Set-Point während der chronischen SIV-Infektion bei Makaken entsprechen denen, die bei HIV-1-infizierten Menschen beobachtet werden.611 Einige Tiere halten hohe Viruslasten aufrecht und entwickeln sich schnell zu AIDS, wie menschliche Schnellfortschreiter, während andere spontan Virämie eindämmen und langsam zur Krankheit fortschreiten, wie HIV-1-infizierte menschliche Langzeit-Nichtfortschreiter oder solche, die ohne Behandlung kaum nachweisbare Viruslasten aufrechterhalten, wie menschliche Kontrolltiere.613 Es wurden mehrere MHC-Klasse-I-Haplotypen bei Affen, wie Mamu-A*01, Mamu-B*08 und Mamu-B*17, identifiziert, die mit einer Elite-Kontrolle der Viruslast und einer relativen Resistenz der Tiere gegenüber einem Fortschreiten zu SIV-induziertem AIDS korrelieren,614,615 wie dies auch bei Menschen mit den Haplotypen HLA-B*27, HLA-B*57 oder HLA B*58 bei HIV-Kontrollern und Elite-Kontrollern beobachtet wurde.452,616622
Es gibt jedoch nur eine begrenzte Anzahl von SIV-Isolaten, die verwendet werden können, um den Schutz bei genetisch unterschiedlichen Virusstämmen zu testen, was ein großes Hindernis für jeden Feldtest eines HIV-Impfstoffs darstellt. Aufgrund der völlig unterschiedlichen Antigenität von SIV und HIV-1 Env erlaubt das SIV/Makaken-Modell auch keine Bewertung der Rolle von HIV-spezifischen neutralisierenden Antikörpern beim impfstoffinduzierten Schutz.623 Um diese Schwierigkeit zu überwinden, wurden replikationskompetente chimäre SIV/HIV-Viren, so genannte SHIVs, entwickelt, die die env-tat- und rev-Gene von HIV-1 mit den gag-pol-vif- und nef-Genen von SIVmac kombinieren und sich in Cynomolgus- und Rhesusaffen zu hohen Titern replizieren.624,625 Serielle Passagen dieser Hybridviren in Affen können zur Entstehung stabiler pathogener SHIV-Stämme führen, die in der Lage sind, bei den Tieren eine CD4+-T-Zelldepletion und AIDS auszulösen, wie SHIV89.6P, ein X4-Virus,626,627 oder SHIVSF162P3, ein R5-Virus.628 Es wurde festgestellt, dass die relative Übertragbarkeit eines SHIV des R5-Klans C (SHIV-1157ipd3N4) über verschiedene Schleimhautwege dem relativen Risiko einer sexuellen Übertragung beim Menschen entspricht, wobei eine rektale Infektion das wenigste Virus erfordert, gefolgt von einer vaginalen und dann einer oralen Infektion,629 wie sie auch beim Menschen beobachtet wird.630-633
Das SHIV/Makaken-Modell wird daher häufig für präklinische Tests von HIV-Impfstoffkandidaten verwendet. Paradoxerweise sind jedoch hochvirulente X4-SHIV, wie SHIV89.6P, relativ leicht durch Impfung zu kontrollieren, was Zweifel an ihrer Gültigkeit als Modell für die Wirksamkeit von HIV-Impfstoffen aufkommen lässt, insbesondere wenn der Endpunkt die Kontrolle der Infektion ist.226,602,623,634
Affenmodelle leiden unter der Tatsache, dass in der Regel eine sehr hohe Virusdosis verwendet wird, um die Tiere in Experimenten zur Wirksamkeit des Impfschutzes herauszufordern, damit das Virus in der Placebogruppe nach einer einzigen Exposition zu 100 % aufgenommen wird. Diese Dosen sind höher als die Virusmenge bei natürlichen Expositionen beim Menschen.635,636 Diese Schwierigkeit wurde durch die Verwendung wiederholter niedrig dosierter mukosaler Provokationen beseitigt, nachdem gezeigt wurde, dass niedrig dosierte SIV-Provokationen (10-50 TCID50 ) zu der gleichen viralen und immunologischen Infektionskinetik führten wie eine hoch dosierte Provokation.637 In jüngerer Zeit hat sich gezeigt, dass der Schutz bei Makaken mit ähnlichen Kandidaten wie bei einem in klinischen Studien untersuchten HIV-Impfstoff von der SIV-Dosis bei der Provokation abhängt.638
Eine Variable im Bereich der HIV-Impfstoffe im Zusammenhang mit der Verwendung von SIV- und SHIV-Modellen, die von einer Standardisierung profitieren würde, ist die Definition von „Schutz“ im Rahmen von Impfstoff- und Provokationsstudien. Es ist zwar klar, dass die vollständige Verhinderung einer Infektion gleichbedeutend mit Schutz ist, aber es ist weniger klar, wenn die Messung der schützenden Wirksamkeit die Unterdrückung der Viruslast oder die Verringerung des Expositionsrisikos nach wiederholten viralen Herausforderungen ist.639 Eine weitere Einschränkung der Affenmodelle ergibt sich aus der normalerweise geringen Anzahl von Tieren, die für Impfstoffexperimente verwendet werden können, deren Ergebnisse daher oft nicht ausreichend statistisch signifikant sind.