Medizinische AnwendungenBearbeiten
Natriumphenylbutyrat wird oral oder durch nasogastrale Intubation als Tablette oder Pulver eingenommen und schmeckt sehr salzig und bitter. Es dient zur Behandlung von Störungen des Harnstoffzyklus, genetischen Krankheiten, bei denen sich Stickstoffabfälle im Blutplasma als Ammoniak-Glutamin anreichern (ein Zustand, der als Hyperammonämie bezeichnet wird), und zwar aufgrund eines Mangels an den Enzymen Carbamoylphosphat-Synthetase I, Ornithin-Transcarbamylase oder Argininbernsteinsäure-Synthetase. Unkontrolliert führt dies zu geistiger Retardierung und frühem Tod. Natriumphenylbutyrat-Metaboliten ermöglichen es den Nieren, überschüssigen Stickstoff anstelle von Harnstoff auszuscheiden, und in Verbindung mit Dialyse, Aminosäurepräparaten und einer eiweißarmen Diät können Kinder, die mit einer Harnstoffzyklusstörung geboren werden, in der Regel länger als 12 Monate überleben. Die Patienten müssen unter Umständen ihr ganzes Leben lang behandelt werden. Die Behandlung wurde in den 1990er Jahren von Forschern eingeführt und im April 1996 von der US-amerikanischen Food and Drugs Administration (FDA) zugelassen.
Unerwünschte WirkungenBearbeiten
Nahezu 1⁄4 der Frauen kann eine unerwünschte Wirkung in Form von Amenorrhoe oder Menstruationsstörungen erfahren. Appetitlosigkeit wird bei 4 % der Patientinnen beobachtet. Körpergeruch aufgrund der Verstoffwechselung von Phäylbutyrat tritt bei 3 % der Patienten auf, und 3 % erleben einen unangenehmen Geschmack. Gastrointestinale Symptome und meist leichte Anzeichen von Neurotoxizität werden ebenfalls bei weniger als 2 % der Patienten beobachtet, neben mehreren anderen gemeldeten unerwünschten Wirkungen. Die Verabreichung während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen, da die Behandlung mit Natriumphenylbutyrat aufgrund der Produktion von Phenylalanin eine mütterliche Phenylketonurie nachahmen könnte, was möglicherweise zu einer Schädigung des fötalen Gehirns führen könnte.
ForschungBearbeiten
Störungen des HarnstoffzyklusBearbeiten
Die Verabreichung von Natriumphenylbutyrat wurde von Dr. Saul Brusilow, Mark Batshaw und Kollegen an der Johns Hopkins School of Medicine in den frühen 1980er Jahren aufgrund einiger zufälliger Entdeckungen als alternativer Weg der Stickstoffentsorgung entdeckt. Sie hatten in den späten 1970er Jahren die Ketosäurentherapie für eine andere angeborene Stoffwechselstörung, die Citrullinämie, untersucht und festgestellt, dass die Argininbehandlung zu einem Anstieg des Stickstoffs im Urin und einem Rückgang des Ammoniaks im Blut führte. Die Forscher sprachen mit Norman Radin über diesen Befund, und er erinnerte sich an einen Artikel von 1914 über die Verwendung von Natriumbenzoat zur Verringerung der Harnstoffausscheidung. In einem anderen Artikel aus dem Jahr 1919 war Natriumphenylacetat verwendet worden, und so behandelten die Forscher 5 Patienten mit Hyperammonämie mit Benzoat und Phenylacetat und veröffentlichten einen Bericht in Science. In den Jahren 1982 und 1984 publizierten die Forscher im NEJM über die Verwendung von Benzoat und Arginin bei Störungen des Harnstoffzyklus. Die Verwendung von Natriumphenylbutyrat wurde in den frühen 1990er Jahren eingeführt, da es nicht nach Phenylacetat riecht.
Chemisches ChaperonBearbeiten
Bei Mukoviszidose führt eine Punktmutation im Protein des Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator, ΔF508-CFTR, dazu, dass es instabil ist und sich falsch faltet, so dass es im endoplasmatischen Retikulum gefangen ist und die Zellmembran nicht erreichen kann. Das Fehlen von CFTR in der Zellmembran führt zu einem gestörten Chloridtransport und den Symptomen der zystischen Fibrose. Natriumphenylbutyrat kann als chemisches Chaperon wirken, das die mutierte CFTR im endoplasmatischen Retikulum stabilisiert und ihr ermöglicht, die Zelloberfläche zu erreichen.
Histon-Deacetylase-InhibitorEdit
Aufgrund seiner Aktivität als Histon-Deacetylase-Inhibitor wird Natriumphenylbutyrat als potenzielles differenzierungsförderndes Mittel bei malignen Gliomen und akuter myeloischer Leukämie untersucht, und auch für die Behandlung einiger Sichelzellkrankheiten als Alternative zu Hydroxycarbamid, da es die Expression von fötalem Hämoglobin induziert, das das fehlende erwachsene Hämoglobin ersetzt. Während die Untersuchungen in kleinem Maßstab fortgesetzt werden, gibt es bisher keine veröffentlichten Daten, die den Einsatz der Verbindung in der klinischen Behandlung von Krebs unterstützen, und sie wird weiterhin nur begrenzt untersucht. Natriumphenylbutyrat wird auch als therapeutische Option für die Behandlung der Huntington-Krankheit untersucht.
SonstigesBearbeiten
Phenylbutyrat wurde mit einer längeren Lebenserwartung bei Drosophila in Verbindung gebracht.
Die Forscher Dr. Curt Freed und Wenbo Zhou von der University of Colorado haben nachgewiesen, dass Phenylbutyrat das Fortschreiten der Parkinson-Krankheit bei Mäusen aufhält, indem es ein Gen namens DJ-1 anschaltet, das dopaminerge Neuronen im Mittelhirn vor dem Absterben schützen kann. Ab Juli 2011 wollen sie Phenylbutyrat für die Behandlung der Parkinson-Krankheit beim Menschen testen.