Die oben erwähnten Unzulänglichkeiten schränken die Nützlichkeit der Nazarov-Zyklisierungsreaktion in ihrer kanonischen Form ein. Modifikationen der Reaktion, die darauf abzielen, die Probleme zu beheben, sind jedoch weiterhin ein aktiver Bereich der akademischen Forschung. Die Forschung hat sich insbesondere auf einige Schlüsselbereiche konzentriert: die Reaktion im Promotor katalytisch zu machen, die Reaktion mit milderen Promotoren durchzuführen, um die Toleranz gegenüber funktionellen Gruppen zu verbessern, die Regioselektivität des Eliminierungsschritts zu steuern und die allgemeine Stereoselektivität zu verbessern. Diese Maßnahmen waren in unterschiedlichem Maße erfolgreich.
Außerdem konzentrierten sich die Modifikationen darauf, den Verlauf der Reaktion zu verändern, indem entweder das Pentadienylkation auf unorthodoxe Weise erzeugt oder das Oxyallylkation auf verschiedene Weise „abgefangen“ wurde. Außerdem wurden enantioselektive Varianten verschiedener Art entwickelt. Die schiere Menge an Literatur zu diesem Thema verhindert eine umfassende Untersuchung dieses Bereichs; die wichtigsten Beispiele sind unten aufgeführt.
Silicon-directed cyclizationEdit
Die frühesten Bemühungen, die Selektivität der Nazarov-Cyclisierung zu verbessern, nutzten den β-Silizium-Effekt, um die Regioselektivität des Eliminierungsschritts zu steuern. Diese Chemie wurde vor allem von Professor Scott Denmark von der University of Illinois, Urbana-Champaign, Mitte der 1980er Jahre entwickelt und nutzt stöchiometrische Mengen von Eisentrichlorid zur Förderung der Reaktion. Bei bicyclischen Produkten wurde das cis-Isomer in unterschiedlichem Maße ausgewählt.
Die Silizium-geleitete Nazarov-Cyclisierungsreaktion wurde anschließend bei der Synthese des unten dargestellten Naturprodukts Silphinen eingesetzt. Die Cyclisierung findet vor der Abspaltung des Benzylalkoholteils statt, so dass sich die resultierende Stereochemie des neu gebildeten Rings aus der Annäherung des Silylalkenantis an den Ether ergibt.
PolarisationBearbeiten
Zeichnung der Substituenteneffekte, die über verschiedene Versuche der Reaktion zusammengestellt wurden, Professor Alison Frontier von der University of Rochester entwickelte ein Paradigma für „polarisierte“ Nazarov-Zyklisierungen, bei denen elektronenspendende und elektronenabziehende Gruppen verwendet werden, um die Gesamtselektivität der Reaktion zu verbessern. Die Schaffung eines wirksamen Vinyl-Nukleophils und Vinyl-Elektrophils im Substrat ermöglicht die katalytische Aktivierung mit Kupfertriflat und die regioselektive Eliminierung. Darüber hinaus erhöht die elektronenabziehende Gruppe die Acidität des α-Protonen, was die selektive Bildung des trans-α-Epimers durch Äquilibrierung ermöglicht.
Oft ist es möglich, eine katalytische Aktivierung mit einer abgebenden oder abziehenden Gruppe allein zu erreichen, obwohl die Effizienz der Reaktion (Ausbeute, Reaktionszeit usw.) in der Regel geringer ist.
Alternative KationenerzeugungBearbeiten
Ausgehend davon ist jedes Pentadienylkation unabhängig von seiner Herkunft in der Lage, eine Nazarov-Cyclisierung durchzuführen. Es wurde eine Vielzahl von Beispielen veröffentlicht, bei denen das erforderliche Kation durch eine Vielzahl von Umlagerungen erreicht wird. Ein solches Beispiel ist die durch Silber katalysierte kationische Ringöffnung von Allyl-Dichlor-Cylopropanen. Das Silbersalz erleichtert den Verlust von Chlorid durch Ausfällung von unlöslichem Silberchlorid.
Bei der Totalsynthese von Rocaglamid wird durch Epoxidierung eines Vinylalkoxyallenylstannans ebenfalls ein Pentadienylkation durch Ringöffnung des resultierenden Epoxids erzeugt.
Unterbrochene CyclisierungBearbeiten
Nach der Cyclisierung wird ein Oxyallylkation gebildet. Wie oben ausführlich besprochen, ist der typische Verlauf für dieses Zwischenprodukt die Eliminierung, gefolgt von der Tautomerisierung des Enolats. Diese beiden Schritte können jedoch durch verschiedene Nucleophile bzw. Elektrophile unterbrochen werden. Das Einfangen von Oxyallylkationen wurde von Fredrick G. West von der University of Alberta umfassend entwickelt, und seine Übersichtsarbeit deckt dieses Gebiet ab. Das Oxyallylkation kann mit Heteroatom- und Kohlenstoffnukleophilen eingefangen werden und kann auch kationische Cycloadditionen mit verschiedenen gebundenen Partnern eingehen. Unten ist eine Kaskadenreaktion dargestellt, bei der durch sukzessives Einfangen des Kations ein pentacyclischer Kern in einem Schritt mit vollständiger Diastereoselektivität erzeugt wird.
Das Einfangen von Enolaten mit verschiedenen Elektrophilen ist deutlich weniger verbreitet. In einer Studie wird die Nazarov-Zyklisierung mit einer Michael-Reaktion gepaart, bei der ein Iridium-Katalysator verwendet wird, um eine nukleophile konjugierte Addition des Enolats an β-Nitrostyrol einzuleiten. In dieser Tandemreaktion wird der Iridiumkatalysator für beide Umsetzungen benötigt: Er fungiert als Lewis-Säure in der Nazarov-Cyclisierung und im nächsten Schritt koordiniert die Nitrogruppe des Nitrostyrols zunächst an Iridium in einem Ligandenaustausch mit dem Carbonylester-Sauerstoffatom, bevor die eigentliche Michael-Addition an die gegenüberliegende Seite der R-Gruppe erfolgt.
Enantioselektive VariantenBearbeiten
Die Entwicklung einer enantioselektiven Nazarov-Zyklisierung ist eine wünschenswerte Ergänzung des Repertoires der Nazarov-Zyklisierungsreaktionen. Zu diesem Zweck wurden mehrere Varianten unter Verwendung chiraler Hilfsstoffe und chiraler Katalysatoren entwickelt. Es sind auch diastereoselektive Cyclisierungen bekannt, bei denen die vorhandenen Stereozentren die Cyclisierung steuern. Fast alle Versuche basieren auf der Idee der Torquoselektivität; die Wahl einer Richtung, in die sich die Vinylgruppen „drehen“, bestimmt die Stereochemie, wie unten gezeigt.
Silicon-gesteuerte Nazarov-Cyclisierungen können auf diese Weise induzierte Diastereoselektivität aufweisen. Im folgenden Beispiel lenkt die Silylgruppe die Cyclisierung, indem sie das entfernte Alken durch ungünstige sterische Wechselwirkungen daran hindert, sich „zu ihr hin“ zu drehen. Auf diese Weise wirkt das Silicium wie ein spurloses Hilfsmittel. (Das Ausgangsmaterial ist nicht enantiomerenrein, aber die Beibehaltung des enantiomeren Überschusses deutet darauf hin, dass das Hilfsmittel die Cyclisierung steuert.)
Tius‘ Allenylsubstrate können einen axialen bis tetraedrischen Chiralitätsübergang aufweisen, wenn enantiomerenreine Allene verwendet werden. Das folgende Beispiel erzeugt ein chirales Diosphenpol in 64 % Ausbeute und 95 % enantiomerem Überschuss.
Tius hat außerdem ein Hilfsmittel auf Kampferbasis für achirale Allene entwickelt, das bei der ersten asymmetrischen Synthese von Roseophilin eingesetzt wurde. Im Schlüsselschritt wird eine ungewöhnliche Mischung aus Hexafluor-2-propanol und Trifluorethanol als Lösungsmittel verwendet.
Die erste chirale Lewis-Säure-unterstützte asymmetrische Nazarov-Cyclisierung wurde von Varinder Aggarwal berichtet, der Kupfer(II)-Bisoxazolin-Ligandenkomplexe mit bis zu 98 % ee verwendete. Der Enantiomerenüberschuss wurde durch die Verwendung von 50 Mol-% des Kupferkomplexes nicht beeinträchtigt, aber die Ausbeute war deutlich geringer.
