Nicht ketotische Hyperglyzinämie

Sind Sie sicher, dass Ihr Patient eine nicht ketotische Hyperglyzinämie hat? Was sind die typischen Befunde für diese Krankheit?

Es gibt bestimmte Anzeichen und Symptome, die die Frage „Hat mein Patient NKH?“ aufwerfen sollten. Die Patienten sind typischerweise Säuglinge mit den folgenden Symptomen:

• Hypotonie

• Myoklonische Zuckungen/Krämpfe

• Koma

Klassischer EEG-Befund: Burst-Suppression

Wichtige Laborbefunde: Erhöhter Liquor-Serum-Glycin-Spiegel

Welche andere Krankheit/Zustand teilt einige dieser Symptome?

Krankheiten/Zustände, die eine nicht-ketotische Hyperglyzinämie nachahmen können:

1. Hypoxisch-ischämische Enzephalopathie mit Krampfanfällen und Koma.

2. Medikamente wie Valproinsäure und Barbiturate, die eine Erhöhung des Glycinspiegels bzw. eine Burst-Suppression im EEG verursachen.

3. Vorübergehende Glycin-Enzephalopathie im Allgemeinen, da es sich um einen Zustand mit Krampfanfällen, Burst-Suppression im EEG und vorübergehenden biochemischen Merkmalen handelt, die auf NKH hindeuten. Dieser ursprünglich von Boneh 1996 beschriebene Zustand ist nach wie vor umstritten. In der Literatur wird teilweise berichtet, dass Patienten mit dieser Erkrankung Träger von Mutationen des GLDC-Gens sind, des Gens, das an der NKH beteiligt ist. Patienten mit dieser Erkrankung weisen nur vorübergehend erhöhte Glycinwerte im Liquor und im Plasma auf.

4. Organische Azidämien, d. h. Methylmalonsäureanämie, Isovalarsäureanämie und Propionsäureanämie, können alle zu erhöhten Glycinwerten führen, werden jedoch mit einer Ketose beobachtet.

5. Erhöhte Glycinwerte können im Urin von Patienten mit Typ-I- oder Typ-II-Hyperprolinämie, benigner Hyperglycinurie oder familiärer Iminoglycinurie festgestellt werden.

6. Pyridoximin-5′-Phosphat-Oxidase-Mangel, der zu Krampfanfällen führt, erzeugt eine Burst-Suppression im EEG; die Anfälle reagieren jedoch, wenn Pyridoxal-5′-Phosphat verabreicht wird.

7. Andere angeborene Stoffwechselstörungen, die zu neonatalen Anfällen führen, wie z. B. Peroxisomenstörungen, Molybenum-Cofaktor-Mangel, Vitamin B6- und B9-abhängige Anfälle und Phosphoglyceratdehydrogenase-Mangel.

8. Hypothermie kann zu einer Burst-Suppression im EEG führen, ein Befund, der auch bei der Glycin-Enzephalopathie zu finden ist.

Wie kommt es zu dieser Erkrankung?

• Die meisten Patienten treten in der Neugeborenenperiode auf. Mehr als 80 % der Patienten, die sich in dieser Zeit vorstellen, haben eine schwere Form der NKH, und etwa 15 % haben eine mildere Form der Krankheit. Von den Patienten, die sich später im Säuglingsalter vorstellen, leidet etwa die Hälfte an der schweren Form und die andere Hälfte an einer milderen Form. Atypische Formen der Krankheit können in der Kindheit und im Erwachsenenalter auftreten, aber diese Form ist viel seltener.

• Homozygote Vererbung von Mutationen in einem der drei bekannten Gene, die mit der Glycin-Enzephalopathie und den Komponenten des Glycin-Spaltungssystems i.d. h. GLCD (die P-Protein-Komponente des GCS), AMT (das T-Protein des GCS) und GCSH (die H-Protein-Komponente des GCS).

• Potenziell ist die Vererbung von Mutationen in Kofaktoren des GCS-Komplexes i.d. h. Lipolytranserase II, Pyridoxal-P und GLYT1, einem Enzym, das am Transport von Glycin in den Astrozyten beteiligt ist, gefunden werden.

• Valproinsäure und Barbiturate können die Symptome durch Erhöhung des Glycinspiegels verschlimmern.

• Epidemiologische Studien haben ergeben, dass die Inzidenz der Glycin-Enzephalopathie in Finnland bei 1/55.000 Neugeborenen liegt und eine ähnliche Studie in British Columbia, Kanada, eine Inzidenz von 1/63.000 ergab. Mehrere Mutationen wurden in konsanguinen arabischen und israelischen Populationen identifiziert. Eine besondere Mutation kommt in Neuseeland und im südlichen Teil der Niederlande vor.

Welche Laboruntersuchungen sollten Sie anfordern, um die Diagnose zu bestätigen? Wie sollten Sie die Ergebnisse interpretieren?

• Zu den wichtigsten Labortests zur Beurteilung eines Patienten mit Verdacht auf NKH gehören die gleichzeitige Bestimmung von Liquor- und Plasmaaminosäuren zur Bestimmung des Glycinverhältnisses. Die Diagnose von NKH erfordert die gleichzeitige (innerhalb von ein oder zwei Stunden) Bestimmung von Plasma- und Liquor-Aminosäuren.

• Ein EEG sollte ebenfalls durchgeführt und mit der Verabreichung der Vitamine des B-Komplexes B6, B9 bewertet werden.

Wären bildgebende Untersuchungen hilfreich? Wenn ja, welche?

• Ein Ultraschall des Kopfes sollte durchgeführt werden, um eine Blutung, eine Ischämie oder Bereiche mit Verkalkung als mögliche Ursachen für das klinische Bild auszuschließen. Danach sind eine Magnetresonanztomographie (MRT) und eine Computertomographie (CT) erforderlich, um andere Ursachen für die Krampfanfälle auszuschließen.

Die Diagnose bestätigen

• Bei Neugeborenen mit Hypotonie, ungeklärtem Koma und Krampfanfällen oder bei Kindern mit Krampfanfällen, Hypotonie und Entwicklungsverzögerung sollte eine nicht-ketotische Hyperglykämie in Betracht gezogen werden. Der erste Schritt bei dieser Diagnose ist die Messung von Glycin in Plasma, Liquor und Urin. Bei Personen mit NKH ist der Glycinwert erhöht. Liquor und Plasma sollten so zeitnah wie möglich gemessen werden. Eine isolierte Erhöhung des Liquorglycins und ein daraus resultierendes abnormales Verhältnis von Liquor- zu Plasmaglycin deutet auf die Diagnose NKH hin. Eine blutige Anzapfung macht die Ergebnisse ungültig, und der Versuch, Korrekturfaktoren zu verwenden, sollte nur von einem biochemischen Genetiker unternommen werden (siehe Tabelle I).

• Die enzymatische Aktivität des GCS in der Leber kann die Diagnose auf klinischer Basis bestätigen, wenn Liquor- und Plasmabefunde abnormal sind. Für die Messung der GCS-Aktivität sind 80 mg Leber erforderlich. 200 mg Leber sind erforderlich, um den Glycin-Austausch-Assay und den Glycin-Spaltungsenzym-Assay durchzuführen.

• Mutationen in den folgenden Genen GLDC, AMT und GCSH werden kumulativ bei 95 % der Patienten mit Glycin-Spaltungsenzym-Mangel gefunden.

• Der 13C-Glycin-Atemtest befindet sich in der Entwicklung, ist aber derzeit nicht als klinischer Test verfügbar.

Wenn Sie bestätigen können, dass der Patient eine nicht ketotische Hyperglycinämie hat, welche Behandlung sollte dann eingeleitet werden?

Wenn die Diagnose NKH gestellt wird, sollte sorgfältig überlegt werden, ob überhaupt eine Behandlung eingeleitet werden sollte.

Es gibt keine wirksamen Mittel zur Behandlung einer schweren Glycin-Enzephalopathie.

Es gibt Hinweise darauf, dass Kinder mit Mutationen, die eine gewisse Restaktivität des GCS-Enzyms hinterlassen, im Vergleich zu spät behandelten oder unbehandelten Kontrollpersonen bessere Ergebnisse und niedrigere Plasmaglycinwerte erzielen, wenn sie mit Natriumbenzoat behandelt werden.

Natriumbenzoat wird durch den Mund verabreicht. Die verabreichten Dosen reichen von 250 mg/kg/Tag bis 750 mg/kg/Tag und senken nachweislich die Plasmaglycinkonzentration in den Normalbereich. Die Behandlung führt NICHT zu einer Senkung der Liquorglycinkonzentration. Refluxmedikamente wie Protonenpumpeninhibitoren und H2-Antagonisten führen zu einem erhöhten Metabolismus von Benzoat und machen eine höhere Dosierung erforderlich.

N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor-Antagonisten verbessern bei frühzeitigem Beginn ebenfalls die Ergebnisse.

NMDA-Rezeptor-Antagonisten wie Dextromethorphan, Ketamin und Felbamat wurden bereits eingesetzt.

Dextromethorophan hat sich bei einigen Patienten als anfallsmindernd erwiesen. Die Dosierung von Dextromethorphan liegt zwischen 5 und 15 mg/kg/Tag.

Die wichtigste Maßnahme, die bei einem starken Verdacht auf NKH oder bei Bestätigung der Krankheit ergriffen werden sollte, ist ein Familiengespräch, in dem der natürliche Verlauf der Krankheit und die Möglichkeit palliativer Maßnahmen besprochen werden. Eine wirksame genetische Beratung ist von entscheidender Bedeutung und zeitkritisch.

Zu den anderen längerfristigen Behandlungen gehören Antiepileptika (Valproinsäure sollte vermieden werden, da sie die Symptome verschlimmert), eine Gastrostomiesonde bei Ernährungsproblemen, Medikamente gegen Reflux und physikalische Therapie.

Welche unerwünschten Wirkungen sind mit den einzelnen Behandlungsoptionen verbunden?

NKH ist eine Diagnose, deren natürlicher Verlauf beschrieben wurde (Hoover-Fong et al 2005). Im Falle einer schweren Erkrankung kann jede Behandlung den Tod hinauszögern und falsche Hoffnungen wecken. Antiepileptika haben eine Vielzahl spezifischer möglicher unerwünschter Wirkungen. Valproinsäure sollte ausdrücklich vermieden werden, da sie die Symptome verschlimmert. Dextromethorphan wird mit einem Schlaganfall in Verbindung gebracht. Hypokalzämie ist eine wichtige Nebenwirkung der Verabreichung von Natriumbenzoat.

Welche Folgen kann eine nicht-ketotische Hyperglykämie haben?

Wenn man mit einer Familie über NKH spricht, ist es wichtig, den natürlichen Verlauf der Krankheit genau zu beschreiben. Wenn ein Kind die Erstvorstellung überlebt, ist seine Lebensqualität schlecht, es ist unwahrscheinlich, dass das Kind jemals mobil wird, schwere Krampfanfälle sind häufig und extreme Verhaltensprobleme sind vorhanden. Darüber hinaus sind Skoliose, Fütterungsprobleme, geistige Retardierung und schwere Spastik wahrscheinlich.

Kinder mit der schweren Form der Krankheit, die die Mehrheit der Fälle ausmacht, haben einen Entwicklungsquotienten von <20. Bei milderen Fällen ist der Entwicklungsquotient möglicherweise höher.

Zwanzig Prozent der Kinder, die als Neugeborene oder im Säuglingsalter vorgestellt werden, haben einen milderen Ausgang.

Patienten mit der klassischen neonatalen Präsentation zeigen Symptome innerhalb der ersten Stunden bis Tage des Lebens mit fortschreitender Lethargie, Hypotonie, Apnoe und Tod, wenn keine aggressive Intervention erfolgt.

Schwere Fälle erreichen keine Entwicklungsmeilensteine. Krampfanfälle sind die Regel und erfordern in der Regel eine Polypharmazie zur Behandlung. Weitere häufige Befunde sind Skoliose, Fütterungsstörungen und Spastizität.

Patienten mit milderen Krankheitsformen, bei denen eine gewisse enzymatische Aktivität vorhanden ist, können einen Entwicklungsquotienten zwischen 20 und 65 erreichen. Die Patienten können gehen, haben eine eingeschränkte Sprache und interagieren mit ihren Betreuern. Bei einer Untersuchung von Patienten mit NKH lernten nur 20 % der Kinder zu gehen und Wörter zu sprechen oder zu gebärden. Diese Patienten neigten auch dazu, hyperaktiv zu sein. Interessanterweise ging es Patienten mit choreischen Bewegungen tendenziell besser.

Atypische Formen reichen von einer milden Erkrankung, die jederzeit zwischen dem Säuglings- und dem Erwachsenenalter auftreten kann, bis hin zu einer schweren, unablässigen Erkrankung mit späterem Beginn.

Steiner berichtete 1996 über vier Kinder mit leichter geistiger Behinderung und Episoden von Chorea, vertikaler Blicklähmung und Delirium, die zum Zeitpunkt einer fiebrigen Erkrankung auftraten. Einer dieser Patienten wurde mit Valproinsäure behandelt, von der man annimmt, dass sie zu der akuten Dekompensation bei dem berichteten Patienten geführt hat.

Bei mehreren Personen wurde eine spät einsetzende Krankheit mit schwächenden Folgen beschrieben. Die Manifestationen dieser Personen reichten von Optikusatrophie ohne Krampfanfälle oder kognitive Beeinträchtigung über leichte geistige Behinderung bis hin zu schwerer geistiger Behinderung und Krampfanfällen.

Wie wird diese Krankheit verursacht und wie häufig ist sie?

In konsanguinen Verbindungen, die in arabischen Dörfern in Israel vorkommen, sind Mutationen in GLDC und AMT für die hohe Inzidenz der Glycin-Enzephalopathie verantwortlich.

Wie verursachen diese Erreger/Gene/Expositionen die Krankheit?

Mutationen von Genen, die den Glycinspaltungskomplex bilden – d. h. GLDC, AMT und GCSH – können Sequenzvarianten oder exonische und ganze Gendeletionen aufweisen.

Welche Komplikationen sind bei der Krankheit oder der Behandlung der Krankheit zu erwarten?

Wie bereits erwähnt, sind die Ergebnisse bei Patienten mit klassischer NKH schlecht. Antiepileptika können die Anfälle verschlimmern.

Sind zusätzliche Laboruntersuchungen verfügbar, auch solche, die nicht allgemein verfügbar sind?

Bei Kindern, bei denen der Verdacht auf NKH besteht, sollte ein vollständiges metabolisches Screening durchgeführt werden, einschließlich Plama-Aminosäuren, Ammoniak, Liquor-Aminosäuren, Laktatspiegel, Elektrolytpanel, Urinanalyse, arterielle Blutgase, Frischurin auf Sulfite (zur Beurteilung des Molybdän-Cofaktor-Mangels), Urin-Orotsäuren, Urin-Aminosäuren und organische Säuren. Gleichzeitige (möglichst zeitnahe) Liquor-Aminosäuren und Plasma-Aminosäuren sind für die Diagnosestellung unerlässlich.

Sequenz- und Deletionstests können geschickt werden, nachdem die biochemischen Tests die Diagnose ergeben haben.

Wie kann nicht-ketotische Hyperglyzinämie verhindert werden?

NKH wird autosomal rezessiv vererbt. Bei der Empfängnis hat jedes Vollgeschwister eines betroffenen Individuums eine 25-prozentige Chance, betroffen zu sein, eine 50-prozentige Chance, ein asymptomatischer Träger zu sein, und eine 25-prozentige Chance, nicht betroffen und kein Träger zu sein. Sobald bekannt ist, dass ein Risikogeschwisterkind nicht betroffen ist, beträgt die Wahrscheinlichkeit, dass es Träger ist, 2/3. Die meisten Personen mit NKH pflanzen sich nicht fort. Trägertests und pränatale Tests sind möglich, wenn die krankheitsverursachenden Mutationen in der Familie bekannt sind. t2]

Was ist belegt?

Hamosh, A, Van Hove, J. „Concerns regarding transience and heterozygosity in neonatal hyperglycinemia“. Ann Neurol. vol. 53. 2003. pp. 685

Hennerman, JB. „Clinical variability in glycine encephalopathy“. Fut Neurol. vol. 1. 2006. pp. 621-630.

Sener, RN. „Nichtketotische Hyperglyzinämie: Befunde der Diffusions-Magnetresonanztomographie“. J Comput Assist Tomogr. Vol. 27. 2003. pp. 538-540.

Anhaltende Kontroversen über Ätiologie, Diagnose, Behandlung

Es gibt eine Debatte über die Behandlung und darüber, ob sie angesichts des schlechten Ausgangs von Patienten mit NKH überhaupt eingeleitet werden sollte.

Korman et al. haben über einen Nutzen der Verwendung aggressiver NMDA-Rezeptorblocker und Benzoat in den ersten zwei Lebensjahren bei Personen mit Restaktivität des Enzyms berichtet. Der Nutzen zeigt sich im Allgemeinen in einer Verbesserung der neurologischen Entwicklung im Vergleich zu spät behandelten Kontrollpersonen.