OMIM Eintrag – # 150800 – HEREDITÄRE LEIOMYOMATOSE UND RENALZELLKREBS; HLRCC

TEXT

Ein Nummernzeichen (#) wird bei diesem Eintrag verwendet, weil die multiple kutane und uterine Leiomyomatose mit oder ohne Nierenzellkarzinom, die auch als hereditäre Leiomyomatose und Nierenzellkarzinom (HLRCC) bezeichnet wird, durch eine heterozygote Mutation im Gen für die Fumarat-Hydratase (FH; 136850) auf Chromosom 1q43 verursacht wird.

Homozygote Mutation im FH-Gen verursacht Fumarase-Mangel (FMRD; 606812).

Hereditäre Leiomyomatose und Nierenzellkrebs ist ein autosomal dominantes Tumorprädisposition-Syndrom, das durch die variable Entwicklung von 3 Tumoren gekennzeichnet ist: kutane Piloleiomyome, die sich bei fast allen Patienten bis zum Alter von 40 Jahren entwickeln; Leiomyome (Fibrome) der Gebärmutter und selten Leiomyosarkome in einem mittleren Alter von 30 Jahren (Spanne 18 bis 52 Jahre); und papilläres Nierenzellkarzinom Typ 2 in einem mittleren Alter von 46 Jahren (Spanne 17 bis 75 Jahre), das bei etwa 20 % der Patienten auftritt. Das papilläre Nierenzellkarzinom Typ 2 ist ein pathologischer Subtyp, der durch große Tumorzellen mit eosinophilem Zytoplasma und pseudostratifizierten Kernen gekennzeichnet ist und einen aggressiven klinischen Verlauf aufweist. Einige Patienten mit FH-Mutationen können ein Sammelgang-Nierenzellkarzinom entwickeln. Das Hauptaugenmerk der Behandlung von HLRCC liegt auf der Prävention von Krankheit und Tod durch Nierenkrebs (Zusammenfassung von Gardie et al., 2011; Smit et al., 2011; und Lehtonen, 2011).

Für eine allgemeine Diskussion des papillären Nierenzellkarzinoms siehe RCCP1 (605074).

Kloepfer et al. (1958) beschrieben 3 italienische Halbcousins ersten Grades mit multiplen Leiomyomen der Haut. Von den Eltern und dem gemeinsamen Großelternteil war nicht bekannt, dass sie betroffen waren, aber alle kritischen Personen wurden nicht untersucht. Die Hauttumoren bestanden aus glatten Muskelfasern und es wurde angenommen, dass sie von den Erector-Pilorum-Muskeln ausgingen.

Rudner et al. (1964) beschrieben eineiige Zwillinge mit multiplen kutanen Leiomyomen und einer Vorgeschichte von Hysterektomien wegen uteriner Leiomyome. Mezzadra (1965) beschrieb 3 Generationen einer italienischen Familie mit kutanen Leiomyomen in Verbindung mit uterinen Myomen. Reed et al. (1973) betonten ebenfalls die Assoziation von Gebärmuttermyomen. Engelke und Christophers (1979) kommentierten das ungewöhnlich frühe Alter des Auftretens von Uterusmyofibromen. Guillet et al. (1987) beschrieben einen nichtfamiliären Fall von assoziierten multiplen kutanen Leiomyomen und Uterusfibromen.

Launonen et al. (2001) berichteten über die klinischen, histopathologischen und molekularen Merkmale eines Krebssyndroms mit Prädisposition für uterine Leiomyome und papilläres Nierenzellkarzinom. In der von ihnen untersuchten finnischen Familie hatten 11 Mitglieder uterine Leiomyome und 2 ein uterines Leiomyosarkom. Bei sieben Personen wurden in der Vorgeschichte Hautknötchen festgestellt, von denen sich 2 als kutane Leiomyomatose erwiesen. Die 4 Nierenkrebsfälle traten bei jungen (33- bis 48-jährigen) Frauen auf und wiesen einen einzigartigen natürlichen Verlauf auf. Alle diese Nierenkarzinome wiesen eine ausgeprägte papilläre Histologie auf und präsentierten sich als einseitige solitäre Läsionen, die zum Zeitpunkt der Diagnose bereits Metastasen gebildet hatten. Eine zweite, kleinere Familie wurde ebenfalls untersucht.

Bei einem 55-jährigen Mann mit HLRCC und einer N64T-Mutation im FH-Gen (136850.0004) identifizierten Carvajal-Carmona et al. (2006) einen Leydig-Zelltumor im Hoden. Sie schlugen vor, dass dies Teil des phänotypischen Spektrums des HLRCC ist.

Im Rahmen der Studie des französischen Nationalen Krebsinstituts identifizierten Gardie et al. (2011) 44 Familien mit genetisch gesichertem HLRCC. Kutane Leiomyome traten in 37 (84,1 %) von 44 Familien und in 102 (67,5 %) von 151 betroffenen Mitgliedern auf. Uterusleiomyome traten in 32 Familien und bei 76 (81,7 %) von 93 betroffenen weiblichen Mitgliedern auf; Nierentumore traten in 15 (34 %) Familien und bei 27 (17,9 %) von 151 betroffenen Mitgliedern auf. Das Durchschnittsalter bei der Diagnose eines Nierenzellkarzinoms betrug 43 Jahre (Spanne 28 bis 70 Jahre). Zwanzig (74,1 %) von 27 Patienten starben an einem metastasierenden Nierenzellkarzinom. Vier Patienten hatten ein isoliertes papilläres Nierenzellkarzinom vom Typ 2, was darauf hindeutet, dass dies eine einzige Manifestation der Erkrankung sein kann. Es gab eine signifikante intrafamiliäre Variabilität.

In einer retrospektiven Studie analysierten Smit et al. (2011) 14 Familien aus den Niederlanden mit genetisch gesichertem HLRCC. Es gab eine innerfamiliäre Variabilität, aber alle Familien hatten mindestens ein Mitglied mit multiplen kutanen Piloleiomyomen, die sich zwischen dem zweiten und vierten Lebensjahrzehnt manifestierten. Diese Hautläsionen neigten dazu, mit der Zeit an Größe und Anzahl zuzunehmen, und etwa 75 % der Patienten berichteten über Schmerzen oder Juckreiz. Uterusleiomyome traten bei 17 von 21 Mutationsträgern auf, wobei die meisten (86 %) vor dem 40. Lebensjahr auftraten. Nierenzellkrebs trat bei 1 Mitglied von 2 nicht verwandten Familien auf: Ein Patient hatte im Alter von 30 Jahren ein papilläres Nierenzellkarzinom vom Typ 2, und der andere hatte im Alter von 2 Jahren einen Wilms-Tumor, wobei unklar war, ob ein Zusammenhang bestand. Ein Patient aus einer dritten Familie war Berichten zufolge im Alter von 21 Jahren an metastasierendem Nierenkrebs gestorben. Drei Mutationsträger hatten andere bösartige Erkrankungen: 2 mit Basalzellkarzinom und 1 mit Leukämie. Bei einem Patienten wurde zufällig ein Nebennierenadenom festgestellt.

Ausgehend von einer italienischen Familie mit multiplen Leiomyomen der Haut vermuteten Kloepfer et al. (1958) einen autosomal-dominanten Erbgang mit reduzierter Penetranz. Der dominante Erbgang mit unvollständiger Penetranz wurde durch den Stammbaum von Mezzadra (1965) unterstützt, der kutane Leiomyome in Verbindung mit uterinen Myomen in drei Generationen einer italienischen Familie beschrieb.

Weilbaecher (1967) beobachtete eine schwedische Familie mit fünf betroffenen Mitgliedern in drei Generationen und einer Übertragung von Mann zu Mann.

Autosomal dominante Hauterkrankungen manifestieren sich manchmal in einer Mosaikform, die den Körper in einer linearen, fleckigen oder anderweitig umschriebenen Anordnung betrifft. Solche Fälle können durch eine frühe postzygotische Mutation erklärt werden. Die segmentalen Läsionen weisen in der Regel den gleichen Schweregrad auf wie die entsprechenden nicht-mosaikartigen Merkmale, die Happle (1997) als segmentale Beteiligung vom Typ 1 bezeichnete. Gelegentlich ist die Intensität der Beteiligung in dem umschriebenen Bereich jedoch weitaus ausgeprägter. Happle (1997) schlug vor, dass dieses Phänomen durch den Verlust der Heterozygotie (LOH) an demselben Locus erklärt werden kann, der die weniger schwere, diffuse Beteiligung verursacht. Happle (1997) wies auf die kutane Leiomyomatose als autosomal dominante Erkrankung hin, bei der viele Autoren über sporadische Fälle von segmentaler Leiomyomatose berichtet hatten. Er bezeichnete diese Beteiligung als Typ 1. Er wies auf mehrere Familien mit kutaner Leiomyomatose hin, in denen eine schwere segmentale Leiomyomatose überlagert war, was auf eine Beteiligung von Typ 2 hindeutet. Sporadische Fälle, die sowohl schwere segmentale als auch gewöhnliche disseminierte Läsionen aufweisen, können am besten als Beispiele für eine Typ-2-Beteiligung erklärt werden.

Das Vererbungsmuster von uterinen Leiomyomen und Nierenzellkrebs in den von Launonen et al. (2001) untersuchten Familien entsprach einem autosomal dominanten Erbgang.

Smit et al. (2011) haben Kriterien für die klinische Diagnose von HLRCC vorgeschlagen. Das Hauptkriterium sind multiple kutane Piloleiomyome; zu den Nebenkriterien gehören schwer symptomatische, früh auftretende uterine Leiomyome, ein papilläres Nierenkarzinom vom Typ 2 vor dem 40. Lebensjahr und ein Verwandter ersten Grades, der eines dieser Kriterien erfüllt.

Kiuru et al. (2001) kamen zu dem Schluss, dass die familiäre kutane Leiomyomatose eine 2-Hit-Erkrankung ist, die mit einem Nierenzellkarzinom mit charakteristischer Histopathologie einhergeht.

Pithukpakorn et al. (2006) untersuchten die FH-Enzymaktivität in der gesamten Zelle sowie in zytosolischen und mitochondrialen Fraktionen in 50 lymphoblastoiden und 16 Fibroblasten-Zelllinien, darunter Zelllinien von Personen mit HLRCC mit 16 verschiedenen Mutationen. In Zellen von Personen mit HLRCC wurde eine geringere FH-Enzymaktivität beobachtet als in Zellen von normalen Kontrollpersonen. Die Enzymaktivität in lymphoblastoiden Zelllinien von 3 Personen mit Mutationen in R190 unterschied sich nicht signifikant von Personen mit anderen Missense-Mutationen. Zelllinien von anderen erblichen Nierenkrebssyndromen zeigten FH-Enzymwerte, die sich nicht signifikant von denen der Kontrollzelllinien unterschieden.

Alam et al. (2001) führten ein genomweites Screening von 11 Familien mit dieser Störung durch und fanden eine Bindung an 1q42.3-q43 (maximaler Multipoint-Lod-Score von 5,40). Durch die Konstruktion von Haplotypen und die Analyse von Rekombinationen präzisierten sie das minimale Intervall, das den Locus enthält, den sie als MCUL1 (multiple kutane und uterine Leiomyome) bezeichneten, auf eine Region von etwa 14 cM, die von den Markern D1S517 und D1S2842 flankiert wird. Studien zum Allelverlust in Tumoren deuteten darauf hin, dass MCUL1 als Tumorsuppressor wirken könnte. Alam et al. (2001) schlugen vor, dass das MCUL1-Gen Varianten mit niedriger Penetranz beherbergen könnte, die für die häufige Form von Uterusmyomen prädisponieren und/oder eine somatische Mutation bei sporadischen Leiomyomen aufweisen könnten.

Launonen et al. (2001) haben durch genetische Markeranalyse das Gen für die erbliche Anfälligkeit für Gebärmuttermyome und Nierenzellkrebs, das sie HLRCC nannten, auf 1q42-q44 eingeordnet. Sie vermuteten, dass das HLRCC-Gen wahrscheinlich ein Tumorsuppressor ist.

Nachdem gezeigt wurde, dass sowohl das multiple Leiomyom als auch das Leiomyomatose/Nierenzellkarzinom-Syndrom auf Chromosom 1q42.3-q43 kartiert sind, identifizierten Tomlinson et al. (2002) 15 verschiedene heterozygote Keimbahnmutationen im FH-Gen (siehe z. B., 136850.0003-136850.0006) in 25 Familien mit dieser Störung. Sechs Familien aus dem Vereinigten Königreich wiesen dieselbe Mutation auf (N64T; 136850.0004). Die Aktivität dieses Enzyms des Tricarbonsäurezyklus war in lymphoblastoiden Zellen von Personen mit Leiomyomatose reduziert. Das Enzym wirkt bei familiären Leiomyomata als Tumorsuppressor, und seine gemessene Aktivität war in Tumoren von Personen mit Leiomyomatose sehr gering oder fehlte, was mit der Knudson 2-Hit-Hypothese übereinstimmt. Die Ergebnisse lieferten Hinweise auf die Pathogenese von Fibromen und unterstrichen die Bedeutung von Mutationen von Housekeeping- und mitochondrialen Proteinen bei der Pathogenese häufiger Tumorarten.

Wei et al. (2006) identifizierten 14 heterozygote Mutationen im FH-Gen, darunter 9 neue Mutationen, bei betroffenen Mitgliedern von 13 Familien mit HLRCC und 8 Familien mit multiplen kutanen und uterinen Leiomyomen. Vier nicht verwandte Familien hatten die R58X-Mutation (136850.0003), und 5 nicht verwandte Familien hatten die R190H-Mutation (136850.0007). Kutane Leiomyome traten in 16 (76 %) von 21 Familien auf und reichten von leicht bis schwer. Alle 22 Mutationsträgerinnen aus 16 Familien hatten Uterusmyome. Nierentumore traten in 13 (62 %) von 21 Familien auf. Es wurden keine Korrelationen zwischen Genotyp und Phänotyp festgestellt.

Im Rahmen der Studie des französischen Nationalen Krebsinstituts identifizierten Gardie et al. (2011) 32 verschiedene heterozygote Keimbahnmutationen im FH-Gen, darunter 21 neue Mutationen, in 40 (71,4 %) von 56 Familien mit nachgewiesenem HLRCC. Darüber hinaus wurden FH-Mutationen bei 4 (17,4 %) von 23 Probanden mit isoliertem papillärem Nierenzellkarzinom vom Typ 2 gefunden, darunter 2 Patienten ohne Familienanamnese. In-vitro-Studien zur funktionellen Expression zeigten, dass alle Mutationen eine etwa 50%ige Verringerung der FH-Enzymaktivität bewirkten. Darüber hinaus gab es 5 asymptomatische Mutationsträger in 3 Familien, was auf eine unvollständige Penetranz hinweist. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass das Nierenzellkarzinom die einzige Manifestation dieser Störung sein kann. Es wurden keine Korrelationen zwischen Genotyp und Phänotyp festgestellt.

Shuch et al. (2020) analysierten verfügbare Sequenzierungsdatensätze, um die Trägerfrequenz von FH-Mutationen abzuschätzen und eine lebenslange Penetranz des HLRCC-Nierenkrebsrisikos zu bestimmen. Durch die Analyse von FH-Sequenzierungsdaten in den Datenbanken des 1000 Genomes Project (1000GP) und ExAC erstellten Shuch et al. (2020) drei Varianten-Risikoebenen auf der Grundlage der Wahrscheinlichkeit schädlicher Folgen: Variantenebene 1 (VT1), einschließlich der in ClinVar gemeldeten „pathogenen“ und „wahrscheinlich pathogenen“ Mutationen; Variantenebene 2 (VT2), einschließlich der Mutationen mit Funktionsverlust (vorzeitige Stoppcodons sowie Stop-Loss- und Start-Loss-Varianten); und Variantenebene 3 (VT3), einschließlich aller Missense-Mutationen, die wahrscheinlich funktionelle Folgen haben. ExAC enthielt 11 FH-Veränderungen, die unter VT1 klassifiziert wurden, mit einer Gesamtträgerhäufigkeit von 0,000744, und keine wurde in 1000GP identifiziert. Die Häufigkeit von VT1+VT2 FH-Veränderungen in ExAC lag bei 0,00111 und in 1000GP bei 0,0008. Die Häufigkeit von VT1+VT2+VT3 FH-Veränderungen betrug 0,00254 in ExAC und 0,00120 in 1000GP. Shuch et al. (2020) schätzten als Nächstes die jährliche Zahl der Nierenzellkrebsfälle, die auf HLRCC (HLRCC/RCC) zurückzuführen waren, auf der Grundlage von drei verschiedenen Kohorten, und die Schätzungen reichten von 0,4 % bis 1,41 % der RCC-Fälle. Daraus ergab sich eine jährliche Inzidenz von HLRCC/RCC von 202 bis 703 Fällen/Jahr in den Vereinigten Staaten. Auf der Grundlage dieser Schätzungen der jährlichen Zahl der HLRCC/RCC-Fälle und der Häufigkeit der VT1+VT2-Varianten lag die Lebenszeitpenetranz von RCC bei FH-Mutationsträgern zwischen 3,9 und 12,8 % auf der Grundlage der Daten von ExAC und zwischen 5,3 und 17,3 % auf der Grundlage der Daten von 1000GP.

Fryns et al. (1985) beschrieben eine schwer geistig zurückgebliebene Frau mit 9p Trisomie/18pter Monosomie. Die Patientin wies phänotypische Merkmale auf, die typisch für eine 9p-Trisomie waren (Rethore et al., 1970), aber sie hatte auch multiple kutane Leiomyome, von denen einige knotig, andere linear waren und alle eher wie Keloide aussahen. Die Autoren warfen die Frage auf, ob es sich hier um ein weiteres Beispiel für eine spezifische Chromosomen-Deletion (18pter) in einem dominant vererbten multiplen Tumor handelt, wie das Retinoblastom und das Nephroblastom.