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Ein Nummernzeichen (#) wird bei diesem Eintrag verwendet, weil er ein zusammenhängendes Genduplikationssyndrom darstellt (chr16:29.5-30.1 Mb, NCBI36).
Rezidivierende Mikrodeletionen und Mikroduplikationen von etwa 555 kb auf Chromosom 16p11.2 verleihen eine Anfälligkeit für Autismus-Spektrum-Störungen (ASD) bei bis zu 1% der ASD-Patienten (Zusammenfassung von Fernandez et al., 2010).
Für eine Diskussion der klinischen Merkmale und der Zytogenetik der reziproken 16p11.2-Deletion siehe 611913.
Für einen Überblick über andere Phänotypen, die mit Variationen in der perizentrischen Region von Chromosom 16 in Verbindung gebracht werden, siehe 611913.
Für eine Diskussion der genetischen Heterogenität von Autismus siehe 209850.
Klinische Merkmale
Shinawi et al. (2010) identifizierten 27 Personen mit einer 16p11.2-Deletion und 18 mit einer 16p11.2-Duplikation, was 0,6 % von 7.400 zur Untersuchung eingereichten Proben entspricht, die meist auf Entwicklungsverzögerungen und geistige Retardierung untersucht wurden. Zehn Patienten mit Duplikationen wurden im Detail untersucht. Von 5 Familien mit Duplikationen waren 3 Duplikationen de novo und 2 vererbt, eine von einer leicht dysmorphen und mikrozephalen Mutter und die andere von einer kognitiv beeinträchtigten und mikrozephalen Mutter. Deletionen oder Duplikationen in dieser Region wurden in 194 normalen elterlichen Proben nicht beobachtet. Obwohl keine der beiden Gruppen ein eindeutig klinisch erkennbares Syndrom darstellte, gab es einige gemeinsame phänotypische Merkmale. Alle Probanden wiesen Sprachverzögerungen und kognitive Beeinträchtigungen auf. Diejenigen mit Duplikationen waren im Vergleich zu den Fällen mit Deletionen stärker dysmorphologisch, aber es gab kein erkennbares Muster außer Mikrozephalie. Nur 3 von 16 Patienten mit der 16p11.2-Deletion erfüllten die Kriterien für Autismus, und nur 2 mit Duplikationen hatten autistische Merkmale. Bei den Patienten beider Gruppen traten jedoch häufiger andere Verhaltensprobleme auf, am häufigsten die Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung. Alle Deletionen und Duplikationen schienen rekurrent und reziprok zu sein und hatten eine Mindestgröße von 579 kb. Bei der Analyse der Bruchpunkte wurden zwei große Familien von LCR-Regionen (Low Copy Repeat) mit 147 kb bzw. 72 kb identifiziert, die zur genomischen Komplexität in dieser Region beitragen. Shinawi et al. (2010) betonten die unvollständige Penetranz und die variable Expressivität der klinischen Befunde bei Patienten mit diesen genomischen Anomalien.
Fernandez et al. (2010) berichteten über 5 autistische Probanden mit Kopienzahlvariationen (CNV) an 16p11.2, darunter 3 mit Deletionen und 2 mit Duplikationen, sowie 1 Proband mit Duplikation und Entwicklungsverzögerung und autismusähnlichen Merkmalen. Proband 4 in dem Bericht, mit einer de novo-Duplikation, hatte Autismus, Epilepsie, eine angeborene Zwerchfellhernie, Hypertelorismus, ein glattes Philtrum, kleine Ohren, lange schlanke Finger und Zehen sowie eine verminderte Größe und ein vermindertes Gewicht. Proband 5 war ein 13-jähriges Mädchen, das eine vererbte Duplikation aufwies, die auch bei ihrer nicht betroffenen Mutter und Schwester vorhanden war. Der letzte Proband war ein 26 Monate altes Mädchen mit autismusähnlichen Merkmalen und Entwicklungsverzögerung, das die Duplikation von seinem Vater geerbt hatte, der an einer bipolaren Störung litt. Das Kind hatte eine frontale Beule mit zurückweichendem Haaransatz, hypoplastische supraorbitale Kämme, spärliche Augenbrauen und Wimpern, tief liegende Augen, ein glattes Philtrum, eine dünne Oberlippe und ein flaches Gesichtsprofil. Fernandez et al. (2010) wiesen auf die große phänotypische Variabilität bei diesen Patienten hin, da einige Deletions-positive ASD-Probanden weniger schwere Phänotypen aufwiesen als Deletions-negative ASD-Geschwister. Im Vergleich zu den Mikroduplikationen waren die Mikrodeletionen eher penetrant und gingen mit unspezifischen größeren oder kleineren Dysmorphien einher. Die Ergebnisse wiesen auch auf eine unvollständige Penetranz hin und unterstützten das Konzept, dass der Geschlechtsunterschied einen relativen Vorteil beim Schutz von Frauen vor der Entwicklung von ASD bietet, selbst wenn eine seltene CNV vorhanden ist.
Schaaf et al. (2011) berichteten über zwei nicht verwandte Jungen mit heterozygoten Deletionen von 16p11.2 und einen dritten Jungen mit einer Duplikation dieser Region. Der Patient mit der Duplikation hatte Autismus, akademische Defizite, leichte mentale Retardierung, eine Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung, Angstzustände und Verhaltensprobleme. Der Patient mit der Duplikation, der einen auffälligen neurologischen Phänotyp aufwies, erbte die Duplikation von seiner Mutter, die an einer Angststörung litt; die mütterliche Seite der Familie hatte eine starke Vorgeschichte mit variablen psychiatrischen Störungen. Die minimale Größe des Rearrangements betrug bei allen 3 Patienten 579 kb.
Mapping
Barnby et al. (2005) präsentierten Beweise für einen Autismus-Suszeptibilitäts-Locus auf Chromosom 16p.
Zytogenetik
Als Teil einer genomweiten Assoziationsstudie von Familien aus dem Autism Genetic Resource Exchange (AGRE) suchten Weiss et al. (2008) nach wiederkehrenden Kopienzahlvariationen in den Genotypdaten von 751 Multiplex-Familien mit Autismus. Fünf Kinder aus 4 nicht verwandten AGRE-Familien trugen de novo-Deletionen. Ein Geschwisterpaar, das keine eineiigen Zwillinge waren, trug dieselbe De-novo-Deletion. Eine reziproke Duplikation derselben Region wurde in 3 AGRE-Familien beobachtet; in 2 dieser Familien wurde die Duplikation vererbt, und zwar von einem Elternteil auf beide betroffenen Nachkommen in einer Familie und von einem anderen Elternteil auf alle 4 betroffenen Söhne. Spezifische wiederkehrende de novo-Ereignisse wurden anhand von Daten des Children’s Hospital Boston und einer großen Bevölkerungsstudie in Island weiter untersucht. Diese Analysen ergaben eine neuartige, wiederkehrende 593-kb-Deletion und reziproke Duplikation auf Chromosom 16p11.2, die eine erhebliche Anfälligkeit für Autismus mit sich bringt und für etwa 1 % der Fälle verantwortlich zu sein scheint. Es wurden keine anderen Regionen mit ähnlichen Ansammlungen großer de novo-Mutationen identifiziert.
Eichler und Zimmerman (2008) erörterten den Hotspot der genomischen Instabilität auf Chromosom 16p11.2, der mit Autismus in Verbindung gebracht wird. Überlappende Duplikationsblöcke in dieser Region fördern ungleiches Crossing-over während der Meiose. Es entstehen Keimzellen, die entweder keine oder eine doppelte Dosis des kritischen Intervalls tragen. Dosisabhängige Unterschiede von Genen im kritischen Intervall erhöhen wahrscheinlich die Anfälligkeit für die Störung. Eichler und Zimmerman (2008) gaben an, dass sich mehr als 25 Gene oder Transkripte im kritischen Intervall befinden.
Marshall et al. (2008) fanden mit Hilfe einer hochauflösenden Microarray-Analyse 277 unausgewogene Kopienzahlvariationen, einschließlich Deletion, Duplikation, Translokation und Inversion, in 189 (44 %) von 427 Familien mit Autismus-Spektrum-Störung. Diese spezifischen Veränderungen waren bei insgesamt etwa 1 600 Kontrollpersonen nicht vorhanden, obwohl auch die Kontrollpersonen viele CNV aufwiesen. Obwohl die meisten Varianten bei den Patienten vererbt wurden, traten in 27 Fällen de novo Veränderungen auf, und 3 (11 %) dieser Personen hatten 2 oder mehr Veränderungen. Marshall et al. (2008) entdeckten 13 Loci mit wiederkehrenden oder überlappenden CNV bei nicht verwandten Fällen. Bemerkenswert ist, dass eine CNV auf Chromosom 16p11.2 bei 4 (1 %) von 427 Familien und bei keiner von 1 652 Kontrollen festgestellt wurde (p = 0,002). Die CNV-Region 16p11.2 wies Merkmale einer genomischen Störung auf, u. a. wurde sie von einem Paar segmentaler Duplikationen mit mehr als 99 % Identität flankiert, die wahrscheinlich die Deletions-/Duplikationsereignisse durch nicht-allelische homologe Rekombination vermitteln.
Um große Kopienzahlvarianten, die in der Allgemeinbevölkerung mit seltenen Häufigkeiten (0,1 bis 1,0 %) segregieren, als Kandidaten für neurologische Erkrankungen zu untersuchen, verglichen Itsara et al. (2009) große CNVs, die in ihrer Studie mit 2 500 Personen gefunden wurden, mit veröffentlichten Daten von betroffenen Personen in 9 genomweiten Studien zu Schizophrenie, Autismus und geistiger Retardierung. Sie fanden Belege für die Assoziation von CNV auf Chromosom 16p11.2 mit Autismus und Schizophrenie (CNV-Deletion P = 0,186; CNV-Duplikation P = 0,100; Locus P = 0,039). Sie identifizierten 18 CNVs, entweder Deletionen oder Duplikationen, in dieser Region; 14 von ihnen waren mit der Krankheit assoziiert.
Glessner et al. (2009) führten SNP-Analysen von Kandidatengenregionen bei 859 Patienten europäischer Abstammung mit Autismus-Spektrum-Störung und 1.409 Kontrollen durch. Sie beobachteten eine ähnliche Häufigkeit von Deletionen und Duplikationen des 16p11.2-Lokus bei Patienten im Vergleich zu Kontrollen (etwa 0,3 %). Darüber hinaus segregierten die CNVs am 16p11.2-Lokus nicht zu allen Fällen in 3 betroffenen Familien, und sie wurden auch auf nicht betroffene Geschwister übertragen, was darauf hindeutet, dass die CNVs am 16p11.2-Lokus möglicherweise nicht ausreichen, um kausale Varianten bei Autismus-Spektrum-Störungen zu sein.
Levy et al. (2011) untersuchten 887 Familien aus der Simons-Simplex-Sammlung von relativ gut funktionierenden ASD-Familien. Sie identifizierten 75 de novo CNVs bei 68 Probanden (etwa 8 % der Probanden). Nur wenige davon waren rezidivierend. Variationen am 16p11.2-Lokus wurden bei mehr als 1 % der Patienten (10 von 858) festgestellt, wobei in 6 Fällen Deletionen und in 4 Fällen Duplikationen vorlagen. Darüber hinaus wurde die Duplikation an 7q11.2 in der Williams-Syndrom-Region (609757) ebenfalls als rezidivierende CNV beobachtet.
Sanders et al. (2011) untersuchten 1.124 ASD-Simplex-Familien aus der Simons Simplex Collection. Jede der Familien bestand aus einem einzelnen Probanden, nicht betroffenen Eltern und in den meisten Familien aus einem nicht betroffenen Geschwisterkind. Sanders et al. (2011) vermuteten, dass es 130 bis 234 ASD-bezogene CNV-Regionen im menschlichen Genom gibt, und präsentierten auf der Grundlage kumulativer Daten überzeugende Beweise für die Assoziation seltener de novo-Ereignisse bei 7q11.23, 15q11.2-q13.1 (siehe 608636), 16p11.2 und Neurexin-1 (600565). Sanders et al. (2011) fanden heraus, dass sich Probanden, die eine 16p11.2 oder 7q11.23 de novo CNV trugen, in Bezug auf IQ, Schweregrad der ASD oder kategorische Autismusdiagnose nicht von der größeren ASD-Gruppe unterschieden. Es wurde jedoch ein Zusammenhang zwischen dem Körpergewicht und 16p11.2-Deletionen und -Duplikationen festgestellt. Wenn die Kopienzahl als ordinale Variable behandelt wurde, nahm der BMI mit steigender 16p11.2-Kopienzahl ab (P = 0,02).
Sahoo et al. (2011) analysierten 38.779 Personen, die für Microarray-Tests an das Diagnoselabor überwiesen wurden, auf das Vorhandensein von Kopienzahlvarianten, die 20 mutmaßliche Schizophrenie-Suszeptibilitätsloci umfassen. Sie analysierten auch die Indikationen für die Untersuchung von Personen mit Kopienzahlvarianten, die sich mit denen überschneiden, die bei 6 auf Schizophrenie überwiesenen Personen gefunden wurden. Nach Ausschluss größerer Zugewinne oder Verluste, die zusätzliche Gene außerhalb der Kandidaten-Loci umfassten (z. B. Zugewinne/Verluste am ganzen Arm), identifizierten Sahoo et al. (2011) 1 113 Personen mit Kopienzahlvarianten, die Schizophrenie-Suszeptibilitäts-Loci umfassen, und 37 Personen mit Kopienzahlvarianten, die sich mit denen der 6 Personen überschneiden, die auf Schizophrenie hingewiesen wurden. Davon wiesen 1 035 Personen eine Kopienzahlvariante an einem der sechs wiederkehrenden Loci auf: 1q21.1 (612474, 612475), 15q11.2 (608636), 15q13.3 (612001), 16p11.2, 16p13.11 (610543, 613458) und 22q11.2 (192430, 608363). Die Indikationen für die Untersuchung dieser 1 150 Personen waren vielfältig und umfassten Entwicklungsverzögerung, geistige Behinderung, Autismus-Spektrum und multiple kongenitale Anomalien. Die 16p.11.2-Mikroduplikation wurde bei 59 Personen festgestellt; 6 waren de novo, 11 mütterlicherseits, 6 väterlicherseits, und 36 hatten einen unbekannten Erbgang; das Durchschnittsalter bei der Diagnose betrug 9,1 Jahre, mit einer Altersspanne von 0,7 bis 25,3 Jahren. Diese Mikroduplikation wurde in 59 von 23.250 an Sahoo et al. (2011) überwiesenen Fällen beobachtet, was einer Häufigkeit von 0,25 % entspricht. Sie wurde bei 1 von 5.674 Kontrollen beobachtet, die von Itsara et al. (2009) berichtet wurden (P = 0,0008). Die von McCarthy et al. (2009) gemeldete Häufigkeit in der Schizophreniepopulation im Vergleich zur Kontrollpopulation war gleich, aber die Häufigkeit betrug 0,46 in der Population mit neurologischen Entwicklungsdefiziten gegenüber 0,02 in der Kontrollpopulation, die von McCarthy et al. (2009) gemeldet wurde. Sahoo et al. (2011) kamen zu dem Schluss, dass die Ergebnisse ihrer Studie, der bis dahin größten Genotyp-First-Analyse von Schizophrenie-Suszeptibilitäts-Loci, darauf hindeuten, dass die phänotypischen Auswirkungen von Kopienzahl-Varianten, die mit Schizophrenie assoziiert sind, pleiotrop sind und auf die Existenz gemeinsamer biologischer Pfade zwischen mehreren neurologischen Entwicklungsbedingungen hindeuten.
Kaminsky et al. (2011) führten eine große CNV-Fall-Kontroll-Studie durch, die 15.749 ISCA-Fälle (International Standards for Cytogenomic Arrays) mit intellektuellen und entwicklungsbedingten Behinderungen und 10.118 veröffentlichte Kontrollen umfasste, und konzentrierten sich bei ihrer Analyse auf wiederkehrende Deletionen und Duplikationen in 14 CNV-Regionen. Die Deletion 16p11.2 wurde in 67 Fällen und die reziproke Duplikation in 39 Fällen in der ISCA-Kohorte beobachtet, was einer Häufigkeit von 1:235 bzw. 1:404 entspricht.
Girirajan et al. (2012) analysierten die Genome von 2.312 Kindern, von denen bekannt ist, dass sie eine Kopienzahlvariante tragen, die mit geistiger Behinderung und kongenitalen Anomalien assoziiert ist, mit Hilfe von Array-Comparative Genomic Hybridization. Von den betroffenen Kindern trugen 10,1 % neben der primären genetischen Läsion eine zweite große Kopienzahlvariante. Girirajan et al. (2012) identifizierten 7 genomische Störungen, die jeweils durch eine spezifische Kopienzahlvariante definiert sind und bei denen die betroffenen Kinder mit größerer Wahrscheinlichkeit mehrere Kopienzahlvarianten tragen als die Kontrollgruppe. Dazu gehörten die Deletion 16p12.1 (136570), die Duplikation 16p11.2 und die Deletion 15q11.2 (608636). Sie fanden heraus, dass sich syndromale Störungen von solchen mit extremer phänotypischer Heterogenität anhand der Gesamtzahl der Kopienzahlvarianten und der Tatsache unterscheiden lassen, ob die Varianten vererbt oder de novo entstanden sind. Bei Kindern, die 2 große Kopienzahlvarianten von unbekannter klinischer Bedeutung trugen, war die Wahrscheinlichkeit einer Entwicklungsverzögerung achtmal so hoch wie bei den Kontrollpersonen (Odds Ratio, 8,16; 95% Konfidenzintervall, 5,33 bis 13,07; P = 2,11 x 10(-38)). Bei den betroffenen Kindern traten vererbte Kopienzahlvarianten tendenziell gemeinsam mit einer großen Kopienzahlvariante an einem zweiten Ort auf (Spearman-Korrelationskoeffizient, 0,66; P weniger als 0,001). Bei Jungen war es wahrscheinlicher als bei Mädchen, dass sie Störungen der phänotypischen Heterogenität aufwiesen (P weniger als 0,001), und bei Müttern war es wahrscheinlicher als bei Vätern, dass sie Kopienzahlvarianten an zweiter Stelle an ihre Nachkommen weitergaben (P = 0,02). Girirajan et al. (2012) kamen zu dem Schluss, dass mehrere große Kopienzahlvarianten, einschließlich solcher von unbekannter pathogener Bedeutung, zusammen zu einer schweren klinischen Präsentation führen und sekundäre Kopienzahlvarianten bevorzugt von mütterlichen Trägern übertragen werden.
Assoziation der 16p11.2-Duplikation mit Untergewicht
Jacquemont et al. (2011) zeigten, dass die 593-kb-Duplikation 16p11.2 mit Untergewicht assoziiert ist. Die Autoren identifizierten 138 Duplikationsträger, darunter 132 neue Fälle und 108 nicht verwandte Träger, bei Personen, die wegen Entwicklungs- oder geistiger Behinderungen oder psychiatrischer Störungen klinisch überwiesen oder aus bevölkerungsbezogenen Kohorten rekrutiert wurden. Die Träger wiesen ein deutlich reduziertes postnatales Gewicht und einen niedrigeren BMI auf. Die Hälfte der Jungen unter 5 Jahren war untergewichtig mit der wahrscheinlichen Diagnose einer Gedeihstörung, während erwachsene Träger der Duplikation ein 8,3-fach erhöhtes Risiko hatten, klinisch untergewichtig zu sein. Jacquemont et al. (2011) beobachteten einen Trend zu einem erhöhten Schweregrad bei Männern sowie eine Verarmung männlicher Träger unter den nicht medizinisch festgestellten Fällen. Diese Merkmale wurden mit einer ungewöhnlich hohen Häufigkeit von selektivem und restriktivem Essverhalten und einer signifikanten Verringerung des Kopfumfangs in Verbindung gebracht. Jeder der beobachteten Phänotypen ist das Gegenteil eines Phänotyps, der bei Trägern von Deletionen an diesem Locus beobachtet wurde. Die Phänotypen korrelierten mit Veränderungen der Transkriptionswerte für Gene, die innerhalb der Duplikation, nicht aber in flankierenden Regionen kartiert sind. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass die wechselseitigen Auswirkungen dieser 16p11.2-Kopienzahlvarianten darauf hindeuten, dass schwere Adipositas und Untergewicht spiegelbildliche Ursachen haben könnten, möglicherweise durch gegensätzliche Auswirkungen auf den Energiehaushalt. Die 16p11.2-Duplikation wurde mit einer Häufigkeit von 0,23 % (95 % Konfidenzintervall (CI), 0,18-0,29) in einer Kohorte von Patienten mit neurologischen Entwicklungsstörungen identifiziert. Bei Patienten mit einer Familienanamnese von psychiatrischen Symptomen im Erwachsenenalter lag die Häufigkeit bei 0,37 % (95 % CI, 0,01-0,73). Sie wurde in keiner Kohorte fettleibiger Patienten identifiziert und mit einer bevölkerungsbezogenen Häufigkeit von 0,05 % (95 % KI, 0,03-0,07) unter Verwendung finnischer, schweizerischer, estnischer, isländischer und deutscher Kohorten sowie einer pädiatrischen Familienstudie festgestellt.
Tiermodell
Golzio et al. (2012) untersuchten eine Region des Chromosoms 16p11.2, die 29 Gene umfasst, die bei Deletion oder Duplikation eine Anfälligkeit für neurokognitive Defekte verleiht. Die Überexpression jedes menschlichen Transkripts in Zebrafischembryonen identifizierte KCTD13 (608947) als die einzige Botschaft, die in der Lage ist, den mit der 16p11.2-Duplikation assoziierten Mikrozephalie-Phänotyp hervorzurufen, während die Suppression desselben Locus den mit der Deletion assoziierten Makrozephalie-Phänotyp hervorruft und damit die Spiegelphänotypen des Menschen erfasst. Analysen von Zebrafisch- und Mausembryonen ergaben, dass Mikrozephalie durch eine verringerte Proliferation neuronaler Vorläufer mit gleichzeitiger Zunahme der Apoptose im sich entwickelnden Gehirn verursacht wird, während Makrozephalie durch eine erhöhte Proliferation und keine Veränderungen der Apoptose entsteht. Eine Rolle für KCTD13-Dosierungsänderungen stand im Einklang mit Autismus sowohl in einer Familie mit einer reduzierten 16p11.2-Deletion (Crepel et al., 2011) als auch bei einem von Golzio et al. (2012) berichteten Probanden mit einem komplexen 16p11.2-Rearrangement, das eine de novo-Strukturveränderung von KCTD13 beinhaltet. Golzio et al. (2012) kamen zu dem Schluss, dass ihre Daten darauf hindeuten, dass KCTD13 ein Haupttreiber für die mit der 16p11.2 CNV assoziierten Phänotypen der Neuroentwicklung ist, die Idee untermauert, dass ein oder eine kleine Anzahl von Transkripten innerhalb einer CNV klinische Phänotypen untermauern kann, und einen effizienten Weg zur Identifizierung von dosisempfindlichen Loci bietet.