Dr. Moadel ist Assistenzprofessor, Dr. Feng ist Assistenzprofessor und Dr. Freeman ist Professor und stellvertretender Vorsitzender der Abteilung für Nuklearmedizin, Montefiore Medical Center, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, NY.
Die bildgebende Kombination von 2-Desoxy-2-Fluor-D-Glukose (FDG) und Positronen-Emissions-Tomographie (PET) mit Computertomographie (CT) hat die Beurteilung von Darmkrebs im Hinblick auf die Stadieneinteilung, die Neueinteilung, die genaue Beurteilung des Ansprechens auf die Therapie und die Überwachung des „geheilten“ Patienten revolutioniert. Es gibt jedoch Fallstricke, wie z. B. die Aufnahme von Darminhalt aufgrund von physiologischen, iatrogenen, infektiösen und entzündlichen Prozessen. Der Schlüssel zur Unterscheidung zwischen einer bösartigen Erkrankung und einer artefaktischen Aufnahme im Darm liegt oft in der Mustererkennung und der Fähigkeit, die FDG-Aufnahme mit normal oder abnormal aussehenden Eingeweiden auf dem CT zu triangulieren. Mithilfe dieser Mustererkennung kann die PET bei der Erkennung von zufälligen prämalignen oder malignen Läsionen sowie von infektiösen und entzündlichen Darmerkrankungen hilfreich sein. Das Verständnis der physiologischen Prozesse, die für die nicht bösartige Aufnahme verantwortlich sind, ermöglicht eine bessere Interpretation onkologischer PET/CT-Studien.
Physiologische Darmaufnahme
Die FDG-Aufnahme im Magen-Darm-Trakt wird auf einen physiologischen Prozess der glatten Muskulatur oder alternativ auf eine intraluminale Aktivität zurückgeführt. Da in der Phase der FDG-Aufnahme (innerhalb von 30 Minuten nach der Verabreichung) häufig eine Aktivität der willkürlichen Muskeln unter aktiver Kontraktion zu beobachten ist,1 wurde vorgeschlagen, dass die peristaltische Aktivität der glatten Muskulatur für die Aufnahme im Darm verantwortlich ist. Es ist jedoch wahrscheinlich, dass FDG in das Darmlumen ausgeschieden und von der normalen Bakterienflora genutzt wird. Kim und Mitarbeiter 2 stellten fest, dass eine antiperistaltische Verstopfung, nicht aber eine Diarrhöe, mit einer fokalen und intensiven Aufnahme im Darm einhergeht, und eine signifikante Aktivität in den Fäkalien lässt auf eine intraluminale und/oder bakterielle Komponente der Aktivität schließen. In einer Studie von Jadvar et al. wurden 3 FDG-PET-Scans bei normalen Probanden ohne Intervention, mit Atropin zur Verringerung der Peristaltik und mit Sincalide (einem Cholecystokinetikum) zur Förderung der Peristaltik durchgeführt. Die Autoren stellten fest, dass es keinen Unterschied in der Aufnahme zwischen den Gruppen gab. 3 Miraldi et al. 4 berichteten, dass die Vorbereitung des Darms mit einer isoosmotischen Darmlösung die Darmaktivität ausschaltet, was eher für eine intraluminale als für eine peristaltische Aktivität der glatten Muskulatur spricht. Es wird vermutet, dass FDG über die tight junctions, die sich zwischen den Darmepithelzellen befinden und unterschiedlich durchlässig sind, in das Lumen des Gastrointestinaltrakts gelangt und dort aufgenommen und ausgeschieden werden kann. 2 Die FDG-Aufnahme wurde speziell im Bereich des Zökums/rechten Kolons festgestellt und steht vermutlich im Zusammenhang mit einer erhöhten Stoffwechselaktivität der Peyer’schen Flecken (intra- und submuköses lymphatisches Gewebe), die in dieser Region stärker konzentriert sind (Abbildung 1). 5,6
Iatrogene Darmaufnahme
FDG-Darmaufnahme kann nicht nur das Ergebnis intrinsischer physiologischer Mechanismen sein, sondern auch extrinsischer oder iatrogener Ursachen, einschließlich der Verwendung von oralem Kontrastmittel für diagnostische CT-Untersuchungen und der Auswirkungen von verschriebenen Medikamenten wie Metformin. Oraler Kontrast mit hoher Dichte kann zu einer stärkeren Abschwächung durch Röntgenstrahlen mit niedriger CT-Energie (120 KeV) im Vergleich zu den höheren Positronen-Gammastrahlen (511 KeV) führen. Bei der Verwendung von oralem Kontrastmittel kann der Rekonstruktionsprozess zur Dämpfungskorrektur auf der Grundlage der CT-Daten zu einer Überschätzung der FDG-Aufnahme im Darm um 20 % führen. Bei der Auswertung von dämpfungskorrigierten und unkorrigierten Bildern traten jedoch häufig visuelle Diskrepanzen auf, die auf das Vorhandensein oraler Kontrastmittel zurückzuführen waren, jedoch keine klinisch signifikanten. 7 An der endgültigen Diagnose änderte sich nichts. Während die oralen Kontrastmittelartefakte für die Behandlung der Patienten klinisch nicht von Bedeutung sind, könnten diese Artefakte durch die Verwendung eines negativen Kontrastmittels wie Johannisbrotkernmehl vollständig eliminiert werden. 7,8
Systemische Medikamente, wie z. B. Metformin, können die Aufnahme im Darm erhöhen, was im Allgemeinen zu einem Anstieg der FDG-Aufnahme im Dick- und Dünndarm in einem diffusen Muster führt (Abbildung 2). Dieses Muster scheint bei anderen diabetischen Medikamenten nicht aufzutreten. Metformin verbessert den Transfer von Glukose aus dem Gefäßsystem in die Darmepithelzellen und steigert dadurch in Tiermodellen die Glukoseverwertung im Magen-Darm-Trakt um bis zu 60 %, was durch Glukosetransporter (GLUT 1,2,4) und die Aktivierung von Proteinkinasen innerhalb des glykolytischen Weges vermittelt wird. 9 Diese iatrogenen Ursachen und Muster der artefaktischen Aufnahme sind wichtige Faktoren bei der Bewertung der Darmaufnahme und der Unterscheidung zwischen gutartigen und bösartigen Ätiologien.
Zufällige neoplastische kolorektale Läsionen
Trotz möglicher intrinsischer und iatrogener Ursachen für die Darmaufnahme empfehlen die Autoren routinemäßig eine Untersuchung mittels Koloskopie, wenn eine fokale Darmaufnahme vorliegt. Dies kann bei Patienten der Fall sein, die aus einem anderen Grund untersucht werden, z. B. bei einem Lungen- oder Brustneoplasma. Da es eine beträchtliche Anzahl von zufälligen echt-positiven prämalignen oder malignen Läsionen gibt, ist es für diese Patienten besser, sich weiteren Untersuchungen zu unterziehen, als eine Läsion zu übersehen. Das Muster einer diffus erhöhten Aufnahme innerhalb des Darms wird nicht mit dem Befund von Krebs bei der Koloskopie in Verbindung gebracht und ist vermutlich auf normale intrinsische oder iatrogene Ursachen zurückzuführen, während ein segmentales Muster mit infektiösen oder entzündlichen Ursachen wie Kolitis in Verbindung gebracht wird. Ein noduläres fokales oder multifokales Muster ist mit einem hohen Risiko einer Prämalignität oder Malignität verbunden, das zwischen 59 % und 100 % liegt, 10-12 und eine koloskopische Untersuchung wird empfohlen. Die Untersuchung der gleichzeitig durchgeführten CT-Bilder bestätigt häufig das Vorhandensein einer Masse (Abbildung 3). Es ist zu beachten, dass Läsionen <1,7 cm in der PET-Bildgebung nicht erkannt werden. Es besteht eine Korrelation zwischen dem Standard-Uptake-Wert (SUV) und dem Schweregrad des Malignoms13 , was wahrscheinlich auf die Hochregulierung des Glukosetransporters (GLUT 1) durch die Expression des Onkogens zurückzuführen ist14,15 ; ein Grenzwert kann jedoch nicht festgelegt werden, da sich die SUV-Werte zwischen dem niedrigen und dem hohen Schweregrad des Malignoms deutlich überschneiden.
Entzündliche Läsionen des Dickdarms
Während entzündliche Läsionen des Darms in der Onkologie zu falsch-positiven Befunden führen, kann die PET/CT beim primären Nachweis infektiöser oder entzündlicher Darmerkrankungen nützlich sein, die durch ein intensives segmentales Muster angezeigt werden. 10 Die PET kann bei der Ermittlung der Ursachen von Fieber unbekannter Herkunft hilfreich sein und weist oft auf Darmpathologien wie infektiöse oder entzündliche Kolitis hin. 16 Sie ist auch besonders nützlich bei der Erkennung von entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) wie Morbus Crohn, mit einer hohen Sensitivität (73 % bis 85 %) im Vergleich zur endoskopischen Biopsie bei Erwachsenen. Wie bei bösartigen Erkrankungen korreliert der SUV-Wert bei CED mit dem Schweregrad der Erkrankung. 16,17 Bei Kindern mit Verdacht auf Morbus Crohn hat die PET eine Sensitivität von 98 % und wird vor einer endoskopischen Untersuchung empfohlen. 18 Bei einer kleinen Zahl von Patienten mit anhaltendem wässrigem Durchfall, Bauchschmerzen und Gewichtsverlust, bei denen auch koloskopische und radiologische Untersuchungen negativ ausfallen, zeigt die PET segmentale Aufnahmebereiche. Kresnik et al.19 berichteten, dass eine anschließende PET-gesteuerte koloskopische Biopsie eine mikroskopische kollagene oder eosinophile Kolitis bei Patienten ergab, die bei der Koloskopie keine Schleimhautanomalien aufwiesen. 19 Die PET kann auch zum Nachweis der Krankheitsaktivität bei Colitis ulcerosa beitragen, wobei die Sensitivität im Vergleich zum koloskopischen Befund bei 96 % liegt (Abbildung 4). 20
Staging/Restaging
Die oben genannten Muster sollten helfen, gutartige von prämalignen oder malignen Erkrankungen im Darm zu unterscheiden. Sobald jedoch die Diagnose eines kolorektalen Karzinoms gestellt wurde, in der Regel durch eine Koloskopie, liegt der wahre Wert der FDG-PET/CT in der anfänglichen Stadieneinteilung und der Entdeckung unbekannter Erkrankungen, die mit anderen bildgebenden Verfahren nicht erkannt werden können, sowie in der daraus resultierenden Änderung der endgültigen therapeutischen Behandlung. Nach der Erstdiagnose wurde bei 16 % der Patienten mit kolorektalem Karzinom eine Änderung der therapeutischen Behandlung eingeleitet, weil im PET eine Erkrankung an unvermuteten Stellen festgestellt wurde. 21 Die CT kann zusätzliche Informationen über diese Läsionen liefern. Es ist jedoch zu beachten, dass lokale Lymphknotenmetastasen mit keinem bildgebenden Verfahren zuverlässig erkannt werden können. 21 Nahas et al. 22 berichteten, dass 13 % der Patienten mit lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom bei der anschließenden klinischen Nachuntersuchung Metastasen aufwiesen, und die PET konnte diese Erkrankung bei fast allen diesen Patienten a priori erkennen. PET/CT ist in der Lage, andere bildgebende Verfahren bei der Erkennung von Krankheiten zu übertreffen, und im direkten Vergleich mit der 3T-Ganzkörper-Magnetresonanztomographie (MRT) wurden mit PET/CT mehr Lungen- und Lymphknotenmetastasen entdeckt. 23 Allerdings ist die PET bei der Erkennung von Leberläsionen <1 cm aufgrund der inhärenten Auflösungsbeschränkungen eingeschränkt. Die kontrastverstärkte PET/CT oder die kontrastverstärkte hepatische MRT mit Mangandipyridoxydiphosphat (Mn-DPDP) kann bei der Aufdeckung solcher Metastasen hilfreich sein. 24 Interessanterweise erhöht sich die 5-Jahres-Überlebensrate von bisher 30 % auf 58 %, wenn Patienten auf der Grundlage der PET-Ergebnisse für eine kurative Leberresektion ausgewählt werden, da das Staging genauer ist. 25 Darüber hinaus wird bei 25 bis 32 % der Patienten eine Änderung der klinischen Behandlung festgestellt. 26 Die PET/CT ist auch ein wertvolles Instrument zur Erkennung von synchronen Primärkarzinomen, wodurch sich die Behandlung auf weitere Malignome wie Lunge, Brust, Gebärmutter und Schilddrüse ausrichtet. 27 Primäre Lungenläsionen müssen von kolorektalen Metastasen unterschieden werden und entsprechend behandelt werden (Abbildung 5). Es ist jedoch zu beachten, dass die PET bei der Erkennung von schleimigen Kolonkarzinomen nicht empfindlich ist und zu falsch-negativen Ergebnissen führen kann (Abbildung 6). 28 In Anbetracht des Wertes der Erkennung unbekannter Erkrankungen und der Auswirkungen auf die Behandlung der Patienten ist die PET/CT ein wichtiges Instrument für das anfängliche Staging von Patienten mit kolorektalem Karzinom.
Ansprechen auf die Therapie
FDG-PET ist von unschätzbarem Wert für die Beurteilung des Ansprechens auf die Therapie, insbesondere auf Therapien, die anatomische Anomalien verursachen. Diese Stoffwechselreaktionen sind oft nur mit subtilen Veränderungen im CT oder MRT verbunden, und das Ansprechen kann nur mit Hilfe der PET-Bildgebung beurteilt werden. Gegenwärtig gibt es mehrere therapeutische Modalitäten für kolorektale Lebermetastasen, darunter die Leberresektion, die hepatische arterielle Chemotherapie (HAC), die Hochfrequenzablation und die intrahepatischen Yttrium-90 ( 90 Y)-Mikrosphären. Da viele dieser Therapien zu erheblichen anatomischen Veränderungen führen, ist die PET/CT oft besser in der Lage, ein Ansprechen zu erkennen als die CT allein (Abbildung 7). Es ist umstritten, ob die HAC allein das Überleben von Patienten mit inoperablen Lebermetastasen verbessert,29 aber die Daten deuten darauf hin, dass sie als Ergänzung zu den anderen genannten Therapien das Ansprechen verbessert. 30-32 Die PET/CT-Bildgebung kann das Ansprechen von Lebermetastasen in diesen klinischen Szenarien definitiv zeigen. Dies gilt insbesondere für die RF-Ablation und die Leberresektion, da diese Therapien selbst erhebliche anatomische Veränderungen verursachen. 33 Darüber hinaus kann die PET bei Patienten, die sich einer Leberresektion unterziehen, prognostische Informationen liefern, da niedrigere präoperative SUVs mit einer längeren Überlebenszeit verbunden sind. 34 Wie bei der HAC wird derzeit unter Chirurgen diskutiert, ob die HF-Ablation ebenso wirksam ist wie die Leberresektion. Vorläufige Erkenntnisse deuten darauf hin, dass sie bei Tumoren <3 cm gleichwertig sind, aber die HF-Ablation ist bei größeren Tumoren mit einem Lokalrezidiv verbunden, obwohl eine langfristige Nachbeobachtung und eine randomisierte kontrollierte Studie als notwendig erachtet werden, um dies zu bestätigen. 35 Bei der Therapie kolorektaler Lebermetastasen mit 90 Y-Mikrosphären kann die PET eine metabolische Reaktion nachweisen, während auf der CT-Bildgebung oft keine Veränderung zu erkennen ist. 36
Patienten mit isolierten Lungenmetastasen haben nach einer chirurgischen Resektion oft eine längere Überlebenszeit, und PET/CT ist ein integraler Bestandteil des Staging-Prozesses, um diejenigen zu identifizieren, die für eine Resektion in Frage kommen. 37 Darüber hinaus wird die PET eingesetzt, um den Erfolg kürzlich eingeführter therapeutischer Verfahren wie der HF-Ablation von Lungenmetastasen zu bewerten. 38 Das metabolische Ansprechen auf diese lokalen Therapien (zusätzlich zum anatomischen Ansprechen und der Lokalisierung) ist daher von entscheidender Bedeutung für die Festlegung der nächsten Schritte im therapeutischen Management des Patienten.
Neben der Überwachung lokaler Therapien sagt die FDG-Aufnahme, die das metabolische Ansprechen auf systemische Therapien widerspiegelt, häufig das Überleben bei einer Vielzahl von bösartigen Erkrankungen, einschließlich Darmkrebs, voraus. Bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom, die mit einer neoadjuvanten Chemoradiotherapie behandelt wurden, haben diejenigen, die ein vollständiges FDG-PET-Ansprechen zeigten, mit größerer Wahrscheinlichkeit ein längeres krankheitsfreies und Gesamtüberleben. 39,40 Bei Patienten mit fortgeschrittenem kolorektalem Karzinom ist eine >20%ige Abnahme des Tumor-SUV nach 2 Monaten Chemotherapie sowohl mit einem längeren progressionsfreien als auch einem längeren Gesamtüberleben verbunden. 41 Die Bewertung des metabolischen Ansprechens zu einem frühen Zeitpunkt des Krankheitsverlaufs kann das Überleben vorhersagen und bietet die Möglichkeit, das Chemotherapieschema zu ändern, wenn die Tumoren nicht ansprechen, und so den Patienten unwirksame Therapien zu ersparen.
Überwachung: Überwachung des Wiederauftretens
Am Montefiore Medical Center überwacht die große Mehrheit der Onkologen „geheilte“ Darmkrebspatienten mit PET/CT im Gegensatz zu PET oder CT allein. Wenn mit PET/CT frühzeitig ein Rezidiv oder Metastasen festgestellt werden, die in der anatomischen Bildgebung allein nicht unbedingt erkennbar sind, handelt es sich bei diesen Patienten häufig um ein behandelbares Krankheitsstadium (d. h. ein lokales Rezidiv oder chirurgisch resektable Leber- oder Lungenmetastasen). 42-44 Bei der Beurteilung eines Rezidivs kann die PET/CT mehr Läsionen nachweisen als die anatomische Bildgebung allein, mit hoher Sensitivität (95 %) und hohem positivem Vorhersagewert (96 %) 45 (Abbildung 8). Die zusätzliche Kontrastmittelanreicherung im CT-Teil des PET/CT trägt dazu bei, Leberläsionen definitiv im richtigen Segment zu lokalisieren, was für die chirurgische Planung unerlässlich ist. 46 Häufig werden die Patienten nur mit einem abdominalen CT überwacht, dessen Ergebnisse nicht eindeutig sind, da eine postoperative Fibrose nicht von einem Lokalrezidiv unterschieden werden kann. Die PET ist in dieser Situation besonders nützlich, da die Fibrose nicht FDG-avid ist und das Rezidiv Uptake zeigt (Abbildung 9). Die Suche nach der Ursache für erhöhtes karzinoembryonales Antigen bei der postkurativen Überwachung ist in der anatomischen Bildgebung oft schwer zu erkennen, kann aber in der PET-Bildgebung mit einer Sensitivität von >95 % eindeutig geklärt werden (Abbildung 10). 47 Bei der Überwachung auf ein Rezidiv bewirkt die PET bei einem beträchtlichen Teil (38 % bis 66 %) der Patienten eine Änderung der therapeutischen Behandlung. 48,50 PET ist in der Lage, prognostische Informationen zu liefern, 50 und PET/CT verbessert das Restaging erheblich. 51 Somit ist die PET/CT die diagnostische Methode der Wahl für die Überwachung von Patienten auf ein Rezidiv des kolorektalen Karzinoms, für ein genaues Restaging und für die Steuerung des Patientenmanagements.
Schlussfolgerung
Die PET/CT ist derzeit die bevorzugte Methode für das Staging und Restaging von Patienten mit kolorektalem Karzinom. Sie ist auch das zuverlässigste Mittel zur Überwachung von Patienten auf ein mögliches Rezidiv nach verschiedenen therapeutischen Eingriffen, sowohl bei der Primärläsion als auch bei Metastasen.
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