Im Jahr 1499 beauftragte ihn die Gilde des Cambio (Geldwechsler oder Bankiers) von Perugia mit der Ausschmückung ihres Audienzsaals, der Sala delle Udienze del Collegio del Cambio. Der Humanist Francesco Maturanzio fungierte als sein Berater. Dieses umfangreiche Projekt, das möglicherweise um 1500 fertiggestellt wurde, umfasste die Bemalung des Gewölbes mit den sieben Planeten und den Tierkreiszeichen (Perugino war für die Entwürfe und seine Schüler höchstwahrscheinlich für die Ausführung verantwortlich) sowie die Darstellung zweier heiliger Themen an den Wänden: Der Ewige Vater, die Kardinaltugenden Gerechtigkeit, Klugheit, Mäßigung und Tapferkeit, Cato als Sinnbild der Weisheit sowie zahlreiche lebensgroße Figuren klassischer Persönlichkeiten, Propheten und Sibyllen sind ebenfalls im Programm enthalten. Auf dem Mittelpfeiler des Saals stellte Perugino sein eigenes Porträt in Büstenform auf. Es ist wahrscheinlich, dass Raffael, der als Knabe, gegen 1496, von seinen Onkeln in die Obhut von Perugino gegeben worden war, an der Arbeit des Gewölbes beteiligt war.
Perugino wurde 1501 zu einem der Prioren von Perugia ernannt. Bei einer Gelegenheit sagte Michelangelo Perugino ins Gesicht, er sei ein Stümper in der Kunst (goffo nell arte): Vannucci klagte daraufhin erfolglos wegen übler Nachrede. Durch diesen kränkenden Vorfall aufgerüttelt, schuf er das Meisterwerk der Madonna mit den Heiligen für die Certosa von Pavia, das heute demontiert und in den Museen verstreut ist: der einzige Teil in der Certosa ist Gottvater mit Cherubim. Eine Verkündigung ist verschwunden; drei Tafeln, die Jungfrau, die das Christuskind anbetet, der Heilige Michael und der Heilige Raphael mit Tobias, gehören zu den Schätzen der National Gallery in London. Diesem Werk folgte 1504-1507 das Annunziata-Altarbild für den Hochaltar der Basilica dell’Annunziata in Florenz, bei dem er Filippino Lippi ersetzte. Das Werk war ein Misserfolg, da man ihm mangelnde Innovation vorwarf. Perugino verlor seine Schüler, und gegen 1506 verließ er Florenz erneut und endgültig, ging nach Perugia und von dort in ein oder zwei Jahren nach Rom.
Papst Julius II. hatte Perugino berufen, die Stanza des Incendio del Borgo in der Vatikanstadt zu malen; Aber er zog bald einen jüngeren Konkurrenten vor, Raffael, der von Perugino ausgebildet worden war; und Vannucci zog sich, nachdem er die Decke mit Figuren von Gottvater in verschiedenen Herrlichkeiten in fünf Medaillon-Sujets bemalt hatte, ab 1512 von Rom nach Perugia zurück. Unter seinen letzten Werken, von denen viele in eine sich wiederholende Atelierroutine verfallen, ist eines der besten das ausgedehnte Altarbild (gemalt zwischen 1512 und 1517) der Kirche San Agostino in Perugia, das heute ebenfalls verstreut ist.
Peruginos letzte Fresken wurden in der Kirche der Madonna delle Lacrime in Trevi (1521, signiert und datiert), im Kloster Sant’Agnese in Perugia und 1522 für die Kirche von Castello di Fortignano gemalt. Beide Serien sind nicht mehr vorhanden, die zweite befindet sich heute im Victoria and Albert Museum. Er war 1523 noch in Fontignano, als er an der Pest starb. Wie andere Pestopfer wurde er in aller Eile auf einem nicht geweihten Feld begraben, wobei die genaue Stelle heute unbekannt ist.
Vasari ist die Hauptquelle, die besagt, dass Perugino sehr wenig Religion hatte und offen an der Unsterblichkeit der Seele zweifelte. Perugino malte 1494 sein eigenes Porträt, das sich heute in den Uffizien befindet, und fügte darin eine Schriftrolle mit der Aufschrift Timete Deum (Fürchte Gott: Offenbarung 14,7) ein. Dass ein offener Ungläubiger sich mit Timete Deum beschriftet, erscheint merkwürdig. Das fragliche Porträt zeigt ein rundes Gesicht mit kleinen dunklen Augen, einer kurzen, aber gut geschnittenen Nase und sinnlichen Lippen; der Hals ist dick, das Haar buschig und gekräuselt, und die allgemeine Ausstrahlung imposant. Das spätere Porträt im Cambio von Perugia zeigt das gleiche Gesicht mit den Spuren der hinzugefügten Jahre. Perugino starb mit einem beträchtlichen Vermögen und hinterließ drei Söhne.
Im Jahr 1495 unterzeichnete und datierte er eine Deposition für das Florentiner Kloster Santa Chiara (Palazzo Pitti). Gegen 1496 freskierte er eine Kreuzigung, die 1493 für Maria Maddalena de‘ Pazzi in Florenz in Auftrag gegeben wurde (die Pazzi-Kreuzigung). Die Zuschreibung des heute im Museum von Caen befindlichen Bildes der Vermählung von Joseph und der Jungfrau Maria (Sposalizio), das unbestreitbar zu einem großen Teil als Vorlage für den noch berühmteren Sposalizio von Raffael aus dem Jahr 1504 (Brera, Mailand) diente, wird heute in Frage gestellt und Lo Spagna zugeschrieben. Ein weitaus feineres Werk Peruginos war das Polyptychon der Himmelfahrt Christi, das um 1496-98 für die Kirche S. Pietro in Perugia gemalt wurde (Städtisches Museum, Lyon); die anderen Teile desselben Altarbildes sind in anderen Galerien verstreut.
In der Kapelle der Disciplinati von Città della Pieve befindet sich eine Anbetung der Heiligen Drei Könige, ein Quadrat von 6,5 m, das etwa dreißig lebensgroße Figuren enthält; es wurde mit kaum glaublicher Schnelligkeit vom 1. bis zum 25. März (oder so ähnlich) 1505 ausgeführt und ist zweifellos zum großen Teil das Werk von Vannuccis Schülern. Im Jahr 1507, als das Werk des Meisters seit Jahren im Niedergang begriffen war und seine Leistungen im Allgemeinen schwach waren, schuf er dennoch eines seiner besten Bilder, die Jungfrau zwischen dem Heiligen Hieronymus und dem Heiligen Franziskus, die sich heute im Palazzo Penna befindet. In der Kirche S. Onofrio in Florenz befindet sich ein viel gepriesenes und viel diskutiertes Fresko des Letzten Abendmahls, ein sorgfältiges und sachlich korrektes, aber uninspiriertes Werk; es wird von einigen Kennern Perugino, von anderen Raffael zugeschrieben; wahrscheinlicher ist, dass es von einem anderen Schüler des umbrischen Meisters stammt.
Zu seinen Schülern gehörten Raffael, auf dessen Frühwerk der Einfluss Peruginos am deutlichsten zu spüren ist, Pompeo Cocchi,:61 Eusebio da San Giorgio,:62 Mariano di Eusterio,:63 und Giovanni di Pietro (lo Spagna).