Pipeline für neue Antidepressiva fließt langsam

Als Vilazodon im Januar 2011 von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassen wurde, schien das Feld der Antidepressiva in den nächsten Jahren mit neuen Medikamenten überschwemmt zu werden. Besonders aufregend war die Entwicklung mehrerer Moleküle mit neuen Wirkmechanismen, die Vorteile gegenüber den derzeitigen Depressionsbehandlungen versprachen, nachdem jahrzehntelang selektive Serotonin- und Serotonin/Norepinephrin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI und SNRI) dominiert hatten.

Ein Jahr später ist die pharmazeutische Pipeline für Antidepressiva jedoch auf ein Rinnsal geschrumpft. Trotz verlockender Daten in der frühen Entwicklungsphase haben einige der faszinierendsten Moleküle die Erwartungen in groß angelegten klinischen Studien der Phase 3 nicht erfüllt.

Eine der jüngsten Enttäuschungen ist Agomelatin, ein Melatoninrezeptormodulator, von dem erwartet wurde, dass er nur wenige Nebenwirkungen hat und die Schlafqualität, ein wichtiges Symptom bei depressiven Patienten, deutlich verbessert. Das vom französischen Unternehmen Savier entwickelte Agomelatin wurde 2009 von der europäischen Zulassungsbehörde zur Vermarktung zugelassen und anschließend von Novartis für die Phase-3-Entwicklung in den Vereinigten Staaten erworben.

Im Oktober 2011 gab Novartis jedoch das Ende der Agomelatin-Entwicklung in den USA bekannt, nachdem die Ergebnisse der Phase-3-Studien enttäuschend ausgefallen waren und Bedenken hinsichtlich der negativen Auswirkungen auf die Leberenzymwerte bestanden. Kurz darauf erklärte Novartis, dass es seine neurowissenschaftliche Forschungseinheit in der Schweiz schließen und die Entwicklung neuropsychiatrischer Arzneimittel drastisch reduzieren werde.

Im Dezember 2011 kamen weitere schlechte Nachrichten aus den Phase-3-Studien eines anderen mit Spannung erwarteten Moleküls, TC-5214, das von Targacept entwickelt und von AstraZeneca übernommen wurde. TC-5214 ist ein Modulator des neuronalen Nikotinkanals, und viele hatten gehofft, dass der alternative biochemische Weg den Serotoninweg ergänzen und die Wirksamkeit der Depressionsbehandlung verbessern würde.

Hoffnungen werden erneut enttäuscht

Aber in zwei Phase-3-Studien konnte TC-5214 das Placebo nicht schlagen, als es acht Wochen lang als Zusatzbehandlung für Patienten verabreicht wurde, die nicht vollständig auf einen SSRI oder SNRI angesprochen hatten. Die Ergebnisse von drei weiteren Phase-3-Studien, die in der ersten Jahreshälfte 2012 erwartet werden, werden über das Schicksal von TC-5214 entscheiden.

Diese Rückschläge erinnern an die eines anderen vielversprechenden Antidepressivums. Vor zwei Jahren scheiterte auch Saredutant von Sanofi-Aventis, ein Neurokinin-2-Rezeptor-Antagonist, in den klinischen Studien der Phase 3.

Das Scheitern dieser Moleküle ist nicht nur für die Pharmaunternehmen und ihre Aktionäre enttäuschend, sondern auch für Forscher, die versuchen, die Pathologie neuropsychiatrischer Störungen besser zu verstehen. SSRIs und SNRIs waren nicht in der Lage, depressive Störungen bei allen Patienten zu „heilen“, und sie weisen weiterhin erhebliche Sicherheits- und Verträglichkeitsprobleme auf. Neue Medikamente, die an anderen neurologischen Bahnen der Depression ansetzen, könnten die derzeitigen Antidepressiva bei Patienten, die nicht zufriedenstellend darauf ansprechen, ergänzen oder ersetzen und mehr über das Warum und Wie der Krankheit enthüllen.

Obwohl die Bastelei an den Nikotin-, Melatonin- und Neurokininrezeptoren im Labor und in kleinen Humanstudien vielversprechend aussah, haben sie bisher keine wirkliche Hoffnung auf klinische Wirkung gemacht. Das Scheitern dieser neuen Moleküle deutet daher darauf hin, dass ein gründliches Verständnis und damit eine zuverlässige und flächendeckende Behandlung der Depression noch in weiter Ferne liegt.

Ein Jahr der Enttäuschungen

Das vergangene Jahr war kein gutes Jahr für die Erforschung und Entwicklung von Psychopharmaka im Allgemeinen, denn Vilazodon war das einzige neue Molekül, das von der FDA für eine psychiatrische Indikation zugelassen wurde.

Die pharmazeutische Forschung ist bekanntermaßen risikoreich, aber die Entwicklung von Arzneimitteln für neuropsychiatrische Erkrankungen scheint derzeit noch risikoreicher zu sein als bei anderen Krankheiten. Die Tatsache, dass so viele Moleküle in den späten Versuchsstadien gescheitert sind, macht diese Misserfolge besonders kostspielig und macht die Industrie nervös. Mehrere große Pharmaunternehmen, darunter GlaxoSmithKline und AstraZeneca, haben angekündigt, dass sie die Entwicklungsprogramme für neuropsychiatrische Medikamente reduzieren oder einstellen werden.

Es überrascht nicht, dass die in klinischen Studien erfolgreicheren Antidepressiva stark auf die bewährten Serotonin- und Noradrenalinwege angewiesen sind.

Lundbecks Molekül Lu AA21004, dessen Phase-3-Entwicklung von Takeda mitfinanziert wird, bindet an eine Reihe von Serotoninrezeptor-Subtypen und hemmt die Serotoninwiederaufnahme. Zwei der Phase-3-Studien haben positive Wirksamkeitsergebnisse erbracht, wie die Unternehmen auf der APA-Jahrestagung im Mai 2011 bekannt gaben. Obwohl zwei weitere Phase-3-Studien zu Lu AA21004 bei schweren depressiven Störungen ihre primären Wirksamkeitsendpunkte nicht erreichten, bleibt das Medikament sehr lebendig, da die FDA nur zwei positive Wirksamkeitsstudien für die Marktzulassung verlangt.

Ein weiteres Antidepressivum, das sich in der späten Entwicklungsphase befindet, ist Levomilnacipran, ein Enatiomer von Milnacipran, einem Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer, der zur Behandlung von Fibromyalgie zugelassen ist. Im Laufe des Jahres 2011 gaben Forest Laboratories und das französische Unternehmen Pierre Fabre bekannt, dass Levomilnacipran in zwei klinischen Phase-3-Studien bei den Wirksamkeitsendpunkten Placebo geschlagen hat, und für zwei weitere Studien werden Anfang 2012 Ergebnisse erwartet.

Ein paar weitere Antidepressiva werden in Phase-3-Studien untersucht, aber keines hat einen völlig neuen Wirkmechanismus. OPC-34712, das von Lundbeck und Otsuka gemeinsam entwickelt wurde, ist ein partieller Dopamin-D2-Rezeptor-Agonist mit Affinität zu Serotoninrezeptoren. Er ist pharmakologisch ähnlich wie Aripiprazol und wird ebenfalls für die Behandlung von Schizophrenie getestet.

Lundbeck hat einen weiteren Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer, Lu AA24530, in der Untersuchung. Darüber hinaus wird erwartet, dass die Phase-3-Studien von Eli Lilly zu Edivoxetin, einem Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer, in den nächsten Jahren Ergebnisse liefern werden.

Schreibe einen Kommentar

Deine E-Mail-Adresse wird nicht veröffentlicht.