Definition der Rolle von Trimetazidin bei der Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen: Some Insights on Its Role in Heart Failure and Peripheral Artery Disease | Online Stream

Trimetazidin bei chronischer Herzinsuffizienz

Trimetazidin hat eine recht gut dokumentierte Wirkung auf die Verbesserung der systolischen und diastolischen Funktion des linken Ventrikels, wenngleich es noch immer kaum richtig konzipierte und kontrollierte große klinische Studien mit ausreichender Nachbeobachtung gibt. In einer Reihe von Berichten wurde auch eine klinische Verbesserung bei Patienten auf der Grundlage verschiedener Parameter nachgewiesen – Verbesserung der Belastungstoleranz, Verbesserung der Lebensqualität oder Verringerung der New York Heart Association (NYHA) HF-Klasse. Brottier et al. zeigten, dass eine sechsmonatige Therapie mit Trimetazidin in einer Dosierung von 20 mg dreimal täglich bei Patienten der NYHA-Klassen III/IV zu einer Verbesserung der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) um 9 % führte, gemessen mit der radioaktiven Isotopenmethode, während in der Placebogruppe eine gleichzeitige Verringerung der LVEF um 16 % nachgewiesen wurde (p = 0,018). Nachfolgende Studien an CHF-Patienten zeigten ähnliche Ergebnisse. Neuere Veröffentlichungen stellen diese Ergebnisse kaum in Frage. Die 2006 veröffentlichte Arbeit von Morgan et al. auf der Grundlage eines experimentellen HF-Modells zeigte zusätzlich, dass eine 12-wöchige Behandlung mit Trimetazidin die Spiegel des atrialen natriuretischen Peptids (ANP), eines weiteren Biomarkers für HF, der in der klinischen Praxis allerdings nicht gemessen wird, senkte. Fragasso et al. untersuchten die Wirkung von Trimetazidin (n = 20) oder Placebo (n = 27) auf die konventionelle Behandlung von Herzinsuffizienz-Patienten, die über einen Zeitraum von durchschnittlich 13 Monaten beobachtet wurden. Die Trimetazidingruppe zeigte eine Verbesserung der NYHA-HF-Klasse (p < 0,0001), des linksventrikulären enddiastolischen Volumens (LVEDV) (von 98 ± 36 auf 81 ± 27 mL; p = 0,04) und der LVEF (von 36 ± 7 auf 43 ± 10 %; p = 0,002). In der Placebogruppe hingegen kam es zu einer Verschlechterung dieser Parameter mit einem Anstieg des linksventrikulären endsystolischen Volumens (LVESV) (von 142 ± 43 auf 156 ± 63 mL; p = 0,20) und des LVEDV (von 86 ± 34 auf 104 ± 52 mL; p = 0,10) sowie einer Verringerung der LVEF (von 38 ± 7 auf 34 ± 7 %; p = 0,02). Wie die Autoren betonen, deuten die Ergebnisse trotz der geringen Zahl der in die Studie aufgenommenen Probanden auf eine positive Wirkung der Trimetazidin-Behandlung hin, d. h. auf eine Hemmung des natürlichen Verlaufs der Herzinsuffizienz, der eine allmähliche Verschlechterung der Herzfunktion bei alleiniger konventioneller Therapie beinhaltet. In einer weiteren Studie mit 50 Patienten mit ischämischer Kardiomyopathie wurden 25 Patienten einer konventionellen Behandlung plus Trimetazidin zugewiesen, während die übrigen 25 Patienten die Kontrollgruppe bildeten. Nach einer 6-monatigen Nachbeobachtung erzielten beide Gruppen eine unbedeutende Verringerung der NYHA-Klasse. Die Gruppe, die Trimetazidin erhielt, wies eine beträchtliche Senkung der Spiegel des natriuretischen Peptids im Gehirn (BNP) (135 ± 22 gegenüber 252 ± 44 pg/ml; p < 0,001) und des kardialen Troponin T (cTNT) (p < 0,001) auf, während die Kontrollgruppe einen Anstieg der BNP-Plasmaspiegel (288 ± 46 gegenüber 239 ± 59 pg/ml; p < 0,02) und keine signifikanten Veränderungen der cTNT-Spiegel zeigte. Die Verabreichung von Trimetazidin führte auch zu einer signifikanten Verbesserung der Belastungstoleranz, die mit einem 6-Minuten-Gehtest (6MWT) ermittelt wurde (p < 0,01); sie war jedoch nicht mit einer signifikanten Verbesserung der systolischen LV-Funktion verbunden (mit LVEF-Werten von 28 ± 4 %, 29 ± 5 % und 32 ± 5 % zu Beginn, nach 1 Monat bzw. nach 6 Monaten). Ähnliche Ergebnisse wurden von Sisakian et al. erzielt, die noch vielversprechendere Ergebnisse bei der Anwendung von Trimetazidin bei Patienten mit ischämischer Kardiomyopathie erzielten. In diese Studie wurden insgesamt 82 Patienten einbezogen, wobei 42 Patienten (Studiengruppe) zusätzlich zu ihrer herkömmlichen Behandlung drei Monate lang zweimal täglich 35 mg Trimetazidin erhielten und die übrigen 42 Patienten die Kontrollgruppe bildeten. Die körperliche Leistungsfähigkeit bei Belastungstests verbesserte sich in der Trimetazidin-Gruppe um 30 ± 20,7 m (von 215 ± 17,5 auf 245 ± 20,7 m) gegenüber 2,0 ± 18,85 m (von 208,2 ± 12,4 auf 210,2 ± 14,2 m) in der Kontrollgruppe (p < 0,001). Eine echokardiografische Untersuchung in der Trimetazidin-Gruppe zeigte eine Verbesserung der systolischen LV-Funktion (LVEF) um durchschnittlich 3,5 ± 6,72 % (auf 38,0 ± 4,8 % gegenüber dem Ausgangswert von 34,5 ± 3,8 %), während die Verbesserung in der Kontrollgruppe nur 0,8 ± 8,06 % betrug (auf 33,2 ± 5,8 % gegenüber dem Ausgangswert von 32,4 ± 5,6 %) (p = 0,05). Belardinelli et al. wiesen außerdem nach, dass Trimetazidin die endothelabhängige LV-Relaxation wesentlich verbessert, was anhand der verringerten Konzentrationen von Malondialdehyd (MDA) im Plasma (von 3,98 ± 0,69 auf 2,15 ± 0,59 mmol/L) und Lipidhydroperoxiden (LOOHs) (von 3.72 ± 0,9 auf 2,06 ± 0,6 mmol/L) im Vergleich zur Placebogruppe (p < 0,001 für beide), was einen gewissen Beweis für die antioxidativen Eigenschaften des Medikaments darstellt.

Eine sehr interessante Studie wurde von Tuunanen et al. im Jahr 2008 veröffentlicht. Allerdings war auch diese Studie aufgrund der geringen Zahl der eingeschlossenen Patienten sehr begrenzt. Die finnische Gruppe umfasste 19 Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie. Insgesamt 12 Patienten wurden in die Trimetazidingruppe aufgenommen, sieben Patienten der Kontrollgruppe erhielten ein Placebo. Im Vergleich zur Placebogruppe zeigte die Trimetazidingruppe eine stärkere Verbesserung der LVEF (von 30,9 ± 8,5 auf 34,8 ± 12 %; p = 0,027); außerdem interessanterweise einen Anstieg der High-Density-Lipoprotein (HDL)-Werte um 11 % und eine verringerte Insulinresistenz, die sich in niedrigeren Blutzucker- (p = 0,047) und Blutinsulinwerten (p = 0,031) widerspiegelte. Die Aussagekraft dieser Studie reichte jedoch nicht aus, um mögliche Auswirkungen von Trimetazidin auf die Verringerung von Entzündungsprozessen oder oxidativem Stress und damit auch auf Veränderungen der HDL-Funktionalität zu diskutieren. In einer anderen Studie von Fragasso et al. wurden Patienten mit systolischer LV-Dysfunktion (n = 44) randomisiert und erhielten entweder eine konventionelle Behandlung (n = 19) oder eine konventionelle Therapie plus Trimetazidin (n = 25). Nach einer Nachbeobachtungszeit von drei Monaten zeigte die Verabreichung von Trimetazidin im Vergleich zur konventionellen Behandlung allein eine Verbesserung der LVEF (von 35 ± 8 auf 42 ± 11 % bzw. von 35 ± 7 auf 36 ± 6 %; p = 0,02), eine Verringerung der NYHA-Klasse (p = 0,0001) und eine Verbesserung der Lebensqualität (p < 0,0001). Die Anwendung von Trimetazidin führte auch zu einer Verringerung des Energieverbrauchs (von 1.677 ± 264 auf 1.580 ± 263 kcal/Tag; p = 0,038).

Die vorliegenden Daten weisen darauf hin, dass die Behandlung mit Trimetazidin bei Patienten mit Herzinsuffizienz und gleichzeitigem Diabetes mellitus besonders wichtig sein könnte. Ähnlich wie die in der Arbeit von Tuunanen et al. präsentierten Daten wiesen Fragasso et al. bei der Analyse von 16 Diabetikern mit ischämischer Kardiomyopathie nach, dass die dreimal tägliche Gabe von Trimetazidin 20 mg zu einer signifikanten Senkung des Nüchternblutzuckers im Vergleich zu Placebo nach einer 6- und 12-monatigen Nachbeobachtungszeit führte (121 ± 30 vs. 136 ± 40 mg/dL, bzw.; p = 0.02 und 125 ± 36 mg/dL vs. 140 ± 43 mg/dL; p = 0,19) bei gleichzeitiger Verringerung der Insulinresistenz. Diese Ergebnisse wurden jedoch nicht in allen verfügbaren Arbeiten bestätigt. So haben schwedische Forscher gezeigt, dass die Anwendung von Trimetazidin über einen Monat bei Diabetikern mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II oder III keine Überlegenheit gegenüber einer konventionellen Behandlung zeigt. Darüber hinaus gab es keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen Trimetazidin- und Placebogruppen in Bezug auf die Belastungstoleranz oder die LV-Funktion (die Bewertung der LVEF mittels Gewebe-Doppler-Bildgebung in Ruhe und bei Belastung zeigte nur eine leichte Veränderung zugunsten der Studiengruppe). Obwohl es sich um eine randomisierte, doppelblinde, kontrollierte Studie handelte, schloss sie, wie die meisten früheren Trimetazidin-Studien, nur eine sehr kleine Gruppe von Patienten ein (n = 20), weshalb die Aussage der Autoren mit Vorsicht zu genießen ist. Im Gegensatz dazu wiesen Gunes et al. mehr positive Wirkungen nach. Die Autoren betonten die Vorteile von Trimetazidin im Hinblick auf eine verbesserte systolische Funktion des linken Herzens bei Patienten mit Diabetes und ischämischer Herzinsuffizienz. Die Arbeit zeigte, dass die Anwendung von Trimetazidin zu einer Verbesserung der LVEF sowohl bei den diabetischen (n = 14) als auch bei den nicht-diabetischen (n = 37) Patienten nach 3 Monaten Nachbeobachtung führte; die Verbesserung der systolischen LV-Funktion war jedoch in der Gruppe mit anormalem Glukosestoffwechsel signifikant größer (p < 0,001). Die Studie zeigte durchweg positive Wirkungen des Arzneimittels, insbesondere bei dieser Patientengruppe. Dennoch bleibt die Frage nach dem Wirkmechanismus von Trimetazidin, der den Kohlenhydratstoffwechsel verbessert, offen. Es sind weitere Studien erforderlich, um letztlich festzustellen, ob ein solcher Zusammenhang tatsächlich besteht. Ein sehr interessanter Vorschlag wurde von einer Gruppe chinesischer Autoren unterbreitet, die glauben, dass der Einsatz von Trimetazidin in einem frühen Stadium eines gestörten Glukosestoffwechsels in Form einer gestörten Glukosetoleranz oder sogar im Vorstadium des Diabetes die diabetische Kardiomyopathie verhindern kann. Dies ergibt sich aus der Tatsache, dass Patienten mit gestörtem Glukosestoffwechsel einen deutlich reduzierten Glukose- und Laktatstoffwechsel sowie eine erhöhte Fettsäure-β-Oxidation aufweisen. Der Einsatz von Trimetazidin in frühen Krankheitsstadien könnte zur Normalisierung des Glukosestoffwechsels beitragen, und das Medikament selbst könnte nicht mehr nur bei der Behandlung von Herzinsuffizienz, sondern auch bei der Prävention der diabetischen Kardiomyopathie in Betracht gezogen werden. Natürlich müssen diese Ergebnisse in weiteren Studien bestätigt werden.

Ein weiterer wichtiger Aspekt ist die Wirkung der Trimetazidin-Behandlung auf elektrokardiografische Veränderungen bei Herzinsuffizienz-Patienten und die damit verbundene Verringerung der elektrophysiologischen Risikofaktoren für atriale und ventrikuläre Arrhythmien, einschließlich des plötzlichen Herztodes (SCD). Gunes et al. beschrieben die Wirkung von Trimetazidin auf die Variabilität des Sinusrhythmus. Die dreimal tägliche Gabe von Trimetazidin 20 mg zusätzlich zur konventionellen HF-Behandlung über drei Monate führte bei einer Gruppe von 30 Patienten zu einer Verbesserung der ambulanten 24-Stunden-EKG-Parameter wie der Standardabweichung der normal-to-normalen R-R-Intervalle (SDNN) (97,3 ± 40,1 auf 110,5 ± 29,2 ms; p = 0,049) und der Standardabweichung der Mittelwerte der normal-to-normalen R-R-Intervalle (SDANN) (80,5 ± 29,0 auf 98,3 ± 30,5 ms; p = 0,008). Außerdem korrelierten eine verbesserte systolische LV-Funktion (Anstieg der LVEF von 33,5 ± 5,1 auf 42,5 ± 5,8 %; p < 0,001) und ein Anstieg der SDNN mit dem Anstieg der LVEF. In einer anderen Studie derselben Autoren wurde die Wirkung einer 6-monatigen Behandlung mit Trimetazidin in einer Dosierung von 20 mg dreimal täglich bei Patienten mit Herzinsuffizienz (n = 36) auf die P-Wellen-Dauer und die Dispersion – Prädiktoren für Vorhofflimmern – untersucht, die bei Patienten, die sich einer koronaren Bypass-Operation (CABG) unterziehen, die postoperative Mortalität erhöhen. Die Autoren wiesen nach, dass Trimetazidin zusätzlich zur konventionellen Behandlung zu einer Verringerung der P-Wellen-Dauer (von 106,7 ± 15,8 auf 102,2 ± 11,5 ms; p = 0,006) und der Dispersion (von 57,2 ± 15.4 auf 48,9 ± 10,1 ms; p < 0,001), mit einer Abnahme der Größe des linken Vorhofs (von 41,5 ± 6,7 auf 40,3 ± 6,1 mm; p < 0,001) und einer Verbesserung der LVEF (von 32,7 ± 6,5 auf 37,2 ± 5,5 %; p = 0,036). Zemljic et al. beschrieben die Wirkung von Trimetazidin auf die Dauer des korrigierten QT-Intervalls (QTc) bei Patienten mit ischämischer Herzinsuffizienz. An dieser Studie nahmen insgesamt 42 HF-Patienten der NYHA-Klassen II und III teil, wobei 20 Patienten die herkömmliche Behandlung erhielten und 22 Probanden zusätzlich zweimal täglich 35 mg Trimetazidin erhielten. Bei Studienbeginn unterschieden sich die Gruppen hinsichtlich der QTc-Intervalle nicht signifikant (p = 0,62); nach einem Monat Behandlung wurde jedoch nur in der Trimetazidingruppe eine statistisch signifikante Verkürzung des QTc-Intervalls beobachtet (404 ± 36 ms; p = 0,0002). Cera et al. untersuchten die Auswirkungen von Trimetazidin auf die Veränderung der QTc-Dauer bei CHF-Patienten. Die Studie umfasste 13 Patienten, die konventionell behandelt wurden, und 17 Patienten, die zusätzlich Trimetazidin erhielten. Das QTc-Intervall war in beiden Gruppen signifikant verkürzt, der QT-Peak erhöhte sich nur in der Kontrollgruppe, die Tpeak-Tend-Dispersion (Tp-Te-d) verringerte sich nur bei Patienten, die Trimetazidin erhielten. Bezogen auf die Ätiologie der Herzinsuffizienz war die Tp-Te-d-Verkürzung nur bei Patienten mit ischämischer Herzinsuffizienz statistisch signifikant (65,00 ± 27,14 gegenüber 36,67 ± 11,55 ms; p = 0,001). Die Autoren betonen, dass der Wirkmechanismus von Trimetazidin, der für dieses Phänomen verantwortlich ist, noch nicht bekannt ist; dennoch weisen sie auf die möglichen Vorteile von Trimetazidin bei dieser Patientengruppe hin, wie z. B. eine geringere Inzidenz ventrikulärer Arrhythmien.

Keine der bisherigen Studien beantwortete die für Ärzte brennendste Frage, ob Trimetazidin die Gesamtmortalität bei CHF-Patienten senkt, d. h. ob es ein Medikament ist, das das Überleben verlängern kann. Eine Post-hoc-Analyse der Trimetazidin-Studie der Villa Pinid’Abruzzo zeigte, dass die zusätzliche Gabe von Trimetazidin im Vergleich zur alleinigen konventionellen Therapie die Hospitalisierungsrate aufgrund einer HF-Exazerbation (um 47 %; p = 0,002) und die Gesamtsterblichkeit (um 56 %; p = 0,0047) im Monat 48 der Nachbeobachtung signifikant reduzierte. Darüber hinaus zeigte die Trimetazidin-Gruppe eine Verbesserung der LVEF (p < 0,001 im Monat 48 der Nachbeobachtung), eine erhöhte Belastungstoleranz und eine Verringerung der NYHA-HF-Klasse. Allerdings basierte die Studie auf einer kleinen Gruppe von 61 Patienten und war daher nicht ausreichend leistungsfähig, um diese Ergebnisse zuverlässig zu machen. 2011 veröffentlichten Gao et al. eine Meta-Analyse, die 17 randomisierte Studien aus dem Zeitraum zwischen 1966 und Mai 2010 mit insgesamt 955 Patienten mit Herzinsuffizienz umfasste. Im Vergleich zu Placebo war die Verabreichung von Trimetazidin mit einer erhöhten Belastungstoleranz (gewichtete mittlere Differenz 30,26 s; p < 0,01), einer Verringerung der NYHA-Klasse (WMD 0,41; p < 0,01) und einer verbesserten LVEF bei ischämischer HF (WMD 7,37 %; p < 0,01) und nicht ischämischen HF-Patienten (WMD 8,72 %; p < 0,01) verbunden. Darüber hinaus verringerte der Einsatz von Trimetazidin in der Gruppe der Herzinsuffizienz-Patienten die Rate der kardiovaskulären Ereignisse und der Krankenhausaufenthalte (RR 0,42, 95 % CI 0,30-0,58, p < 0,00001), und vor allem wurde eine Verringerung der Gesamtmortalität nachgewiesen (RR 0,29, 95 % CI 0,17-0,49, p < 0,00001) (Tabelle 2). Es muss betont werden, dass die in diese Meta-Analyse eingeschlossenen Studien nicht ausreichend leistungsfähig waren, um die Wirkung von Trimetazidin auf vorher festgelegte Endpunkte zu bewerten, und daher dürfen die Ergebnisse dieser Meta-Analyse nicht als entscheidend angesehen werden. Ein Jahr später präsentierten Zhang et al. eine weitere Meta-Analyse zum Einsatz von Trimetazidin bei Patienten mit Herzinsuffizienz. Diesmal wurden 16 randomisierte Studien mit 884 Patienten in der Studiengruppe ausgewertet. Wie die frühere Metaanalyse zeigte auch diese, dass der Einsatz von Trimetazidin mit einer verbesserten LVEF (WMD 6,46 %, p < 0,0001), einer erhöhten Belastungstoleranz (WMD 63,75 s, p < 0,0001), einer reduzierten NYHA-Klasse (WMD -0.57; p = 0,0003), verringerte LVESV (WMD -6,67 mm, p < 0,0001) und LVEDV (WMD -6,05 mm, p < 0,0001), verringerte BNP-Spiegel (WMD -203,40 pg/ml, p = 0,0002) und verringerte die Rate der CV-Hospitalisierung (RR 0,43, p = 0,03). Es wurde jedoch keine Verringerung der Gesamtsterblichkeit beobachtet (RR 0,47, p = 0.27) (Tabelle 2) . Diese Meta-Analyse hatte ähnliche Einschränkungen wie die von Gao et al. durchgeführte Analyse. Erst kürzlich, im März 2013, veröffentlichten Fragasso et al. die Ergebnisse einer großen, multizentrischen, retrospektiven Studie mit 669 Herzinsuffizienz-Patienten (darunter 362 Patienten, die Trimetazidin erhielten). Eine Nachbeobachtungszeit von 38,76 ± 15,66 Monaten in der Trimetazidin-Gruppe und 40,17 ± 15,53 Monaten in der Gruppe, die nur eine konventionelle Therapie erhielt, zeigte, dass die zusätzliche Gabe von Trimetazidin im Vergleich zur alleinigen konventionellen Therapie mit einer geringeren kardiovaskulären Hospitalisierungsrate verbunden ist (bereinigte Hazard Ratio 0.524, 95 % CI 0,352-0,781, p = 0,001), der kardiovaskulären Mortalität (HR 0,072, 95 % CI 0,019-0,268, p = 0,0001) sowie der Gesamtmortalität (HR 0,102, 95 % CI 0,046-0,227, p = 0,0001) verbunden ist (Tabelle 2) .

Trotz dieser wichtigen Ergebnisse, die die Wirksamkeit von Trimetazidin bei Patienten mit Herzinsuffizienz belegen, können wir die Anwendung von Trimetazidin bei dieser Patientengruppe aufgrund der erheblichen Einschränkungen, die mit diesen Studien verbunden sind, nicht empfehlen – Meta-Analysen, die auf nicht geprüften Studien basieren, und der retrospektive Charakter der Analyse von Fragasso et al. Eine gut konzipierte, randomisierte und placebokontrollierte klinische Studie mit gut ausgewählten Endpunkten, geeigneter Patientengruppe und Nachbeobachtungsdauer ist nach wie vor erforderlich, um die Verwendung von Trimetazidin bei HF-Patienten möglicherweise zu empfehlen.