Einführung
Das Chromosom 15 enthält fünf gemeinsame Bruchstellen entlang des proximalen langen Arms; sie werden allgemein als BP1-BP5 bezeichnet. In dieser Chromosomenregion befindet sich ein Cluster von DNA-Wiederholungen mit geringer Kopienzahl, die während der Meiose zu einer Fehlausrichtung und damit zu einer nicht-allelischen homologen Rekombination führen können. Diese Low-Copy-Repeat-Sequenzen werden als Duplikone bezeichnet und enthalten Pseudogene. Duplikone, die innerhalb der Bruchpunkte BP1, BP2 und BP3 gefunden werden, sind durch das Vorhandensein des HERC2-Gens (an BP3) und von HERC2-Pseudogenen (an BP1 und BP2) charakterisiert.
Das Prader-Willi-Syndrom (PWS) und das Angelman-Syndrom werden in der Regel durch eine Deletion unterschiedlichen elterlichen Ursprungs verursacht, die den distalen Bruchpunkt BP3 und die proximal gelegenen Bruchpunkte BP1 oder BP2 betrifft. Diese zytogenetischen Deletionen im Bereich des Chromosoms 15q11-q13 werden als typischer Typ I (unter Beteiligung von BP1 und BP3) oder typischer Typ II (unter Beteiligung von BP2 und BP3) klassifiziert (siehe Abbildung 1). Deletionen vom Typ I haben eine durchschnittliche genomische Länge von 6,58 Mb, während Deletionen vom Typ II eine mittlere Länge von 5,33 Mb haben. Mehrere Studien haben gezeigt, dass Personen mit der größeren typischen 15q11-q13-Deletion vom Typ I, die sowohl beim Prader-Willi-Syndrom als auch beim Angelman-Syndrom vorkommt, schwerere neurologische Entwicklungssymptome aufweisen als Personen mit der kleineren typischen Deletion vom Typ II. Zunächst stellten Butler et al. fest, dass sich mehrere Verhaltens- und Intelligenzmessungen zwischen den beiden PWS-Deletionstypen (Typ I und Typ II) statistisch unterscheiden. PWS-Personen mit Typ-I-Deletionen zeigten mehr zwanghaftes und selbstverletzendes Verhalten und eine Beeinträchtigung der visuellen Wahrnehmung sowie niedrigere Intelligenz-, Lese- und Mathematikwerte als Personen mit Typ-II-Deletionen. Darüber hinaus berichteten Bittel et al., dass die Menge an mRNA, die aus lymphoblastoiden Zelllinien von Personen mit PWS für die vier Gene (d. h. NIPA1, NIPA2, CYFIP1, TUBGCP5) isoliert wurde, die im genomischen Bereich zwischen BP1 und BP2 im Chromosomenband 15q11.2 gefunden wurden, zwischen 24 % und 99 % der phänotypischen Variabilität bei verhaltensbezogenen und akademischen Messungen erklärte. Das NIPA2-Gen wies die meisten signifikanten Korrelationen zwischen den mRNA-Spiegeln und den phänotypischen Merkmalen auf.
Das hochauflösende Ideogramm von Chromosom 15 zeigt die Lage der Bruchpunkte BP1 und BP2 (in der 15q11.2-Bande) und BP3 (in der 15q13.1-Bande), die HERC2 betreffen, sowie die Position der nicht-imprimierten Gene zwischen BP1 und BP2. Die drei Deletionstypen, die die 15q11-q13-Region betreffen (d. h. BP1-BP2, typischer Typ I, typischer Typ II), sind vertreten.
In anderen Studien fanden Varela et al. heraus, dass Personen mit PWS, die 15q11-q13-Deletionen vom Typ I aufweisen, später Sprache erwerben als solche mit Typ II-Deletionen. Hartley et al. fanden auch heraus, dass Personen mit PWS mit Typ-I-Deletionen signifikant höhere Reiss-Scores für maladaptives Verhalten bei Depressionen (körperliche Anzeichen) aufwiesen als Personen mit Typ-II-Deletionen. In ähnlicher Weise berichteten Sahoo et al., dass bei Personen mit Angelman-Syndrom und der 15q11-q13-Deletion vom Typ I signifikant mehr Verhaltens- und kognitive Beeinträchtigungen mit geringeren Ausdrucks- und Gesamtsprachfähigkeiten und einer höheren Wahrscheinlichkeit von Merkmalen einer Autismus-Spektrum-Störung auftraten.
Valente et al. berichteten beim Angelman-Syndrom auch, dass die Patienten mit der Deletion 15q11-q13 Typ I im Vergleich zu den Patienten mit der Deletion Typ II schwerere Anfälle hatten und refraktär gegenüber der Behandlung waren. In einer anderen Studie fanden Milner et al. bei Personen mit PWS und Typ-II-Deletionen signifikant höhere verbale IQ-Werte als bei Personen mit Typ-I-Deletionen. Außerdem berichteten sie, dass die Patienten mit Typ-I-Deletionen bei allen Fähigkeitsmessungen schlechter abschnitten, obwohl sie sich nicht signifikant von den Patienten mit Typ-II-Deletionen unterschieden.
Ein Bericht von Dykens und Roof untersuchte das Verhalten bei PWS anhand einer gemischten Kohorte junger und alter Probanden (n = 88) und zeigte einen Zusammenhang zwischen genetischen Subtypen und Alter. Sie fanden negative Assoziationen zwischen Alter und Verhalten nur beim Subtyp der 15q11-q13-Typ-I-Deletion, die nicht-imprimierte Gene zwischen den Bruchpunkten BP1 und BP2, insbesondere das CYFIP1-Gen, einbezieht. Eine gestörte Expression des CYFIP1-Gens wird auch bei anderen Entwicklungsstörungen beobachtet, einschließlich solcher mit 15q-Störungen ohne PWS. Obwohl sie bei der Kombination der Daten von Probanden aller Altersstufen keine signifikanten Verhaltensbefunde berichteten, wurden bei den Personen mit Typ-I- gegenüber Typ-II-Deletionen signifikante Unterschiede im Alter festgestellt. Die Personen mit der 15q11-q13-Deletion vom Typ I wiesen mit zunehmendem Alter durchweg ein geringeres zielgerichtetes Problemverhalten und geringere adaptive Fähigkeiten sowie externalisierende Symptome auf.
Da mehrere Studien Hinweise auf gestörte Genexpressionsmuster und Verhaltensbefunde bei Personen mit PWS oder Angelman-Syndrom mit verschiedenen genetischen Deletions-Subtypen gezeigt haben, die Gene innerhalb der genomischen Region BP1 und BP2 implizieren, fassten Burnside et al. die Literatur zusammen und untersuchten die erste große Kohorte von Patienten, bei denen Gentests mit hochauflösenden Mikroarrays durchgeführt wurden. Sie fanden heraus, dass 0,86 % der rund 17.000 Personen eine Anomalie (Deletion oder Duplikation) in der 15q11.2 BP1-BP2-Region aufwiesen. Konkret wurden 69 Personen mit einer 15q11.2-Mikrodeletion und 77 Personen mit einer Mikroduplikation derselben Region gefunden. Sie schlugen vor, dass dieser genomische Bereich eine Anfälligkeitsregion für neurologische Funktionsstörungen, Entwicklungsstörungen und charakteristische phänotypische Merkmale ist, die ursprünglich von Butler et al. in einer Studie über PWS-Personen mit der größeren 15q11-q13-Deletion vom Typ I, die die vier Gene im BP1- und BP2-Bereich umfasst, aufgeworfen wurde, und die einen schwereren Verhaltensphänotyp aufweisen als Personen mit der kleineren Deletion vom Typ II. Zusammenfassend stellten sie fest, dass eine Deletion in dieser genomischen Region mit sprachlichen oder motorischen Verzögerungen, Verhaltensproblemen, Autismus, Krampfanfällen und gelegentlich leichten dysmorphen Merkmalen korreliert. Die Sammlung klinischer Befunde bei der Mikrodeletion in einer großen Kohorte von Patienten mit der 15q11.2 BP1-BP2, die sich für genetische Dienstleistungen vorstellten, untermauerte die ursprünglichen Beobachtungen von Butler et al. über Verhaltensstörungen bei PWS-Patienten mit der größeren 15q11-q13-Typ-I-Deletion im Vergleich zur kleineren Typ-II-Deletion, die das Interesse an weiteren Studien dieser Chromosomenregion weckten und daher das Burnside-Butler-Syndrom prägten.
Vorläufige klinische Informationen über die 15q11.2-Mikrodeletion allein ohne PWS wurden erstmals 2007 von Murthy et al. bei zwei Personen in einer konsanguinen Familie und später von Doornbos et al. 2009 bei neun Personen berichtet. Die überwiegende Mehrheit ihrer kombinierten Probanden wies Verhaltensstörungen oder neurologische Probleme auf. Später berichteten Abdelmoity et al. über eine Kohorte von 1654 konsekutiven pädiatrischen Patienten mit einer Reihe von neurologischen Störungen und stellten fest, dass 21 % oder 1,27 % der Patienten eine 15q11.2 BP1-BP2-Deletion aufwiesen. Sie stellten fest, dass 87,5 % der Patienten mit dieser Deletion eine Entwicklungsverzögerung oder geistige Behinderung aufwiesen. Kürzlich präsentierten Cafferkey et al. Daten von 14 605 Patienten (hauptsächlich Kinder), die zur genetischen Untersuchung mittels Microarray-Analyse überwiesen wurden, und fanden 83 (0,57 %) mit der Mikrodeletion 15q11.2 BP1-BP2. Die meisten dieser Patienten wiesen irgendeine Form von Verhaltensstörung oder Entwicklungs-/Motorikverzögerung auf, wie Burnside et al. zusammenfassen. Der Bereich zwischen BP1 und BP2 ist etwa 500 kb groß und umfasst die Gene NIPA1, NIPA2, TUBGCP5 und CYFIP1 und ist anfällig für Mikrodeletionen und Mikroduplikationen. In dieser Übersicht fassen wir die Informationen über die 15q11.2 BP1-BP2-Mikrodeletion zusammen. Eine Überprüfung der Informationen über die Mikroduplikation würde den Rahmen dieses Berichts sprengen.
Chai et al. zeigten, dass diese vier Gene hoch konserviert und biallelisch exprimiert sind. Das Gen NIPA1 (non-imprinted in Prader-Willi/Angelman syndrome 1) ist das am besten untersuchte Gen in dieser Region und wird mit der autosomal-dominanten hereditären spastischen Paraplegie in Verbindung gebracht. Bisher gab es noch keinen Fall, in dem eine Haploinsuffizienz von NIPA1 aufgrund einer Deletion zu einer hereditären spastischen Paraplegie geführt hat. NIPA1 vermittelt auch den Mg2+-Transport und ist in neuronalem Gewebe stark ausgeprägt. Das Gen NIPA2 (non-imprinted in Prader-Willi/Angelman syndrome 2) ist für den Mg2+-Transport in den Nieren zuständig. Jiang et al. untersuchten Patienten mit Absence-Epilepsie im Kindesalter und fanden Mutationen in NIPA2 mit unbekannten funktionellen Auswirkungen. Das TUBGCP5-Gen oder Tubulin-Gamma-Komplex-assoziiertes Protein 5-Gen ist an neurologischen Verhaltensstörungen wie ADHS und OCD beteiligt. Das letzte Gen in dieser Region ist das CYFIP1-Gen (cytoplasmic fragile X mental retardation 1 (FMR1) interacting protein 1 gene). Dieses Genprodukt interagiert mit FMRP in einem Ribonukleoprotein-Komplex. FMRP ist das Produkt des FMR1-Gens, das mit dem fragilen X-Syndrom in Verbindung gebracht wird, der häufigsten Ursache für eine familiäre geistige Behinderung, die vor allem Männer betrifft. Beide Genprodukte spielen eine wichtige Rolle bei der Regulierung von mRNAs im Gehirn. Bozdagi et al. zeigten, dass die Haploinsuffizienz von CYFIP1 wichtigen Aspekten ähnelt, die bei Knockout-FMR1-Mäusen gefunden wurden.
Nicht alle Personen mit Defekten innerhalb der 15q11.2-Bande (d. h. Mikrodeletionen oder Mikroduplikationen) weisen einen klinischen Phänotyp auf oder sind klinisch betroffen. Daher enthält diese Region genetisches Material, das eine unvollständige Penetranz oder eine geringe Penetranz der Pathogenität sowie eine variable Expressivität aufweist. So zeigt beispielsweise eine Überprüfung der bisher gemeldeten Daten aus Kontrollkohorten (n = 66 462 Probanden), dass etwa 0,25 % der Kontrollen die Mikrodeletion 15q11.2 BP1-BP2 aufweisen. Die Penetranz der 15q11.2 BP1-BP2-Mikrodeletion wurde ebenfalls auf 10,4 % geschätzt, was etwa einer zweifachen Erhöhung des Risikos in der Allgemeinbevölkerung entspricht, aber möglicherweise auf die unzureichenden Vererbungsdaten zurückzuführen ist. Andere Schätzungen sind niedriger, aber die Ergebnisse zeigen durchweg, dass diese Region eine Rolle bei Autismus spielt. Die Penetranz für die 15q11.2-Mikrodeletion ist im Vergleich zu anderen Mikrodeletionssyndromen wie der 16p11.2-Deletion mit einer geschätzten Penetranz von 62,4 % gering. Eine höhere Penetranz wird häufig bei Kopienzahlvarianten (CNVs) beobachtet, die eine höhere De-novo-Häufigkeit aufweisen, während niedrige Penetranzschätzungen eine subklinische Präsentation oder Manifestation von Merkmalen widerspiegeln können, die als Komponenten von Störungen wie neuropsychiatrischen Störungen bei Eltern betroffener Personen (z. B. Autismus bei 15q11.2 BP1-BP2-Deletion) oder in Kontrollkohorten erkannt werden. Es sind nicht nur Microarray-Studien an anderen Familienmitgliedern (und Eltern) von Personen mit der 15q11.2 BP1-BP2-Deletion erforderlich, sondern auch neuropsychiatrische und Verhaltenstests, um die Variabilität der Ausprägung und den Grad der Penetranz zu erfassen. Die von Cafferkey et al. zusammengefasste Literaturauswertung von sechs veröffentlichten Berichten über die Vererbung der 15q11.2 BP1-BP2-Mikrodeletion zeigt, dass 22/43 (51 %) der Personen mit der Mikrodeletion, bei denen Elterndaten verfügbar waren, ihre Deletion von einem offensichtlich gesunden Elternteil geerbt haben, während 10/29 (35 %) der Personen ihre Deletion von einem abnormen Elternteil geerbt haben. Für alle Eltern, bei denen die Deletion gefunden wurde, waren die phänotypischen Informationen nicht verfügbar oder unvollständig. Die gemeldete Deletionshäufigkeit reichte von 1/21 (5 %) bis 2/9 (22 %) bei den von Cafferkey et al. untersuchten Personen. Es wäre wichtig, DNA-Sequenzanalysen der genomischen Region 15q11.2 BP1-BP2 vorzunehmen, um subtile Deletionen oder Mutationen des nicht-deletierten Allels zu identifizieren und den genetischen Status dieses „normalen Allels“ zu bestimmen. Andere modifizierende Gene außerhalb der Chromosomenregion können ebenfalls eine Rolle spielen und müssen weiter untersucht werden.
In jüngster Zeit wurden Personen mit der Mikrodeletion 15q11.2 BP1-BP2 und zusätzlichen nicht-neurologischen klinischen Befunden gemeldet. Zu diesen Befunden gehören kongenitale Katarakte, proximale Ösophagusatresie und distale tracheo-ösophageale Fistel (Typ C) sowie kongenitale Arthrogrypose. Diese klinischen Berichte sprechen für eine weitere phänotypische Ausdehnung dieser von der Mikrodeletion 15q11.2 BP1-BP2 betroffenen Anfälligkeitsregion. Unser Bericht wird sich auf die Überprüfung der klinischen Merkmale konzentrieren, die jetzt bei diesem Mikrodeletionssyndrom anerkannt sind.