Physiologische Mechanismen der Stressreaktion beim Altern
Physiologisches Altern kann die Reaktionsfähigkeit auf Stress aufgrund verminderter Widerstandsfähigkeit verändern.4 Individuelle Unterschiede im Alterungsprozess können als eine Anhäufung von Abnutzungserscheinungen verstanden werden, die durch alltägliche Erfahrungen und größere Stressfaktoren im Leben verursacht werden und mit der genetischen Konstitution und prädisponierenden frühen Lebenserfahrungen zusammenwirken. Die adaptive physiologische Reaktion auf akuten Stress beinhaltet einen Prozess, der ursprünglich von Sterling und Eyer5 als Allostase bezeichnet wurde und bei dem sich das interne Milieu verändert, um den wahrgenommenen und erwarteten Bedarf zu decken. McEwen erweiterte diese Definition um das Konzept eines Sollwerts, der sich durch den Prozess der Aufrechterhaltung der Homöostase verändert. Das neuroendokrine System, das autonome Nervensystem und das Immunsystem sind Vermittler der Anpassung an die Herausforderungen des täglichen Lebens, die als Allostase bezeichnet wird, was so viel bedeutet wie „Aufrechterhaltung der Stabilität durch Veränderung“. Der Alterungsprozess kann den Prozess der Aufrechterhaltung der Homöostase untergraben, indem er Veränderungen im endokrinen, autonomen und Immunsystem hervorruft.
Akuter Stress wirkt sich bekanntermaßen über die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse negativ auf die neuroendokrine Funktion aus. Wenn diese Rückkopplungsschleife stimuliert wird, führt sie dazu, dass bei chronischem Stress weiterhin Glukokortikoide wie Cortisol ausgeschüttet werden, was den Organismus in die Lage versetzt, mit einem erhöhten Gefühl der Wachsamkeit zu arbeiten. Die HPA-Reaktion auf Stress ist ein grundlegender Anpassungsmechanismus bei Säugetieren. Obwohl eine adaptive Stressreaktion für das Überleben unerlässlich ist, können anhaltend erhöhte Glukokortikoidspiegel ein ernsthaftes Gesundheitsrisiko darstellen, einschließlich Bluthochdruck und Unterdrückung anaboler Prozesse oder Hippocampusatrophie. Ein Volumenverlust des Hippocampus ist bei normaler und pathologischer Alterung gut dokumentiert. Eine HPA-Dysregulation wird mit verschiedenen Alterserkrankungen in Verbindung gebracht, darunter Angstzustände, schwere Depressionen und kognitive Beeinträchtigungen und Verschlechterungen.6 Beeinträchtigte Funktionen des Hippocampus und des medialen Temporallappens werden mit stressbedingten Störungen wie Altersdepressionen und Angstzuständen in Verbindung gebracht6. McEwen7 schlug vor, dass zirkulierende Katecholamine eine weitere Schlüsselkomponente der Allostase darstellen und synergistische und entgegengesetzte Wirkungen auf die Wirkungen von Glukokortikoiden und Erregung haben können.
Stressbedingte Entzündungen wurden mit Schlaflosigkeit, Depressionen im fortgeschrittenen Alter, Angstzuständen, kognitivem Verfall und der Alzheimer-Krankheit in Verbindung gebracht. Das Altern geht mit einem 2- bis 4-fachen Anstieg der Plasma-/Serumspiegel von Entzündungsmediatoren wie Zytokinen und Akutphasenproteinen einher. Darüber hinaus werden chronische Entzündungsprozesse mit verschiedenen altersbedingten Gesundheitsproblemen in Verbindung gebracht, z. B. Atherosklerose, Insulinresistenz, Diabetes und metabolisches Syndrom. Darüber hinaus gibt es Hinweise darauf, dass das Altern mit einer dysregulierten Zytokinreaktion nach Stimulation verbunden ist. Im Einklang mit dieser Forschung sind Entzündungsmediatoren starke Prädiktoren für die Sterblichkeit, unabhängig von anderen bekannten Risikofaktoren und Begleiterkrankungen in älteren Kohorten. IL-6 beispielsweise, ein proinflammatorischer Faktor, dessen Konzentration im Blut im Allgemeinen mit dem Alter ansteigt, wurde mit der Alzheimer-Krankheit, Osteoporose, rheumatoider Arthritis, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und einigen Formen von Krebs in Verbindung gebracht und wird in großen bevölkerungsbasierten Studien mit allgemeiner Behinderung und Sterblichkeit in Verbindung gebracht.8, 9 Die entzündungshemmenden Zytokine Interleukin-4 (IL-4) und Interleukin-10 (IL-10) könnten tatsächlich eine schützende Rolle für das Immunsystem spielen, indem sie die Phagozytose absterbender Neuronen, die Verarbeitung von Beta-Amyloid und Mikroglia fördern, die mit neuropsychiatrischen Störungen im späteren Lebensalter in Verbindung gebracht wurden. Diese Zytokine könnten besonders wichtig sein, wenn es darum geht, die Widerstandsfähigkeit gegenüber der entzündlichen Stressreaktion zu erhöhen. Die Prävalenz geriatrischer Depressionen ist jedoch bei Personen mit Schlaflosigkeit, bei medizinisch kranken Patienten in medizinischen Einrichtungen und in der Langzeitpflege höher. Zusätzliche stressauslösende Umstände wie akute medizinische Erkrankungen, Schlaflosigkeit, Trauerfälle oder Stress bei der Pflegeperson können ebenfalls mit Depressionen in Verbindung gebracht werden. Das Verständnis von Biomarkern für Stress und Entzündungen im Alterungsprozess kann zur Entwicklung von Präventiv- und Behandlungsmaßnahmen für Stimmungsstörungen und kognitive Störungen im späteren Leben führen.
Geschlechtsspezifische Unterschiede können bei den Auswirkungen von Stress eine Rolle spielen. Bei Frauen treten affektive Störungen häufiger auf, wobei die Raten oberhalb der Pubertät und unterhalb der Menopause etwa doppelt so hoch sind wie bei Männern.8 Dieser Unterschied scheint sich nach dem 55. Lebensjahr anzugleichen oder umzukehren.9 Zu den wichtigsten Kandidaten für eine wichtige Rolle bei diesem Geschlechtsunterschied gehören die Gonadensteroide, vor allem Östradiol. Veränderungen des Östrogenspiegels scheinen eindeutig mit perimenopausalen Stimmungsschwankungen10-12 verbunden zu sein, die bei etwa 10 % der Frauen auftreten, die zuvor keine affektiven Störungen hatten. Studien über frühe hochdosierte orale Kontrazeptiva haben höhere Raten von Depressionen bei jungen Frauen gezeigt13 , und weibliche Selbstmordversuche wurden mit höheren Östrogenphasen des Menstruationszyklus in Verbindung gebracht.14
Eine mögliche Hypothese für die höhere Rate von Störungen wie Depressionen bei postpubertären, prämenopausalen Frauen ist, dass ein negatives, belastendes Lebensereignis oder Trauma größere Auswirkungen oder Bedeutung haben kann, wenn es während eines hohen Östradiolwertes im Menstruationszyklus auftritt. Wenn Östrogen bestimmte anfällige Frauen für die Auswirkungen belastender Lebensereignisse sensibilisiert, könnte dies für diese Frauen ein höheres Risiko für die Entwicklung dieser Störungen bedeuten, insbesondere wenn eine genetische Anfälligkeit vorliegt. Es ist jedoch davon auszugehen, dass sich dies nach der Menopause ändert, da die zirkulierenden Östrogenspiegel dann niedriger sind. Es gibt zwar frühere Studien, die die Stressreaktivität zwischen den Geschlechtern oder bei Frauen nach einer postmenopausalen Hormonexposition untersucht haben, aber nur wenige Forscher haben sich auf die psychologischen und kognitiven Auswirkungen konzentriert, da sich die Ergebnisse der Studien im Allgemeinen entweder auf die physiologische oder die endokrine Reaktivität konzentrierten.
Die Ergebnisse von Studien über die Wirkung gonadaler Steroide auf stressbezogene Messgrößen bei Tieren deuten darauf hin, dass Östradiol die Stressreaktivität, gemessen an der HPA-Aktivität, 18, 19 der Prolaktinsekretion20 und der CRH-Genexpression, erhöhen kann.21 Östradiol scheint auch einen signifikanten geschlechtsspezifischen Unterschied bei stressbedingten Unterschieden in der klassischen Konditionierung zu modulieren, wobei Stress die klassische Konditionierung bei Männchen verstärkt, bei Weibchen jedoch beeinträchtigt.22
Interessanterweise können Östrogenwirkungen auf die Kognition mit Stresshormonen wie Cortisol interagieren. Cortisol ist das klassische Stresshormon und wird als Reaktion auf psychologischen und psychosozialen Stress zuverlässig erhöht. Der Cortisolspiegel steigt mit zunehmendem Alter an und ist bei älteren Frauen höher als bei Männern.23 Erhöhte Cortisolwerte im Alter werden mit einem höheren Maß an psychosozialem Stress, schlechteren kognitiven Leistungen und einer Atrophie von gedächtnisrelevanten Strukturen im Gehirn wie dem Hippocampus in Verbindung gebracht.24 Erhöhungen der Stresshormone können die positiven Auswirkungen von Östradiol auf die kognitive Leistung im normalen Alter aufheben und sich negativ auf die Peptidspiegel und -verhältnisse auswirken, die bekanntermaßen für die Aufrechterhaltung der neuronalen Integrität und der Gesundheit des Gehirns wichtig sind, nämlich IGF-1 und das Verhältnis von Aβ40/42. Ob normaler oder übermäßiger psychologischer Stress im Alter mit dem Östradiolstatus interagiert, um negative Auswirkungen auf die kognitive Funktion zu erzeugen, ist unklar, obwohl neuere experimentelle Studien eine direkte Interaktion zwischen Stresshormonen und den Auswirkungen von Sexualsteroiden nahelegen.25 Bei akutem psychosozialem Stress können sich die Auswirkungen von exogenem Östradiol bei postmenopausalen Frauen sowohl auf die Stimmung als auch auf die Kognition negativ auswirken26, 27; die Wechselwirkung mit chronischem Stress oder Stimmungsstörungen ist jedoch weniger gut definiert.28 Die Auswirkungen von psychosozialem Stress und/oder erhöhtem Cortisol auf die für die kognitive Leistung und die Stimmungsregulierung erforderlichen Hirnkreisläufe müssen noch genauer definiert werden. Um zu verstehen, wie unterschiedliche endogene Kortikosteroidspiegel die Wirkungen von Östradiol auf die Hirnaktivität und die kognitive Leistung bei normalem und pathologischem Altern modifizieren, sind weitere Forschungen erforderlich, ebenso wie das Verständnis der Wechselwirkung von Lebensstress, medizinischer Komorbidität und Östradiolwirkungen auf die Hirnfunktion.