Das metabolische (katabolische) Schicksal von Propionyl-CoA hängt davon ab, in welcher Umgebung es synthetisiert wird. Daher könnte Propionyl-CoA in einer anaeroben Umgebung ein anderes Schicksal haben als in einem aeroben Organismus. Die verschiedenen Wege, entweder der Katabolismus durch Propionyl-CoA-Carboxylase oder Methylcitrat-Synthase, hängen auch von der Anwesenheit verschiedener Gene ab.
- Reaktion mit Propionyl-CoA-CarboxylaseEdit
- MechanismusBearbeiten
- Methylcitrat-ZyklusBearbeiten
- Bakterieller StoffwechselBearbeiten
- Stoffwechsel von Mycobacterium tuberculosisBearbeiten
- Mögliche Sequestrierung in R. sphaeroidesEdit
- Escherichia coli metabolismEdit
- PflanzenstoffwechselEdit
- PilzstoffwechselEdit
- ProteinpropionylierungEdit
Reaktion mit Propionyl-CoA-CarboxylaseEdit
Im Rahmen des Zitronensäurezyklus beim Menschen kann Propionyl-CoA, das mit Oxalacetat zu Methylcitrat reagiert, auch durch Carboxylierung durch Propionyl-CoA-Carboxylase (PCC) zu Methylmalonyl-CoA katalysiert werden. Methylmalonyl-CoA wird später in Succinyl-CoA umgewandelt, um im Tricarbonsäurezyklus weiterverwendet zu werden. PCC katalysiert nicht nur die Carboxylierung von Propionyl-CoA zu Methylmalonyl-CoA, sondern wirkt auch auf mehrere andere Acyl-CoAs. Die höchste Bindungsaffinität hat es jedoch für Propionyl-CoA. Es wurde ferner gezeigt, dass die Propionyl-CoA-Umwandlung durch die Abwesenheit verschiedener TCA-Marker wie Glutamat gehemmt wird. Der Mechanismus ist in der Abbildung links dargestellt.
MechanismusBearbeiten
In Säugetieren wird Propionyl-CoA durch Propionyl-CoA-Carboxylase, ein Biotin-abhängiges Enzym, das auch Bikarbonat und ATP benötigt, in (S)-Methylmalonyl-CoA umgewandelt.
Dieses Produkt wird durch Methylmalonyl-CoA-Racemase in (R)-Methylmalonyl-CoA umgewandelt.
(R)-Methylmalonyl-CoA wird durch Methylmalonyl-CoA-Mutase in Succinyl-CoA, ein Zwischenprodukt im Tricarbonsäurezyklus, umgewandelt, ein Enzym, das
Cobalamin benötigt, um die Migration der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zu katalysieren.
Der Mechanismus der Methylmalonyl-CoA-Mutase beginnt mit der Spaltung der Bindung zwischen dem 5′-CH
2- des 5′-Desoxyadenosyls und dem Kobalt, das sich in seiner 3+-Oxidationsstufe (III) befindet, wodurch ein 5′-Desoxyadenosyl-Radikal und Cobalamin in der reduzierten Co(II)-Oxidationsstufe entstehen.
Dieses Radikal abstrahiert anschließend ein Wasserstoffatom von der Methylgruppe von Methylmalonyl-CoA, wodurch ein Methylmalonyl-CoA-Radikal entsteht. Es wird angenommen, dass dieses Radikal eine Kohlenstoff-Kobalt-Bindung mit dem Coenzym eingeht, woraufhin das Kohlenstoffgerüst des Substrats umgestaltet wird, wodurch ein Succinyl-CoA-Radikal entsteht. Dieses Radikal entzieht dem zuvor gebildeten 5′-Desoxyadenosin einen Wasserstoff, wodurch wiederum ein Desoxyadenosylradikal entsteht, das das Coenzym angreift, um den ursprünglichen Komplex neu zu bilden.
Ein Defekt des Enzyms Methylmalonyl-CoA-Mutase führt zu Methylmalonsäureurie, einer gefährlichen Störung, die eine Senkung des pH-Werts im Blut verursacht.
Methylcitrat-ZyklusBearbeiten
Die Anhäufung von Propionyl-CoA kann für verschiedene Organismen toxisch sein. Da verschiedene Zyklen vorgeschlagen wurden, wie Propionyl-CoA in Pyruvat umgewandelt wird, ist einer der untersuchten Mechanismen der Methylcitrat-Zyklus, dessen erste Reaktion die Beta-Oxidation zur Bildung von Propionyl-CoA ist, das durch den Zyklus weiter abgebaut wird. An diesem Weg sind Enzyme beteiligt, die sowohl mit dem Methylcitrat-Zyklus als auch mit dem Zitronensäurezyklus zusammenhängen. Diese tragen alle zur Gesamtreaktion bei, um die Bakterien von schädlichem Propionyl-CoA zu entgiften. Der prp-Zyklus wird auch als Folge des Katabolismus von Fettsäuren in Mykobakterien angesehen. Das prpC-Gen kodiert für die Methylcitrat-Synthase, ohne die der Methylcitrat-Zyklus nicht ablaufen kann. Stattdessen läuft der Katabolismus über die Propionyl-CoA-Carboxylase ab. Dieser Mechanismus ist unten links zusammen mit den beteiligten Reaktanten, Produkten, Zwischenprodukten und Enzymen dargestellt.
Bakterieller StoffwechselBearbeiten
Stoffwechsel von Mycobacterium tuberculosisBearbeiten
Die Oxidation von Propionyl-CoA zu Pyruvat wird in Mycobacterium tuberculosis durch seine Notwendigkeit beeinflusst. Die Akkumulation von Propionyl-CoA kann zu toxischen Wirkungen führen. Bei Mycobacterium tuberculosis wird vermutet, dass der Stoffwechsel von Propionyl-CoA an der Zellwandbiogenese beteiligt ist. Ein Mangel an diesem Stoffwechsel würde daher die Anfälligkeit der Zelle für verschiedene Toxine erhöhen, insbesondere für die antimikrobiellen Mechanismen der Makrophagen. Eine andere Hypothese über den Verbleib von Propionyl-CoA in M. tuberculosisis besagt, dass, da Propionyl-CoA durch den Katabolismus von beta-ungeradkettigen Fettsäuren produziert wird, der Methylcitrat-Zyklus anschließend aktiviert wird, um jegliche potenzielle Toxizität zu negieren und als Puffermechanismus zu fungieren.
Mögliche Sequestrierung in R. sphaeroidesEdit
Propionyl-CoA kann viele nachteilige und toxische Auswirkungen auf verschiedene Spezies haben, einschließlich Bakterien. Zum Beispiel kann die Hemmung der Pyruvatdehydrogenase durch eine Anhäufung von Propionyl-CoA in Rhodobacter sphaeroides tödlich sein. Wie bei E. coli kann auch bei Myobakterien ein Zufluss von Propionyl-CoA zu Toxizität führen, wenn er nicht sofort behoben wird. Diese Toxizität wird durch einen Stoffwechselweg verursacht, an dem die Lipide beteiligt sind, die die bakterielle Zellwand bilden. Durch die Veresterung langkettiger Fettsäuren kann überschüssiges Propionyl-CoA sequestriert und in dem Lipid Triacylglycerin (TAG) gespeichert werden, was zu einer Regulierung erhöhter Propionyl-CoA-Spiegel führt. Ein solcher Prozess der Methylverzweigung der Fettsäuren bewirkt, dass sie als Senken für die Anhäufung von Propion
Escherichia coli metabolismEdit
In einer von Luo et al. durchgeführten Untersuchung wurden Escherichia coli-Stämme verwendet, um zu untersuchen, wie der Stoffwechsel von Propionyl-CoA möglicherweise zur Produktion von 3-Hydroxypropionsäure (3-HP) führen könnte. Es zeigte sich, dass eine Mutation in einem Schlüsselgen des Stoffwechselweges, der Succinat-CoA-Transferase, zu einem erheblichen Anstieg von 3-HP führte. Es handelt sich jedoch noch um ein Entwicklungsgebiet, und die Informationen zu diesem Thema sind begrenzt.
PflanzenstoffwechselEdit
Der Aminosäurestoffwechsel in Pflanzen gilt als umstrittenes Thema, da es keine konkreten Beweise für einen bestimmten Stoffwechselweg gibt. Es wird jedoch vermutet, dass Enzyme im Zusammenhang mit der Produktion und Verwendung von Propionyl-CoA beteiligt sind. Damit verbunden ist auch der Metabolismus von Isobutyryl-CoA. Diese beiden Moleküle werden als Zwischenprodukte des Valinstoffwechsels angesehen. Da Propionat in Form von Propionyl-CoA vorliegt, wurde entdeckt, dass Propionyl-CoA über einen peroxisomalen enzymatischen β-Oxidationsweg in β-Hydroxypropionat umgewandelt wird. In der Pflanze Arabidopsis wurden jedoch keine Schlüsselenzyme für die Umwandlung von Valin in Propionyl-CoA beobachtet. Verschiedene von Lucas et al. durchgeführte Experimente lassen vermuten, dass Propionyl-CoA (und Isobutyryl-CoA) in Pflanzen über peroxisomale Enzyme am Stoffwechsel vieler verschiedener Substrate (die derzeit auf ihre Identität hin untersucht werden) beteiligt sind, und nicht nur an Valin.
PilzstoffwechselEdit
Die Produktion von Propionyl-CoA durch den Katabolismus von Fettsäuren ist auch mit der Thioesterifkation verbunden. In einer Studie über Aspergillus nidulans wurde festgestellt, dass mit der Hemmung eines Methylcitrat-Synthase-Gens, mcsA, des oben beschriebenen Weges auch die Produktion verschiedener Polyketide gehemmt wurde. Die Verwertung von Propionyl-CoA über den Methylcitrat-Zyklus führt also zu einer Verringerung der Propionyl-CoA-Konzentration und damit zu einer Erhöhung der Polyketid-Konzentration. Ein Polyketid ist eine in Pilzen häufig vorkommende Struktur, die aus Acetyl- und Malonyl-CoAs besteht und ein Produkt mit abwechselnden Carbonyl- und Methylengruppen ergibt. Polyketide und Polyketidderivate sind häufig strukturell sehr komplex und einige von ihnen sind hochgiftig. Dies hat zu Forschungen über die Begrenzung der Polyketidtoxizität für Nutzpflanzen in der Landwirtschaft durch phytopathogene Pilze geführt.
ProteinpropionylierungEdit
Propionyl-CoA ist auch ein Substrat für die posttranslationale Modifikation von Proteinen durch Reaktion mit Lysinresten auf Proteinen, eine Reaktion, die Proteinpropionylierung genannt wird. Aufgrund der strukturellen Ähnlichkeiten von Acetyl-CoA und Propionyl-CoA geht man davon aus, dass für die Propionylierungsreaktion viele der gleichen Enzyme verwendet werden, die auch für die Acetylierung von Proteinen eingesetzt werden. Obwohl die funktionellen Folgen der Propionylierung von Proteinen noch nicht vollständig geklärt sind, steuert die Propionylierung des Enzyms Propionyl-CoA-Synthetase in vitro dessen Aktivität.