Prostaglandin-Hemmung und kardiovaskuläres Risiko: Vielleicht ist das Timing wirklich alles

Nonsteroidale Antirheumatika (NSAID) gehören zu den ältesten bekannten Medikamenten. Weiße Weidenrinde, die Salicin enthält, wird seit Jahrtausenden zur Bekämpfung von Fieber und Schmerzen eingesetzt (1). Der Begriff „nichtsteroidales Antirheumatikum“ wurde 1949 von Rheumatologen geprägt, um die Wirkung von Phenylbutazon von derjenigen der Glukokortikoide zu unterscheiden, deren entzündungshemmende Eigenschaften bei der Behandlung von Arthritis erst kürzlich entdeckt worden waren. Dieser Begriff wurde für alle aspirinähnlichen Medikamente verwendet, die klinisch als Fiebersenker, Analgetika und Entzündungshemmer eingesetzt wurden. Zu den NSAIDs gehören drei verschiedene Arten: nicht-selektive NSAIDs (z. B. Ibuprofen), selektive Cyclooxygenase (Cox)-2-Hemmer (Coxibs) und nicht-acetylierte NSAIDs (z. B. Salsalat). NSAIDs gehören durchweg zu den am häufigsten verschriebenen Arzneimitteln, wobei der verschreibungspflichtige Konsum angesichts ihrer breiten Verfügbarkeit im Freiverkehr nur einen geringen Anteil ausmacht.

Prostaglandine sind für Schmerzen und Entzündungen verantwortlich und vermitteln alle Stadien der Tumorentstehung. NSAIDs blockieren die Prostaglandinproduktion durch Hemmung der Cox-Enzyme, die in zwei Isoformen existieren: Cox-1 und Cox-2. NSAIDs unterscheiden sich in ihrer relativen Fähigkeit, Cox-1 und Cox-2 zu blockieren. Selbst unter den selektiven Cox-2-Inhibitoren gibt es eine Bandbreite der Cox-2-Selektivität (Rofecoxib > Valdecoxib > Celecoxib). Die biologischen Wirkungen von NSAIDs hängen von der Gewebeverteilung der Cox-Enzyme und der Prostanoidrezeptoren sowie von der Selektivität des Medikaments für Cox-1 gegenüber Cox-2 ab. Da Cox-1 den Schutz der Magenschleimhaut vermittelt, können nichtselektive NSAIDs (d. h. NSAIDs, die sowohl Cox-1 als auch Cox-2 hemmen) die Magen- und Zwölffingerdarmschleimhaut schädigen und die Komplikationsrate bei bestehenden Magengeschwüren erhöhen (2). Die endoskopische Überwachung von Patienten, die regelmäßig NSAIDs einnehmen, zeigt eine 20%ige Prävalenz von Magengeschwüren, die häufig nicht mit Dyspepsie einhergehen. Ältere Patienten und Patienten mit gastroduodenalen Ulzera in der Vorgeschichte sind besonders gefährdet für schwerwiegende Komplikationen wie Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt und Perforationen. Aufgrund ihrer Spezifität für das induzierbare Isoenzym, das nicht für den Schutz des Magens verantwortlich ist, haben selektive Cox-2-Hemmer (Coxibs) eine deutlich geringere Inzidenz von leichten und schweren gastrointestinalen Nebenwirkungen (2). Sowohl selektive als auch nichtselektive NSAIDs wurden jedoch mit Nierentoxizität und auch mit der Entwicklung von Bluthochdruck oder der Verschlimmerung eines bestehenden Bluthochdrucks in Verbindung gebracht (3, 4).

Leider ist jetzt klar, dass die Cox-2-Hemmung das Risiko kardiovaskulärer thrombotischer Ereignisse erhöht, insbesondere bei Personen mit einer Vorgeschichte von Herz-Kreislauf-Erkrankungen (3, 5). Ebenso besorgniserregend ist der wachsende Verdacht, dass nicht-selektive NSAIDs, die nicht auf Aspirin basieren, ebenfalls das Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen erhöhen (6). Eine von der Food and Drug Administration gesponserte, verschachtelte Fall-Kontroll-Studie von Kaiser Permanente untersuchte den Zusammenhang zwischen der Einnahme von NSAR und dem kardiovaskulären Risiko anhand detaillierter Verschreibungsdaten aus der Post-Coxib-Ära (7). Der gemessene Endpunkt der Studie war das Auftreten eines akuten Myokardinfarkts oder eines plötzlichen Herztods und umfasste 8.143 Ereignisse in 2,3 Millionen Personenjahren der Nachbeobachtung. Im Vergleich zu den Fernanwendern von NSAIDs betrug die bereinigte Odds Ratio für kardiovaskuläre Ereignisse 1,18 für Naproxen (P = 0,01), 1,69 für Diclofenac (P = 0.06), 1,33 für Indomethacin (P = 0,005), 1,29 für Rofecoxib ≤25 mg/d (P < 0,01) und 3,15 für Rofecoxib >25 mg/d (P < 0,01; Ref. 7). In einer Überprüfung der kardiovaskulären Sicherheit sowohl von Cox-2-selektiven als auch von nicht-selektiven NSAIDs im Oktober 2006 fand die britische Kommission für Humanarzneimittel Hinweise darauf, dass das erhöhte kardiovaskuläre Thromboserisiko des nicht-selektiven NSAID Diclofenac dem des Cox-2-selektiven NSAID Etoricoxib entspricht.4 Hochdosiertes Ibuprofen (2.400 mg/d) wurde ebenfalls mit einem erhöhten Thromboserisiko in Verbindung gebracht.4,5 Beobachtungsdaten müssen mit Vorsicht interpretiert werden, da es äußerst schwierig ist, alle Störfaktoren zu berücksichtigen und intrinsische Verzerrungen auszugleichen. Diese Daten werden jedoch durch randomisierte, placebokontrollierte Daten aus dem Alzheimer’s Disease Anti-Inflammatory Prevention Trial (ADAPT) gestützt, in dem ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Toxizität bei Patienten festgestellt wurde, die mit dem nichtselektiven NSAID Naproxen behandelt wurden (8). Eine weitere placebokontrollierte Studie von Meyskens et al. (9) untersuchte die Kombination von Sulindac mit Difluormethylornithin bei Patienten mit hohem Risiko für kolorektale Adenome. In dieser Studie wurden auch deutlich mehr kardiovaskuläre Nebenwirkungen bei NSAID-Anwendern beobachtet.

Die chronische Entzündung, die durch Prostaglandine vermittelt wird, ist ein Merkmal für die Entwicklung und das Fortschreiten der Atherosklerose (10). Warum also sollte eine Prostaglandinhemmung bei akuten kardiovaskulären Ereignissen eher schädlich als schützend sein? Eine Hypothese besagt, dass die Prostaglandinhemmung bei der Atherosklerosevorbeugung wirksam und sicher ist, dass aber eine NSAID-Behandlung, sobald eine Gefäßläsion vorhanden ist, ein Ungleichgewicht in der Isocanoidproduktion verursacht, das die Thrombose fördert. Daten über die Art der NSAID-assoziierten Thrombose liefern die Arbeiten von Fitzgerald und Kollegen (11, 12). Sie zeigten, dass die Verabreichung von NSAIDs an normale Probanden die Urinausscheidung von Prostacyclin, dem für die Vasodilatation und die Hemmung der Thrombozytenaktivierung verantwortlichen Eicosanoid, verringerte. In Tierstudien wurde festgestellt, dass die genotypische oder pharmakologische Entfernung von Prostazyklin zu Thrombosen führt und bestehende atherosklerotische Plaques destabilisiert (13, 14). Wichtig ist, dass Prostazyklinmangel in diesen Modellen keine spontane Thrombose auslöste, sondern eine gleichzeitige Schädigung des Endothels voraussetzte.

Daten aus klinischen Studien am Menschen stützen ebenfalls die Hypothese, dass die kardiovaskuläre Toxizität von NSAID eine bereits bestehende Atherosklerose voraussetzt. Eine erweiterte Sicherheitsanalyse der APC-Studie, die mit einer mittleren Behandlungsdauer von 2,95 Jahren durchgeführt wurde, ergab, dass eine atherosklerotische Herzerkrankung in der Vorgeschichte stark mit dem Risiko einer kardiovaskulären Toxizität bei mit Celecoxib behandelten Patienten verbunden war (15). In der von den NIH gesponserten Cross Trials Safety Analysis wurden Daten aus sechs placebokontrollierten Celecoxib-Studien zusammengefasst. Die daraus resultierende Analyse zeigte, dass Patienten mit dem niedrigsten kardiovaskulären Ausgangsrisiko ein geringeres absolutes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse und auch ein geringeres relatives Risiko für celecoxibbedingte kardiovaskuläre Ereignisse haben (16). Der Bericht von Zell et al. (17) in dieser Ausgabe erweitert diese Beobachtung auf das nichtselektive NSAID Sulindac. Wie bei den größeren Studien, in denen Coxibs im Vergleich zu Placebo getestet wurden, ergab eine Untergruppenanalyse dieser Studie, dass das bei NSAID-Anwendern beobachtete erhöhte Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse häufiger bei Patienten auftrat, die bereits vor der Behandlung an einer kardiovaskulären Erkrankung litten.

NSAIDs sind äußerst nützliche Arzneimittel, deren Einsatz sowohl bei chronischer Arthritis als auch bei der Krebsprävention derzeit aufgrund realer, aber schlecht verstandener kardiovaskulärer Nebenwirkungen eingeschränkt ist. Trotz signifikanter Antitumoraktivität bei Patienten mit hohem Darmkrebsrisiko können NSAIDs derzeit nicht für die routinemäßige Chemoprävention von sporadischen Tumoren empfohlen werden. Für Patienten mit schwerer Arthritis empfiehlt die American Heart Association eine „Stepped Care“-Strategie, bei der die Wirkstoffe mit dem geringsten theoretischen Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse eingesetzt werden sollen (6). Konkret wird der kurzfristige Einsatz von Aspirin und einem Protonenpumpenhemmer empfohlen, gefolgt von Paracetamol, nicht-acetylierten Salicylaten (z. B. Salsalat), Tramadol und opioiden Analgetika. Sowohl selektive Cox-2-Inhibitoren als auch nichtselektive NSAIDs sind ausgeschlossen. Obwohl das Ausmaß des Schadens, der durch die rezeptfreie Einnahme von NSAIDs bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen verursacht wird, nicht quantifiziert werden kann, sollte dieses Risiko für die öffentliche Sicherheit nicht ignoriert werden.

Vor dem Auftauchen von Daten zur kardiovaskulären Toxizität aus Krebspräventionsstudien wurden NSAIDs als potenziell vorteilhaft in Bezug auf kardiovaskuläre Erkrankungen angesehen. Was, wenn dies immer noch der Fall ist, solange die Patienten mit NSAIDs behandelt werden, bevor und nicht nachdem sie Gefäßschäden entwickeln, die eine Thrombose auslösen können? Aus mehreren Gründen können Krebs-Chemopräventionsstudien biologische Phänomene aufdecken, die für das Verständnis der allgemeinen Gesundheit und der Natur chronischer Krankheiten wichtig sind. Erstens handelt es sich um relativ große Studien an asymptomatischen Personen. Zweitens beziehen sie Studienpopulationen mit hohem Krebsrisiko ein, ein Zustand, der mit anderen chronischen Entzündungen einhergeht. Schließlich steigt das Krebsrisiko auch mit dem Alter, und ältere Menschen sind empfindlicher gegenüber behandlungsbedingten Toxizitäten. Angesichts des weit verbreiteten Einsatzes von NSAIDs zur Behandlung von Schmerzen und Entzündungen und ihres bedeutenden Potenzials zur Krankheitsvorbeugung ist es unerlässlich, dass wir die tatsächliche Natur der NSAID-assoziierten kardiovaskulären Nebenwirkungen verstehen. Ein sinnvoller, gut untermauerter erster Schritt wäre eine dreiarmige Studie mit Placebo im Vergleich zu einem nicht-selektiven NSAID und einem Coxib, die bei Patienten mit hohem Darmkrebsrisiko, aber geringem Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen durchgeführt würde. Diese Studie sollte eine Behandlungspopulation und Studienendpunkte umfassen, die sowohl die Adenomprävention als auch die kardiovaskuläre Sicherheit angemessen berücksichtigen.

• Eingegangen am 8. Dezember 2008.
• Angenommen am 22. Dezember 2008.

• ©2009 American Association for Cancer Research.