Das Vorhandensein von Regeneration in mehreren Tierstämmen sowie das weit verbreitete Vorhandensein der Fähigkeit zur Regeneration des gesamten Körpers in basalen Metazoenstämmen, in mehreren Stämmen von Lophotrochozoen und von Deuterostomaten lässt vermuten, dass der Vorfahre der Metazoen eine weit verbreitete Fähigkeit zur Regeneration besaß. Die phylogenetische Verteilung der Regeneration deutet auch darauf hin, dass diese Fähigkeit bei wiederholten Ereignissen eingeschränkt wurde und/oder verloren ging.
Es gibt mehrere Hypothesen über die Aufrechterhaltung der Regeneration, die adaptive Hypothese, die Pleiotropie und die phylogenetische Trägheit.
- Bei der ersten Hypothese würde die Regeneration durch Selektion aufrechterhalten, und daher muss der Verlust der Struktur häufig vorkommen, ihr Fehlen muss für den Organismus mit Kosten verbunden sein, und der Nutzen der Regeneration muss seine Kosten überwiegen. Ein Beispiel für diese Art von Struktur wären die Schwänze von Eidechsen und Salamandern. Bei Hydra und Planarien, zwei der Tiergruppen mit der größten Regenerationsfähigkeit, gibt es jedoch keine Hinweise auf Amputationen in der Natur, so dass in diesen Fällen die Anpassungshypothese nicht unterstützt würde.
- Die zweite Hypothese besagt, dass die Fähigkeit, eine bestimmte Struktur zu regenerieren, eng mit einem anderen Phänomen wie der ungeschlechtlichen Fortpflanzung, dem Wachstum, der Embryogenese oder der Regeneration einer anderen Struktur verbunden ist. Gruppen wie die Nesseltiere, bei denen Regeneration und Wachstum auf ähnlichen Mechanismen beruhen, sind Kandidaten für die Untersuchung der Aufrechterhaltung der Regeneration durch Pleiotropie.
- Die dritte Hypothese besagt, dass die Aufrechterhaltung der Regeneration aus historischen Gründen erfolgt, d. h. die Regeneration wäre ein uraltes Merkmal, das nicht verloren gegangen ist.
Regeneration bei PlanarienBearbeiten
Einer der Organismen, bei denen der Prozess der Regeneration am besten untersucht wurde, sind die Planarien, bilateral symmetrische Metazoen, die zum Stamm der Platyhelminthen gehören. Seit mehreren Jahrhunderten ist bekannt, dass, wenn diese Organismen in der Mitte durchgeschnitten werden, die Kopfhälfte einen Schwanz und die Schwanzhälfte einen Kopf nachbildet.
Nach einem Schnitt bedeckt eine dünne Epithelschicht die Wunde, wobei sowohl die dorsalen als auch die ventralen Epithelzellen ihre charakteristische Morphologie verlieren, wenn sie die Wunde bedecken. Bei amputierten Tieren wird in der Nähe der Wundstelle eine Spitze der Zellproliferation festgestellt, die zur Bildung eines epithelialen/mesenchymalen Sprosses führt, der als regeneratives Blastem bekannt ist. Die beobachtete Zellproliferation beschränkt sich auf eine Population von kleinen, stark undifferenzierten Zellen mit großen Kernen und wenig Zytoplasma. Diese Zellen werden als Neoblasten bezeichnet.
Es gibt zwei Hypothesen über den Ursprung der Neoblasten, zum einen können sie aus der Dedifferenzierung somatischer Zellen und zum anderen aus der Selbsterneuerung von Stammzellen entstehen, wobei die Beweise darauf hindeuten, dass Neoblasten totipotente Stammzellen sind.
Die Regeneration durch Blastembildung bildet nicht alle Strukturen des Planariums; es ist das dem Blastem nachgeschaltete Gewebe, das für die Regeneration anderer Strukturen durch Umbau, d.h. durch Morphalaxis, verantwortlich ist. Der Regenerationsprozess bei Planarien ist also das Ergebnis einer Kombination der beiden Hauptmechanismen, der Epimorphose und der Morphalaxis.
Regeneration bei SalamandernBearbeiten
Die Regeneration der Gliedmaßen bei Salamandern erfolgt durch Epimorphose, wobei die Zellen in der Lage sind, bei Bedarf die gesamte Gliedmaße wiederherzustellen, aber auch nur die fehlenden Teile nachzubilden. Nach der Amputation, zwischen 6 und 12 Stunden, bedecken endodermale Zellen die Wunde; diese als Wundepidermis bezeichnete Schicht proliferiert und bildet eine apikale ektodermale Kappe. In den nächsten Tagen entdifferenzieren sich die Zellen unter der Kappe und bilden eine Masse, das Regenerationsblastem. Gene, die in differenzierten Geweben exprimiert werden, werden herunterreguliert und die Expression von Genen, die mit den embryonalen Gliedmaßen in Verbindung stehen, wird drastisch erhöht.
Regeneration bei ReptilienBearbeiten
Reptilien können einige Teile ihres Körpers regenerieren, z. B. Teile ihrer Gliedmaßen, verschiedene Gewebearten einschließlich Nervenzellen, die Linse der Augen, die Unter- und Oberkieferbögen bei Krokodilen und Eidechsen und den Panzer bei einigen Schildkröten. Am besten erforscht ist jedoch die Schwanzregeneration bei Eidechsen. Es ist bekannt, dass Eidechsen ihre Schwänze durch Autotomie abwerfen, um ein angreifendes Raubtier abzulenken, und zwar durch vorgeformte Bruchstellen in den Schwanzebenen. Sobald der Schwanz amputiert ist, beginnt die Regeneration, ohne jedoch die ursprüngliche Struktur zu erreichen (keine Knochenregeneration), und in den meisten Fällen erfolgt die Regeneration nur einmal.
Der Regenerationsprozess beginnt mit der Wanderung von Epithelzellen um die Wunde herum, um die apikale Epidermisschicht (oder apikale Kappe) zu bilden; einige Tage später beginnt sich unter dieser Schicht das Blastema zu bilden, das wie bei den Amphibien eine konische Struktur bildet. Das Blastema besteht aus undifferenzierten mesenchymalen Zellen, die sich in Mitose befinden und sich um den Epiblast (Epithelzellschicht) organisieren, aus dem das Rückenmark entstehen wird. Zunächst beginnen die Blastema-Zellen im proximalen Teil der Amputation zu differenzieren und bilden Fibroblasten, Blutgefäße, Fettzellen und Zellen des lymphatischen Systems. Sobald diese Zellen etabliert sind, beginnen sich andere Gewebe zu bilden und Verbindungen zwischen ihnen herzustellen, wie z. B. die Bildung von Venen und Arterien, und beginnen dann, eine Knorpelmasse zu bilden, die die Ependymis als Fortsetzung des nicht verlorenen Rückenmarks umgibt.
Zur gleichen Zeit beginnen sich hinter und seitlich der Blastema-Zellen Muskelmassen aus Myoblasten zu regenerieren, die aus nicht amputierten Muskeln stammen und sich von Fibroblasten trennen, mit denen sie die aus Muskeln stammenden Zellaggregate teilen. Durch Affinität zwischen ihnen beginnen 4 bis 8 Myoblasten zu fusionieren. Anschließend reihen sie sich aneinander und bilden Myotubes, während sich an deren Enden Fibroblasten ansammeln und Bindegewebe, das so genannte Myoseptum, bilden. Die letzte Phase der Muskelregeneration führt zum Wachstum und zur Organisation dieser Myotubes, in denen die Zellen ihr Zytoplasma zu mehrkernigen Fasern verschmolzen haben, die sich zu Myotomen mit ähnlichem Durchmesser zusammenschließen. Anders als bei den Amphibien, wo sich die Myotubes aus einem einzigen Myoblasten bilden und dann mehrkernig werden, führt die Vermehrung der Kerne zu einem Muskelwachstum, da sie eine größere Synthese von mRNA und damit eine größere Anzahl von kontraktilen Proteinen ermöglicht, die neue Sarkomere in den Fasern erzeugen.
Wenn die schwanztragende Muskulatur aufgebaut ist, wird das Gewebe von Nervenzellen neu besiedelt, die sich aus dem nahe gelegenen Rückenmark und den letzten drei Spinalganglien, die dem regenerierenden Schwanz am nächsten liegen, regenerieren. Letztendlich nehmen diese Nerven Kontakt mit allen anderen Zellen auf, was zum Wachstum des Schwanzes führt, das innerhalb von 3-6 Monaten abgeschlossen sein kann. Gleichzeitig mit dem Wachstum des Schwanzes regenerieren sich die Schuppen aus der Epidermis des Schwanzes.
Die Fibroblasten-Wachstumsfaktoren (FGF) 1 und 2 (sauer bzw. basisch) spielen nachweislich eine wichtige Rolle bei der Schwanzregeneration, indem sie die Zellproliferation anregen, und werden in regenerierenden Geweben wie Schuppen, Muskeln und Blutgewebe exprimiert, Es wird angenommen, dass Neuronen und das Rückenmark autonom FGFs erzeugen können, die die Proliferation von Neuroblasten stimulieren, die wiederum diese Bereiche verlassen und die Blastema-Zellen zur Produktion weiterer FGFs anregen, die wiederum die apikale Epidermisschicht aktivieren, die wiederum weitere FGFs produziert, die wiederum in die Blastema-Zellen zurückfließen, Dies führt zu Proliferation und Wachstum.
Regeneration bei SäugetierenBearbeiten
Die kompensatorische Regeneration der Leber ist bei Säugetieren möglich. In diesem Fall wachsen die fehlenden Teile nicht nach, sondern die verbleibenden Teile werden vergrößert, um den Verlust des fehlenden Gewebes auszugleichen. Mit anderen Worten: Die Leber regeneriert sich durch Proliferation von bestehendem Gewebe, das sich nicht vollständig entdifferenziert, wobei jeder Zelltyp seine Identität behält und keine Blastombildung stattfindet. Eines der wichtigsten Proteine bei der Leberregeneration ist der Hepatozyten-Wachstumsfaktor (HGF), der für die Induktion mehrerer embryonaler Proteine verantwortlich ist.
Einige Teile des menschlichen Körpers, die sich selbst regenerieren können, sind:
- Haare
- Fingernägel
- Haut
- Schleimhäute (Mund-,…)
- Blut
- Muskel
- Knochen
- Leber
Regeneration in HydraEdit
Vor Jahren wurde festgestellt, dass, wenn eine Hydra in zwei Hälften geschnitten wurde, beide Teile könnte die fehlenden Teile regenerieren, und selbst wenn man diesen Organismus in kleine Teile zerlegt (mindestens ein paar hundert Epithelzellen), würde jede dieser Zellen eine vollständige Miniaturhydra regenerieren. Die frühe Regeneration bei Hydra erfolgt immer in Abwesenheit der DNA-Synthese, d.h. durch Morphallaxe.
Regeneration beim Dreiband-Pantherwurm (Hofstenia miamia)
Der Dreiband-Pantherwurm hat ein vorderes Maul, ein Nervensystem mit einer Konzentration von Neuronen im Kopf, Muskulatur, Pharynx, einen dorsalen sensorischen und einen ventralen männlichen Kopulationsapparat. Hofstenia erwies sich als gut geeignet für die Laborkultur und produzierte etwa vier Embryonen pro Tier und Woche, was in unserer Laborkultur insgesamt 100 s Embryonen pro Tag ausmacht. Die Embryonen schlüpften in ∼9 Tagen und wurden in ∼8 Wochen geschlechtsreif. Ihre hohe Reproduktionsrate und ihre gesamte Regenerationsfähigkeit machen sie zu einem sehr interessanten Modell für Regenerationsprozesse.
Die Regenerationsmechanismen des Dreibinden-Pantherwurms ermöglichen eine vollständige Körperregeneration, so dass nach einem Längsschnitt, der das Tier in zwei Hälften teilt, zwei neue Individuen entstehen können.
Diese Regeneration erfolgt dank eines GRN (genregulatorisches Netzwerk), in dem Tausende von Regenerationsgenen aktiviert werden, die von egr moduliert werden, das einen doppelten Pionier- und Regulierungsfaktor hat. Es ist gelungen, eine regulatorische Kaskade von egr-runt-nrg-1-Genen in Hofstenia miamia zu bestimmen, die in den ersten 48 Stunden die gesamte Maschinerie zur Regeneration des Körpers dank des Egr-Gens aktiviert.
Regeneration in Zebrafischen (Danio rerio)Bearbeiten
Zebrafische haben die Fähigkeit, eine große Anzahl von Nachkommen pro Gelege zu produzieren und sind unter künstlichen Bedingungen leicht zu halten. Die transparente Farbe der Embryonen und ihre schnelle Entwicklung außerhalb des Muttertiers machen den Zebrafisch zu einem Modellorganismus für die Untersuchung der Embryonalentwicklung. Darüber hinaus werden Zebrafische häufig für Regenerationsstudien verwendet, da sie in der Lage sind, verschiedene Organe wie Flossen, Rückenmark, Herz, Bauchspeicheldrüse und Netzhaut effizient zu regenerieren.
Der Regenerationsmechanismus bei Zebrafischen ist dem bei Amphibien recht ähnlich, auch wenn die Gliedmaßen beider Gruppen anatomisch sehr unterschiedlich sind. Diese Fische weisen einen hohen Prozentsatz an Regeneration auf, je nachdem, welcher Teil amputiert wurde.
Flossenregeneration: Flossen bestehen aus Knochenstrahlen (Lepidotrichia), zwischen den einzelnen Strahlen befinden sich Blutgefäße, Nerven, Pigmentzellen und Fibroblasten. Die Erforschung der Flossenregeneration bei Fischen begann im 18. Jahrhundert dank René-Antoine Dateul de Reáumur, der die Regeneration einer Gliedmaße bei Flusskrebsen beobachtete, und Studien haben gezeigt, dass diese Organismen die gesamte Flosse regenerieren können, selbst wenn 95 % des Organs entfernt wurden.
Die Art der Regeneration in der Zebraflosse ist epimorph, sie besteht aus vier Stadien:
- Wundverschluss
- Wundepidermisbildung
- Wundepidermisbildung
- Blastembildung
- Blastemzelldifferenzierung.
Bei der Flossenregeneration kontrolliert die Epidermis den Stand der Zelldifferenzierung. Nach der Exzision kommt es zu einer schnellen F-Aktin-vermittelten Kontraktion des Epithels um die Wunde herum. Wenn dieser Aktin-vermittelte Schließungsprozess abgeschlossen ist, wandern die Epithelzellen der Wunde ein und bilden die Wundepidermis (Wundepidermis) in dieser epidermalen Schicht mit exprimiertem β-Catenin, dessen Aufgabe es ist, die interzellulären Beziehungen aufrechtzuerhalten und die Migration zu erleichtern. Die Zellen dieser Epidermisschicht haben eine andere Identität als die umgebenden Epidermiszellen. Es wurden mehrere Studien durchgeführt, um die Bedeutung dieser Epidermisschicht zu bewerten. Es hat sich gezeigt, dass der Regenerationsprozess gestoppt wird, wenn diese Epidermisschicht entfernt wird. Unter dieser Schicht beginnt sich das Blastema zu bilden. Es gibt zwei Hypothesen über die Beschaffenheit dieser Zellmasse: Die erste Hypothese besagt, dass sich das Blastem aus einem Pool ruhender Stammzellen bildet, die bei der Amputation aktiviert werden; die zweite Hypothese besagt, dass das Blastem aus mesenchymalen Zellen entsteht, die sich entdifferenzieren. Die zweite Hypothese wird derzeit unterstützt. Demnach werden die Blastema-Zellen nach der Dedifferenzierung weiter differenziert, um die entfernten Gewebe zu ersetzen. Beim Übergang vom Blastemastadium zum Extensionsstadium treten sowohl morphologische als auch molekulare Veränderungen auf, wobei letztere sowohl Veränderungen in der Expression verschiedener Gene in den beiden Stadien als auch die Expression neuer Gene umfassen. Während der Blastembildung ist die Expression des Wundfibroblasten-Wachstumsfaktors (wfgf) gering, während sie im Stadium der Ausdehnung viel höher ist; wnt3a wird während der Blastembildung nicht exprimiert, wohl aber während der Ausdehnung. Das Blastema ist in zwei Zonen unterteilt: distal und proximal. Es wird vermutet, dass in der proximalen Zone die Differenzierung der mesenchymalen Zellen stattfindet, obwohl noch nicht klar ist, wie dieser Prozess abläuft.
Es wurde gezeigt, dass verschiedene Gruppen von Genen, die während der Entwicklung von Knochenstrukturen in Zebrafischflossen exprimiert werden, zum Zeitpunkt der Regeneration wieder exprimiert werden. Die Bedeutung von Fibroblasten-Wachstumsfaktoren (FGFs) wurde ebenfalls nachgewiesen, da sie an der Signalübertragung für die Blastombildung beteiligt sind. So ist beispielsweise der Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor 1 von entscheidender Bedeutung für die Proliferation mesenchymaler Zellen und die anschließende Blastembildung, und es hat sich gezeigt, dass die Expression von Genen der msx-Familie (die an der Entwicklung der Gliedmaßen von Wirbeltieren beteiligt sind) die distalen Zellen der sich bildenden Gliedmaße undifferenziert hält. Die Regenerationsgeschwindigkeit kann auch durch Umweltfaktoren beeinflusst werden; bei einer Temperatur von 33 °C erfolgt sie fast doppelt so schnell wie bei einer Temperatur von 25 °C. Die Regeneration dieses Organs hängt auch von der Angiogenese (Bildung von Blutgefäßen) ab.
Herzregeneration: Zebrafische zeigen die größte bei Wirbeltieren beschriebene Fähigkeit zur Herzregeneration. Es ist heute ein weit verbreitetes Modell zur Untersuchung der molekularen Mechanismen, die eine strukturelle und funktionelle Erholung des Herzmuskels ermöglichen.
Die Regeneration des Herzens weist einige Prozesse auf, die denen der Flossenregeneration ähneln. Sie tritt im distalen Teil der Wunde auf und der Muskel wird aus Myozyten wiederhergestellt. In Experimenten wurde ein Teil des Ventrikels entfernt, und die Reaktion dieses Gewebes auf die Verletzung besteht in einer Hyperplasie, d.h. in der Bildung neuer Kardiomyozyten.
Anfänglich bildet sich an der Verletzungsstelle ein Fibringerinnsel. Anders als bei Säugetieren wird diese Fibrinschicht nicht durch Narbengewebe ersetzt, vielmehr verbleibt nach einer Verletzung nur sehr wenig Kollagen in der Wunde. Diese Fibrinschicht wird anschließend durch neuen Herzmuskel ersetzt; dieser Prozess dauert ein bis zwei Monate. In jüngster Zeit haben Experimente zur Abstammungssuche mit der Cre-loxP-Technologie bereits vorhandene Kardiomyozyten als Quelle neuer Kardiomyozyten im regenerierten Bereich identifiziert. Es wurde festgestellt, dass auch andere Zelltypen, die im Herzen vorhanden sind, an der Regeneration beteiligt sind. Zellen des Epikards (der äußeren Schicht des Herzens) haben sich als recht plastisch erwiesen, da sie sich in mesenchymale Zellen umwandeln, zum Ort der Verletzung wandern und zur Bildung der Herzmuskulatur am Ort der Schädigung sowie zur Bildung von Herzkranzgefäßen beitragen können. Diese Migration und Proliferation wird von zwei Genen verursacht, die während der Entwicklung des Herzmuskels exprimiert werden (tbx18 und raldh2) und nach der Entstehung von Verletzungen wieder exprimiert werden. Fibroblasten-Wachstumsfaktoren sind ebenfalls von entscheidender Bedeutung, wie bei der Lappenregeneration beobachtet wurde. Bei der Regeneration von Herzgewebe sind FGFs für die epikardiale Aktivität während der Regeneration notwendig; Experimente haben gezeigt, dass FGFs den Übergang vom epikardialen zum mesenchymalen Zustand der Zellen steuern und ihre Migration zum Ort der Verletzung fördern. Zusätzlich zu FGFs wird die Produktion des Proteins Thymosin β-4 in der Wunde induziert und erzeugt eine myokardiale Verdichtung.
Regeneration der Netzhaut: Im Gegensatz zu Säugetieren wächst die Netzhaut von Teleostfischen während ihres gesamten Lebens, und die Regeneration der Netzhaut ist ein Merkmal, das sowohl bei Teleostfischen als auch bei Urodeln vorhanden ist.Eine der Möglichkeiten, die Netzhaut von Fischen zu schädigen, besteht darin, sie hohen Lichtintensitäten auszusetzen und so die Apoptose sowohl der Zapfen als auch der Stäbchen auszulösen. Die Regenerationszeit hängt von der Methode ab, mit der die Gewebedegeneration erfolgt. Ursprünglich glaubte man, dass die Bildung neuer Netzhautzellen mit der Vermehrung von Vorläuferzellen der Stäbchen zusammenhängt, was darauf hindeutete, dass diese Zellen die Hauptquelle der regenerativen Zellen der Netzhaut sind. Arbeiten der letzten Jahre deuten darauf hin, dass Müller-Gliazellen schnell auf Netzhautschäden reagieren, indem sie den Zellzyklus fortsetzen, sich vermehren und Stammzellen aus der inneren Kernschicht der Netzhaut bilden. Es ist möglich, dass die Proliferation von Stäbchenvorläuferzellen wie Zellen der inneren Netzhautkernschicht vom Grad der Netzhautschädigung abhängt. Einige der Gene, die während der embryonalen Netzhautentwicklung exprimiert werden (Notch, Delta, rx1 vsx2, N-Cadherin), werden auch während der Regeneration der Photorezeptoren im Zebrafisch exprimiert. Nach der Entfernung oder Degeneration der Netzhaut kommt es zu einer Proliferation von Müller-Glia-Zellen in der inneren und äußeren Kernschicht der Netzhaut, und die Müller-Zellen lenken dann die proliferativen Zellen zu den verschiedenen Stellen der Verletzung. Aus diesen proliferativen Zellen werden neue Netzhautzellen entstehen, denen ein Stammzellenpotenzial zugeschrieben wird. Dieser Mechanismus unterscheidet sich von anderen Regenerationsarten wie der epimorphen Regeneration: Gliazellen der Netzhaut werden dedifferenziert und bilden neurale Stammzellen, die später Photorezeptoren regenerieren können. Nicht nur Gliazellen sind an diesem Prozess beteiligt. Wenn diese Zellen experimentell aus anderen Augengeweben isoliert werden, können auch nicht-neuronale Zellen umprogrammiert werden, um wieder eine Netzhaut zu bilden. Die Signalmechanismen, die den Zellzyklus in Gliazellen auslösen, sind noch nicht bekannt, obwohl auf der Grundlage von Studien an anderen Organismen vorgeschlagen wird, dass FGF2 und insulinähnliche Wachstumsfaktoren an dieser Signalgebung beteiligt sein könnten.