MIAMI – Obwohl selten, können Patienten, die einen oder mehrere Hautkrebsarten aufweisen, die mit dem Verlust des Tumorsuppressorproteins BAP1 in Verbindung gebracht werden, ein erhöhtes Risiko für aggressivere Aderhautmelanome und andere Krebsarten wie Nierenkrebs und Mesotheliom haben. Aus diesem Grund können Dermatologen, die die Läsionen und das verräterische Muster dieser vererbten Mutation in Familien erkennen, einen großen Dienst leisten, indem sie Aufklärung, genetische Beratung und die Überweisung von Patienten an ein nahe gelegenes Krebszentrum fördern, so Hensin Tsao, MD, PhD.
„BAP1 ist ein Syndrom mit gemischten Tumoren. Diese Patienten bekommen Melanome und Mesotheliome, Nierenkrebs und Augenmelanome“, sagte Dr. Tsao auf der 2018 Orlando Dermatology Aesthetic and Clinical Conference.
Mit freundlicher Genehmigung von James Dick
Dr. Hensin Tsao
„Und das Melanom wird zu einem Fenster und einer Gelegenheit, diese anderen Mutationen zu untersuchen und zu identifizieren. Und wie bei allen Krebssyndromen wollen wir die Untersuchung früher beginnen.“
Die BAP1-assoziierten Hautläsionen können bei relativ jungen Patienten auftreten, sogar im Teenageralter. Das Melanom und der Nierenzellkrebs können ebenfalls früh auftreten, sagte Dr. Tsao, Direktor des Melanom-Genetikprogramms am Massachusetts General Hospital in Boston. Die Hautläsion selbst kann ein Hinweis auf eine BAP1-Keimbahnmutation sein. Im Allgemeinen sind sie klein, kuppelförmig – nicht flach wie eine oberflächliche Basalzelle -, selten pigmentiert und erscheinen „orangefarben durchscheinend“. Dr. Tsao fügte hinzu: „Wenn Sie anfangen, sie zu sehen, werden Sie sie erkennen. Um sicher zu sein, muss man jedoch eine Biopsie durchführen, um zu wissen, was los ist.“
Bei einer von ihm beschriebenen Patientin war das Muster bösartiger Erkrankungen in der Familie der Patientin ein Hinweis darauf, dass sie eine BAP1-Mutation hatte, so Dr. Tsao. Die Probandin hatte ein Melanom im Alter von 31 Jahren, ein Plattenepithelkarzinom im Alter von 35 Jahren und ein Basalzellkarzinom im Alter von 40 Jahren. „Sie hatte im Laufe der Jahre neun ’nevoide Melanome‘. Nevoide Melanome sind selten, und wenn man neun hintereinander hat, weiß man, dass etwas Seltsames vor sich geht.“ Dr. Tsao und sein Team führten eine Reihe von Sentinel-Lymphknoten-Biopsien durch, die eine Metastasierung ausschlossen. „Interessant ist auch, dass der Vater ein okuläres Melanom hatte, was uns auf die Idee brachte, über BAP1-Mutationen in dieser Familie nachzudenken.“ Eine Schwester, die an einem Melanom erkrankte, und ein Bruder, bei dem im Alter von 45 Jahren ebenfalls ein Melanom und Nierenkrebs diagnostiziert wurde, waren weitere Hinweise auf die Keimbahnmutation.
Nicht mehr ‚verurteilte Proteine‘
Unter normalen Umständen ist BAP1 ein Tumorsuppressorprotein, das an einem zellulären Prozess namens „Ubiquitinierung“ beteiligt ist. Die Ubiquitinierung dient häufig dazu, Proteine zu identifizieren, die zur Zerstörung durch das Proteasom-System „verdammt“ sind. Das BAP1-Protein wirkt über ein molekulares Relais und entfernt Ubiquitin-Polypeptidgruppen am Protein. „In Abwesenheit von BAP1 verweilen Proteine oft länger, weil sie Ubiquitin-Gruppen anhäufen, oder die Funktion des Proteins wird durch Mechanismen, die wir noch nicht ganz verstehen, irgendwie verändert“, erklärt Dr. Tsao.
Dr. Hensin Tsao
Eine BAP1-assoziierte Hautläsion
Bei Personen mit einer entsprechenden Mutation, die diese BAP1-Funktion zerstört, werden die Ubiquitin-Verbindungen nicht entfernt. „Bei einem Verlust des BAP1-Proteins können sich die Krebserkrankungen ausbreiten. „Alle bisher beschriebenen Familien haben eine schädliche Mutation, die dieses Protein auf irgendeine Weise abtötet“, sagte Dr. Tsao.
Wenn ein Dermatologe einen BAP1-Mutations-assoziierten Krebs vermutet, kann er eine BAP1-Kernfärbung zur Bestätigung der Diagnose anordnen. Der formale Nachweis einer Keimbahnmutation erfordert jedoch eine genetische Untersuchung der Blut-DNA.
Eine Lektion in Sachen Familiengeschichte
Fragen Sie die Patienten nicht nur nach der Melanomgeschichte in ihrer Familie, sondern auch danach, ob bei einem nahen Verwandten ein Augenmelanom diagnostiziert wurde, schlug Dr. Tsao vor. „Wir hatten die Möglichkeit, Familien mit kutanen und okulären Melanomen zu untersuchen. Wenn in Ihrer Familie neben dem kutanen Melanom auch ein okuläres Melanom auftritt, ist das Risiko, eine Familie zu sein, die eine BAP1-Mutation trägt, insgesamt größer.“ Darüber hinaus führten er und seine Kollegen eine Fallkontrollstudie mit Ivana K. Kim, MD, am Massachusetts Eye and Ear Infirmary in Boston durch und fanden heraus, dass Menschen mit metastasiertem Augenmelanom mit größerer Wahrscheinlichkeit BAP1-Mutationen haben als Menschen mit nicht metastasiertem Augenmelanom.
„Die Befürchtung ist natürlich, dass Patienten, die Träger von BAP1-Mutationen sind, für tödlichere Varianten des Aderhautmelanoms prädisponiert sein könnten.“
Obwohl die Erhebung der Familienanamnese von entscheidender Bedeutung ist, sind manche Patienten mit dem Mesotheliom möglicherweise nicht vertraut. „Fragen Sie also nach ungewöhnlichen Lungen- oder Augenkrebserkrankungen“, schlug Dr. Tsao vor. „Und wenn es so aussieht, als gäbe es eine Ansammlung von seltenen Tumoren, sollten Sie den Patienten in ein nahe gelegenes Krebszentrum bringen. Das Mesotheliom ist schwer zu behandeln und eine schreckliche Krankheit“, fügte er hinzu. „Wenn also eine Chance besteht, das Mesotheliom frühzeitig zu erkennen, ist das gut.“
Er warnte auch vor einer Überinterpretation von Patientenberichten über bösartige Erkrankungen in der Familie, zum Teil weil Lungen- und Brustkrebs relativ häufig sind. „Wenn in einer Familie Lungen- oder Brustkrebs auftritt, kann es sich um eine zufällige Assoziation handeln, da diese Erkrankungen in der Allgemeinbevölkerung relativ häufig vorkommen.“ Mit anderen Worten, um festzustellen, ob ein Lungenkrebs in einer Familie mit Melanom eine Assoziation ist, die über den Zufall hinausgeht, braucht man „ziemlich große Zahlen, um das zu beweisen.“
Im Gegensatz dazu „glaube ich, dass die Zahl der Nierenkrebsfälle in BAP1-Familien in keinem Verhältnis zu den Erwartungen der normalen Bevölkerung steht“, fügte Dr. Tsao hinzu.