Servier – Phlebolymphologie

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ZUSAMMENFASSUNG

Das Lymphsystem wurde jahrelang als „akzessorisches“ System betrachtet und im Vergleich zum Gefäßsystem, das viel wichtiger erschien, vernachlässigt. In den letzten zehn Jahren ist das Interesse der Forscher an der Funktion des Lymphsystems gestiegen, da viele Krankheiten mit ihm in Wechselwirkung zu stehen scheinen (Krebs, Entzündungen, Infektionen, Autoimmunität). Das Lymphsystem ist schwieriger zu untersuchen als sein vaskuläres Gegenstück, da seine Gefäße undefiniert und fast unsichtbar sind. Nur die Intravitalmikroskopie macht diese Strukturen richtig sichtbar und ermöglicht es, ihre Funktion zu verstehen und ihre Bewegungen zu quantifizieren. Dieser Artikel befasst sich mit der Anatomie und Physiologie der Lymphe, fasst die Forschungstrends zusammen und geht auf Lymphkrankheiten und die neuesten Behandlungsmethoden, insbesondere bei Krebs, ein.

EINFÜHRUNG

Der Blut- und der Lymphkreislauf sind an der Funktion des Herz-Kreislauf-Systems beteiligt. Der Blutkreislauf ist ein geschlossener Kreislauf, aber auf venöser und kapillarer Ebene findet ein reger Austausch zwischen dem Blutgewebe und den durchbluteten Organen statt. Flüssigkeit und Proteine können von einem Kompartiment in ein anderes übertreten. Der Lymphkreislauf führt die verlorene Flüssigkeit in den allgemeinen Kreislauf zurück.

Bei Lympherkrankungen lassen sich zwei Ursachen unterscheiden: ein Flüssigkeitsüberschuss im Interstitium aufgrund von Veränderungen der Permeabilität und ein gestörter Flüssigkeitsabfluss durch die Lymphgefäße.

Lymphödeme entstehen durch Flüssigkeitsansammlung im interstitiellen Kompartiment des extravaskulären Raums.1 Obwohl es in der medizinischen Praxis häufig vorkommt, ist seine Prävalenz nicht genau bekannt, da es keine genaue Definition gibt, die Behandlung variiert und die betroffenen Bevölkerungsgruppen schlecht definiert sind.2 Die Prävalenzrate von Lymphödemen bei Frauen, die wegen Brustkrebs behandelt werden, wurde mit 11 %3 und 25 % angegeben.4 Lymphödeme sind nicht gut verstanden, da die für den normalen Lymphfluss verantwortlichen Mechanismen noch unklar sind. Trotz der Bedeutung des Lymphsystems für den Austausch von Flüssigkeiten und Makromolekülen bleibt unser Verständnis weit hinter dem des Gefäßsystems zurück, was zum Teil daran liegt, dass es schwierig ist, so winzige und dünne Gefäße zu untersuchen.

Lymphgefäße sind in allen Geweben zu finden, außer in solchen mit geringem Austausch, wie Knochen und Knorpel und im besonderen Fall des zentralen Nervensystems. Das Lymphsystem spielt eine wichtige Rolle bei der Fettabsorption, wie im Darmtrakt, wo es besonders ausgeprägt ist. Es ist auch an den Immunreaktionen beteiligt. Die Lymphgefäße transportieren Immunfaktoren und Zellen (Lymphozyten) zu den Geweben und Lymphknoten und fungieren als Filter und Reservoir für weiße Blutkörperchen und Tumorzellen.5 Die wichtigste Funktion der Lymphgefäße ist jedoch die Aufrechterhaltung des Flüssigkeits- und Makromolekülgleichgewichts und des onkotischen Drucks. Durch die Kapillaren wird Plasma aus dem Blut in den interstitiellen Raum gefiltert. Ein großer Teil wird von den Gewebezellen oder dem Blut resorbiert, aber aufgrund der osmotischen Kräfte, die durch die Extravasation von Proteinen entstehen, nicht alles. Die Lymphgefäße leiten diese überschüssige Flüssigkeit in das venöse Blut ab, um Ödeme zu vermeiden. Proteine, die aus den Kapillaren in den interstitiellen Raum austreten, kehren durch die durchlässigen Lymphgefäße ins Blut zurück und sorgen so für eine Homöostase. Fällt der osmotische Druck im Blut ab, kommt es zu einem Flüssigkeitsungleichgewicht und seinen Folgen. Aufgrund der Rolle der Lymphgefäße ist das Lymphödem häufig mit Venenerkrankungen und Krebs verbunden. Flüssigkeitsansammlungen im Gewebe führen auch zu Fibrose, chronischen Entzündungen und Gewebeveränderungen.

Das lymphatische System kann als eigenständiges Organ betrachtet werden, da neuere Forschungsarbeiten lymphangiogene Faktoren, spezifische lymphatische Marker und lymphatische Endothelzellen (die sich von vaskulären Endothelzellen unterscheiden) nachgewiesen haben. Die Idee eines spezifischen Organs wird durch die Tatsache bestätigt, dass Lymphsäcke bereits bei 6 bis 7 Wochen alten menschlichen Embryonen vorhanden sind, die aus embryonalen Venen sprießen.6

PHYSIOLOGIE DES LYMPHATISCHEN SYSTEMS

Funktionelle Anatomie
Das lymphatische System besteht aus Kapillaren, Sammelgefäßen, Lymphknoten, Stämmen und Kanälen, wobei jeder Teil eine spezifische Anatomie und Rolle hat. Die Lymphgefäße lassen sich anatomisch in zwei Teile unterteilen, die Anfangslymphgefäße und die Sammellymphgefäße. Die initialen Lymphgefäße befinden sich in den Geweben in der Nähe der Mikroblutgefäße. Selbst mit der Intravitalmikroskopie, die Mikrogefäße und rote Blutkörperchen sichtbar macht, können die initialen Lymphgefäße nicht unterschieden werden, da ihre Größe (10 µm bis 60 µm Durchmesser) die Untersuchungen erschwert hat. Durch Injektion von Mikrokügelchen in die Arteriolen in Kombination mit histologischen Techniken hat Schmid-Schönbein7 kürzlich festgestellt, dass die initialen Lymphgefäße eine Wand aus lockeren, abgeflachten, überlappenden Endothelzellen haben, die an Adhäsionsmolekülen wie VE-Katherinen verarmt sind. Verankerungsfilamente binden die Endothelzellen fest an das umgebende Gewebe. Die Diskontinuität der Basallamina ermöglicht es Makromolekülen und Zellen, die Lymphe zu erreichen.8 Schmid-Schönbein schlug vor, dass die initialen Lymphgefäße endotheliale Mikroventile enthalten (Abbildung 1),9 die es der Flüssigkeit ermöglichen, in das Interstitium einzutreten, es aber nicht zu verlassen.7 Die initialen Lymphgefäße sind nicht kontraktil, aber die Lymphbildung in ihnen erfordert eine periodische Expansion und Kompression des umgebenden Gewebes.

Abbildung 1. Zweiventilsystem in den Lymphgefäßen: primäres Ventil in der Ausgangslymphbahn und sekundäres Ventil in der Sammellymphbahn.

Während der Ausdehnung kann die interstitielle Flüssigkeit durch die endothelialen Mikroventile in die Lymphgefäße eindringen, da der intralymphatische Druck niedriger ist als der Druck der interstitiellen Flüssigkeit. Durch die Kompression des umliegenden Gewebes wird die Lymphe in Richtung der Sammellymphgefäße gedrückt, deren glatte Muskulatur sich spontan zusammenziehen kann. Der klappenhaltige Teil eines Lymphgefäßes und der angrenzende Teil des Gefäßes vor der nächsten Klappe bilden eine funktionelle Einheit, das Lymphangion, das sich zusammenziehen oder ausdehnen kann. Lymphangione sind in der Intravitalmikroskopie des Mesenterialkreislaufs der Ratte in der Nähe des mikrovaskulären Systems und um Lipidzellen herum deutlich zu erkennen (Abbildung 2). Sie zeigen spontane Kontraktionen und ihre Klappen sind in Abbildung 3 gut zu erkennen.

Abbildung 2. Ein Lymphangion der mesenterialen Lymphgefäße der Ratte, gesehen durch Intravitalmikroskopie.

Abbildung 3. Ein Ventil (geöffnet und geschlossen) der mesenterialen Lymphgefäße der Ratte, gesehen durch Intravitalmikroskopie.

Sammelnde Lymphgefäße entwässern die initialen Lymphgefäße zu den Knoten. Es werden prä- und postnodale Lymphgefäße unterschieden. Die von den Sammellymphgefäßen durchzogenen Lymphknoten sind in Clustern organisiert und spielen eine wichtige Rolle im Austausch zwischen Lymphe und Blut. Weiße Blutkörperchen, aber auch Tumorzellen, können sich in den Lymphknoten vermehren und in das Blut und die Organe gelangen. Weiße Blutkörperchen in den Knoten phagozytieren Eiweiße und scheiden sie dann aus der Lymphe aus.

Die Sammellymphgefäße verbreitern sich zu Stämmen, die in die Ductus thoracici münden, wo die Lymphe in den Blutkreislauf zurückkehrt. Die rechten Lymphkanäle nehmen die Lymphe aus dem rechten oberen Quadranten auf und münden in die rechte Vena subclavia. Ansonsten fließt die gesamte Lymphe in den Ductus thoracicus ab, der in die linke Vena jugularis interna mündet. Ausnahmen sind die Darm-, Leber- und Lendenlymphgefäße, die in die Cisterna chyli in der Bauchhöhle abfließen.

Da die Lymphgefäße nicht mit Flüssigkeit gefüllt sind, sind sie im Gegensatz zu den Venen vor hydrostatischen Problemen bei Schwerkraftbelastungen geschützt. Zum Lymphsystem gehören die Lymphe (zirkulierende Flüssigkeit), die Gefäße (parallel zu den Venen), die Knoten entlang der Sammelgefäße und die isolierten Knötchen in der Darmwand und in spezialisierten Organen (wie Mandeln, Thymus und Milz). Im Gegensatz zum Gefäßsystem ist das Lymphsystem kein geschlossener Kreislauf.

Pumpaktivität
Das Lymphsystem besitzt alle anatomischen Komponenten, die für ein aktives Pumpen der interstitiellen Flüssigkeit erforderlich sind. Jahrelang wurde das lymphatische System als passive Pumpe betrachtet und erregte nur begrenztes Interesse. In den letzten Jahrzehnten haben Studien die Pumptätigkeit der Lymphgefäße nachgewiesen. Um zu funktionieren, benötigt eine Pumpe einen Druck- und Volumenunterschied, der durch die Kontraktilität der Gefäße oder durch Veränderungen des Außendrucks erzeugt werden kann. Die ursprünglichen Lymphgefäße haben zwei Ventilsysteme: endotheliale Mikroventile und klassische intralymphatische Ventile. Dieses Zwei-Ventil-System sorgt für einen unidirektionalen Fluss während der Kompression und Expansion der initialen Lymphgefäße. Diese Kompressions- und Expansionsbewegungen hängen von der Muskelkontraktion, den Atembewegungen (insbesondere der Inspiration), den arteriellen Pulsationen, den Haltungsänderungen und der Hautspannung ab.10 Die Lymphe fließt mit einer Geschwindigkeit von etwa 125 mL/h, die sich bei körperlicher Anstrengung um das Zehnfache erhöhen kann.

Lymphangione können als Pumpe fungieren, wenn sie die Lymphe aktiv gegen einen Druckgradienten transportieren, oder als Kanal, wenn sie die Lymphe passiv gegen einen Druckgradienten transportieren, wie von Quick11 und Gashev beschrieben.12 Diese Autoren vergleichen das Lymphangion mit einem Ventrikel. Der transmurale Druck ist ein wichtiger hydrodynamischer Faktor für die Kontraktilität der Lymphangione. Er moduliert die Stärke und Frequenz der Kontraktionen. Zhang et al.13 beschrieben eine Bewegungswellenausbreitung von einem Lymphangion zum nächsten aufgrund einer Schrittmacherstelle an der Einlassseite im Ventil in jedem Lymphangion. Die Strömung steht im Zusammenhang mit den Druckänderungen zwischen zwei Lymphangionen und stimuliert eine neue Kontraktion. Quick und Gashev vermuten, dass die Reaktion des Endothels auf Wandspannung und Scherspannung in der Nähe der Einlassventilstelle einer der Mechanismen sein könnte, die für die Lymphbewegung verantwortlich sind.

Die leitenden Lymphgefäße enthalten glatte Muskeln, die sich mit einer Geschwindigkeit von 1 bis 15 Zyklen pro Minute kontrahieren,14 und zwar gegenphasig: ein Lymphangion kontrahiert, wenn sich das nächste erweitert, so dass ein Lymphangion leer ist, wenn das nächste voll ist.

Die Lymphgefäße haben einen niedrigen Innendruck (einige mm Hg), reagieren aber sehr empfindlich auf Druckgradienten, was beispielsweise bei Ödemen eine Rolle spielt. Andere Faktoren können die Aktivität der Pumpe beeinträchtigen. So ist die Pumpe beispielsweise nur bei niedriger Sauerstoffspannung (25-40 mmHg) aktiv. Umgekehrt hemmt ein hoher Sauerstoffgehalt die Frequenz und Amplitude der Kontraktionen.

Das lymphatische System ist aktiv, aber einige Autoren vermuten, dass es von der Umgebung abhängt, ob es aktiv oder passiv ist. Bei einigen Krankheiten, bei denen ein erheblicher Flüssigkeitsabfluss erforderlich ist, weiten sich die Lymphgefäße und verlieren ihre kontraktile Aktivität. Anhand mathematischer Modelle haben Quick et al11 einen Druckgradienten entlang der Lymphgefäße mit einem Überdruck im umgebenden Gewebe nachgewiesen. In diesem Fall ist die Drainage besser, wenn die Gefäße geweitet sind und sich nicht spontan zusammenziehen.

Das Lymphsystem ist sehr anpassungsfähig und reagiert empfindlich auf kleine interne oder externe Druckunterschiede. Embryologisch lassen sich die lymphatischen Endothelzellen von den vaskulären Endothelzellen unterscheiden und besitzen spezifische Rezeptoren, was darauf hindeutet, dass sie auch eine spezifische pharmakologische Rolle spielen.

PHARMAKOLOGIE DES LYMPHATISCHEN SYSTEMS

Da das lymphatische System mit dem vaskulären System verglichen wurde, wurden vasoaktive Medikamente an den Lymphgefäßen getestet, aber wir wissen, dass sich die Rezeptoren der lymphatischen Endothelzellen von denen der vaskulären Endothelzellen unterscheiden. Einige vasoaktive Wirkstoffe können die Aktivität der Lymphgefäße regulieren. Mehrere Wirkstoffe, insbesondere Herz-Kreislauf-Medikamente, wurden in vitro (isolierte Rinderlymphgefäße) und an Tieren (Schaf, Ratte) getestet. Es hat sich gezeigt, dass die Lymphgefäße empfindlich auf gefäßerweiternde Medikamente wie Stickstoffmonoxid (NO)-Donatoren15,16 Prostaglandine und Thromboxan reagieren.17 Gefäßerweiternde Substanzen wie NO verringern tendenziell die Kraft und Häufigkeit des Lymphflusses. Vasokonstriktoren wie Thromboxan scheinen den gegenteiligen Effekt zu haben.

Mit Hilfe der Intravitalmikroskopie an mesenterialen Lymphgefäßen der Ratte wurden adrenerge Medikamente auf ihre lymphatische Aktivität getestet. Die Rezeptorantagonisten Alpha 1 (Prazosin) und Alpha 2 (Yohimbin) verändern weder den Durchmesser noch die kontraktile Aktivität der Lymphgefäße, was darauf schließen lässt, dass in den Lymphgefäßen kein adrenerger Tonus vorhanden ist. Norepinephrin und Phenylephrin erhöhen die Häufigkeit der Kontraktionen und verringern den Durchmesser. Diese Experimente deuten darauf hin, dass die Lymphfunktion durch Alpha-1-, aber nicht durch Alpha-2-Adrenorezeptoren gesteigert werden kann.18

Bradykinin erhöht die Frequenz, Stärke und Dauer der Kontraktionen der initialen Lymphgefäße.19,20 Seine Wirkung auf die mesenterialen Lymphgefäße der Ratte kann mit Hilfe der Intravitalmikroskopie sichtbar gemacht werden (Abbildung 4).

Abbildung 4. Wirkung von Bradykinin auf Lymphkontraktionen.

Vor dem Hintergrund des jüngsten Interesses an den Lymphgefäßen und dem Nachweis, dass das lymphatische System ein vom Gefäßsystem getrenntes und unterschiedliches System mit spezifischen lymphatischen Endothelzellen ist, hat Ohhashi21 neue pharmakologische Forschungen zu den Lymphgefäßen untersucht. So wurde beispielsweise gezeigt, dass die Erzeugung von endogenem NO und reaktiven Sauerstoffradikalen (ROR) durch lymphatische Endothelzellen und die Aktivierung von ATP-empfindlichen Kaliumkanälen (KATP) eine Rolle bei der Regulierung des Lymphtransports spielen. Das von diesen Endothelzellen (über die konstitutive NO-Synthase) freigesetzte NO hemmt den Rhythmus und die Amplitude der Pumpenaktivität. ATP bewirkt eine Dilatation und hemmt ebenfalls die Aktivität der Lymphpumpe. Acetylcholin bewirkt eine Entspannung der Lymphgefäße durch die Freisetzung von NO und hat negative chronotrope und inotrope Auswirkungen auf die Pumpe. Endothelin erhöht die lymphatische Vasomotion unter Beteiligung von Kalzium.

Aufgrund der Rolle der Lymphgefäße bei Tumormetastasen erwähnt Ohhashi auch Substanzen, die von Tumorzellen freigesetzt werden, wie NO und Derivate, die die Pumpenaktivität verringern. Ausgeschiedene Makrophagen in den Lymphgefäßen oder -knoten setzen, wenn sie durch bakterielle Lipopolysaccharide aktiviert werden, NO und gefäßerweiternde Prostaglandine frei und verringern damit die Pumpaktivität. Ödeme sind eine der Folgen der verminderten Pumpaktivität.

LYMPHATISCHES SYSTEM BEI ERKRANKUNGEN

Eine Schädigung des Lymphsystems kann ein Lymphödem verursachen. Das primäre Lymphödem ist eine Erbkrankheit, die an verschiedenen Stellen des Körpers und in verschiedenen Altersstufen auftreten kann. Häufiger ist das sekundäre Lymphödem, das durch eine Entzündung, das Eindringen von Bakterien oder Parasiten, einen Verschluss nach einer Operation oder die Bestrahlung von Tumoren verursacht werden kann. Dies ist die klinische Manifestation eines Ungleichgewichts der Kräfte an der Kapillarwand. Ein Ödem ist eine übermäßige Ansammlung von Flüssigkeit im interstitiellen Raum, die nicht von den Kapillaren resorbiert oder von den Lymphgefäßen aufgenommen wurde. Es kann aufgrund von Obstruktionen, Lymphinsuffizienz, erhöhter Proteinpermeabilität, Entzündungen und einer Verringerung der Plasmaproteine auftreten. Beim Menschen werden Benzopyrane (Cumarin, Oxerutine und Diosmin), Flavonoide und Ruscus-Extrakt zur Behandlung von Ödemen mit hohem Eiweißgehalt eingesetzt. Sie lindern Schwellungen und Schmerzen und verbessern die Heilung und die Sauerstoffversorgung. Benzopyrane erhöhen die Anzahl der Makrophagen, die überschüssige Proteine lysieren, und verbessern den Pumpvorgang durch die Sammellymphgefäße.22

Das lymphatische System spielt eine wichtige Rolle bei der Immunabwehr.23 Die Lymphgefäße und -knoten transportieren Antikörper, Lymphozyten, aber auch Bakterien. Das Lymphsystem spielt bei allen Krankheiten, die mit einem Entzündungsprozess einhergehen (rheumatoide Arthritis, Lupus, Sklerodermie), eine wichtige Rolle. Bei AIDS kann sich HIV über die Lymphgefäße verbreiten, die ein Ziel für antivirale Medikamente sein könnten. Das Lymphsystem steht auch in Wechselwirkung mit der Verdauung, indem es die Rückresorption von Fett unterstützt, und seine Funktionsstörung kann zu Unterernährung, Aszites und Fettleibigkeit führen.

Wie oben gesehen, ist das Lymphsystem bei vielen Erkrankungen verschiedener Organe (Leber, Herz, Niere, Magen, Blut) und verschiedener Ursachen (Viren, Bakterien, hämorrhagischer Schock, Organtransplantation, Autoimmunität) von Bedeutung. In den meisten Fällen ist das klinische Zeichen ein Ödem.

ROLLE DES LYMPHATISCHEN SYSTEMS BEI DER VERBREITUNG VON KREBS

Die Lymphgefäße spielen eine entscheidende Rolle bei der Verbreitung von soliden Tumoren, insbesondere der Brust, der Lunge, des Dickdarms und der Prostata.5 Tumorzellen werden durch die Lymphgefäße in die Lymphknoten transportiert und von dort aus in andere Knoten und Organe verbreitet. Die Tumorzellen selbst induzieren die Lymphangiogenese, indem sie Substanzen absondern, die die Proliferation von Lymphgefäßen auslösen. Das Lymphsystem selbst kann auch der Ort sein, an dem Krebs entsteht, wie z.B. das Lymphom, das auf die Umwandlung von Lymphozyten zurückzuführen ist.

ZUSAMMENFASSUNG

Nach Jahren, in denen das Lymphsystem vernachlässigt wurde, haben neue Arbeiten gezeigt, dass es eine zentrale Rolle spielt oder an Entzündungen, Krebs, Asthma, Transplantatabstoßung und Lymphödemen beteiligt ist. Dieses wiedererwachte Forschungsinteresse hat bereits zu Fortschritten bei der Vorbeugung und Behandlung geführt, z. B. zu einem Anti-VEGFR-3-Antikörper, der die lymphatische Regeneration hemmt, und zur Gen- oder Genprodukttherapie von Lymphödemen.24