Small Beginnings: Do They Matter? The Importance of Lymphovascular Invasion in Early Breast Cancer

Im Zeitalter der maßgeschneiderten Therapie wird die Bewertung der systemischen Behandlung von Brustkrebs zunehmend von der Berücksichtigung biologischer Merkmale des Tumors und des Wirts dominiert. Zu den etablierten Brustkrebs-Prognosefaktoren, die den natürlichen Verlauf des Brustkrebses bestimmen, gehören der axilläre Knotenstatus, die Tumorgröße, der histologische Grad, der Hormonrezeptorstatus, die HER-2-Expression und das Vorhandensein einer Lymphgefäßinvasion. Diese Faktoren sind oft ausschlaggebend für die Entscheidung, ob eine adjuvante systemische Therapie durchgeführt werden soll. Im Gegensatz dazu sind prädiktive Marker wie die Expression des Östrogenrezeptors (ER) alpha, des Progesteronrezeptors und des HER-2-Proteins leistungsfähige Instrumente für die Auswahl bestimmter Therapieformen. Techniken zur gleichzeitigen Untersuchung einer Vielzahl von genomischen, transkriptionellen oder proteomischen Faktoren, die so genannten ‚omics‘, dominieren derzeit diesen Bereich.

In diesem molekularen Zeitalter ist es wichtig, über die anhaltende Bedeutung der klassischen Histopathologie nachzudenken. Ein solches Merkmal ist die Identifizierung der lymphovaskulären Invasion. Ihre Bedeutung für die Prognose wurde auf der Konsensuskonferenz in St. Gallen 2007 ( 1 ) hervorgehoben, als eine ausgedehnte lymphatische Invasion als Faktor zur Identifizierung von Frauen mit einem moderaten Risiko im Gegensatz zu einem geringen Risiko für ein Wiederauftreten identifiziert wurde. Diese klassischen histologischen Studien wurden durch immunhistochemische Analysen ergänzt. So haben immunhistochemische Untersuchungen der mikrovaskulären Dichte, die anhand von vaskulären Markern wie CD31- und CD34-Antigenen beurteilt wurde, in der Regel einen Zusammenhang zwischen dem Ausmaß der Färbung und einer größeren Wahrscheinlichkeit einer späteren metastatischen Erkrankung ( 2 ), einem kürzeren rezidivfreien Intervall und einem geringeren Gesamtüberleben bei Patientinnen mit knotennegativem, ER-negativem Brustkrebs ( 3 ) gezeigt. Es hat sich gezeigt, dass das Vorhandensein von Tumoren in den kleinen peritumoralen Lymphräumen unabhängig von der Lymphgefäßdichte eine wesentliche Rolle bei der Tumorprogression spielt ( 4 ). D2-40 oder Podoplanin, ein neuer Antikörper, färbt selektiv das Endothel der Lymphgefäße an. Der Nutzen dieses Antikörpers als spezifischer Marker für den Nachweis einer lymphatischen Gefäßinvasion in der pathologischen Routineuntersuchung entwickelt sich zunehmend ( 5 , 6 ). Jüngste Studien ( 7 , 8 ) haben gezeigt, dass D2-40 eine höhere Sensitivität für den Nachweis einer lymphatischen Gefäßinvasion aufweist als der histologische Routine-Nachweis oder der CD31-Nachweis einer Gefäßinvasion. Es besteht weiterhin eine Kontroverse über den Prozess, bei dem Tumorzellen über bereits bestehende Lymphgefäße oder über neu gebildete Lymphgefäße an der invasiven Front des Tumors Zugang erhalten; die mit D2-40 nachgewiesene Lymphkanalinvasion in Verbindung mit einer hohen CD31-Mikrogefäßdichte wurde in univariaten und multivariablen Analysen mit dem Ergebnis bei Brustkrebs in Verbindung gebracht.

Mehrere Studien haben übereinstimmend gezeigt, dass die Lymphgefäßinvasion in Kombination mit anderen Risikofaktoren wie Tumorgrad und -größe sowie Rezeptorstatus ein ungünstiger prognostischer Faktor für Rückfall und Überleben bei knotennegativen Patientinnen ist ( 9 ). Es wurde auf die Notwendigkeit prospektiver Forschung hingewiesen, um seine individuelle Rolle zu definieren. In dieser Ausgabe des Journals berichten Ejlertsen et al. ( 10 ) über eine umfassende Analyse des prognostischen Werts der lymphatischen Invasion bei Tumoren von 15 659 Frauen, die zwischen 1996 und 2002 in das Register der Danish Breast Cancer Cooperative Group aufgenommen wurden. Ziel der Studie war es, festzustellen, ob die lymphatische Invasion ein einzelner unabhängiger prognostischer Faktor bei der Stratifizierung von Brustkrebspatientinnen im Frühstadium ist, die ein geringes oder hohes Risiko für ein Wiederauftreten haben. Das Vorhandensein einer lymphatischen Invasion wurde nur bei 15 % der Tumoren festgestellt. Es wurde ein statistisch signifikanter Unterschied im krankheitsfreien 5-Jahres-Intervall bei invasivem Krebs festgestellt: 79,5 % (95 % Konfidenzintervall = 78,7 % bis 80,2 %) bei Patientinnen ohne lymphovaskuläre Invasion gegenüber 54,5 % (95 % CI = 52,4 % bis 56,6 %) bei Patientinnen mit lymphovaskulärer Invasion. Diese Unterschiede spiegeln sich in den Gesamtüberlebensraten von 87,3 % (95 % KI = 86,7 % bis 87,8 %) bzw. 66,0 % (95 % KI = 64,1 % bis 67,9 %) bei Patienten ohne bzw. mit lymphovaskulärer Invasion wider, und sie blieben auch bei der multivariablen Analyse bestehen. Schließlich liefert die Studie das unerwartete und etwas enttäuschende Ergebnis, dass die lymphatische Invasion bei Patienten, die nach anderen anerkannten prognostischen Faktoren ein hohes Risiko für ein Rezidiv haben, mit einem ungünstigen Ausgang assoziiert war, nicht aber bei Patienten, die nach denselben Kriterien ein geringes Risiko haben. Es ist daher offensichtlich nicht sinnvoll, die Gruppe mit niedrigem Risiko zu unterteilen, die Gruppe, in der viele Kliniker und Patienten gerne Unterstützung hätten. Dieses Ergebnis steht im Widerspruch zu den St. Galler Konsensempfehlungen aus dem Jahr 2007, in denen eine ausgedehnte lymphatische Invasion als ausreichend angesehen wurde, um Patienten von einem niedrigen Risiko auf ein moderates Rezidivrisiko hochzustufen.

Die Stärken dieser Studie sind mehrere. Sie stammt aus einer bevölkerungsweiten Datenbank mit praktisch allen Frauen, bei denen in Dänemark über einen Zeitraum von sieben Jahren Brustkrebs diagnostiziert wurde, die nach Standardalgorithmen behandelt wurden und deren Tumore in einer vorgegebenen Weise auf mehrere Faktoren, einschließlich der lymphatischen Invasion, analysiert wurden. Es zeigte sich der erwartete Zusammenhang zwischen lymphatischer Invasion und anderen prognostisch ungünstigen Merkmalen wie positiver Nodalstatus, Tumorgröße über 2 cm, duktale Histologie, Grad 2 oder 3, ER-Negativität und Einsatz einer adjuvanten endokrinen Therapie und/oder Chemotherapie (P < .001 für jeden). Diese Übereinstimmung mit anderen Arbeiten verleiht den Ergebnissen dieser Studie Glaubwürdigkeit. Schließlich ist der Test „low tech“ und könnte theoretisch in praktisch jedem Diagnoselabor durchgeführt werden, obwohl er zwei Dinge erfordert – die Investition wertvoller Zeit des Pathologen und die Verfügbarkeit standardisierter Kriterien, die in allen Pathologielabors leicht reproduzierbar sind.

Die Einschränkungen der Studie sind ebenfalls real. Weder die Reproduzierbarkeit der Bestimmung der lymphovaskulären Invasion noch deren Ausmaß wurde dokumentiert; stattdessen wurde ein dichotomer Cutoff von vorhanden oder nicht vorhanden verwendet. HER-2-Tests wurden nicht durchgeführt, und der Studienzeitraum lag vor dem routinemäßigen Einsatz mehrerer moderner adjuvanter Therapien wie Aromatasehemmer, Anti-HER-2-Therapie und Taxane. Am wichtigsten ist jedoch, dass selbst diese große Stichprobe zu klein ist, um eine der wichtigsten Schlussfolgerungen der Studie zu bestätigen: dass die lymphatische Invasion bei allen Patientinnen mit einem schlechteren Ergebnis verbunden ist, mit Ausnahme derjenigen mit einem geringen Rezidivrisiko. Diese letzte Schlussfolgerung beruht auf der Feststellung einer lymphatischen Invasion bei 54 Frauen mit niedrigem Risiko unter den etwa 15 000 untersuchten Frauen. Es ist daher möglich, dass dieser Befund trotz der statistischen Signifikanz eher ein Zufallsprodukt als ein substanzieller Befund ist.

Zwei Schlüsselfragen für die Zukunft sind die Bestimmung der molekularen Determinanten, die bei der lymphovaskulären Invasion eine Rolle spielen, und die klinischen Auswirkungen ihrer Veränderungen. Diese Studie bietet eine einmalige Gelegenheit, die klinischen Auswirkungen neuerer Marker für die lymphatische Invasion wie CD31 und D2-40 an gut annotierten Proben aus einer sehr großen und unselektierten Population zu bewerten; es ist denkbar, dass eine solche Färbung unsere Fähigkeit zur genaueren Unterscheidung der Prognose verbessern könnte. Darüber hinaus wird der Nutzen von Anti-Angiogenese-Therapien bei Brustkrebs derzeit geprüft. Zwei Studien haben gezeigt, dass Bevacizumab in Verbindung mit einer Taxan-Therapie bei metastasierendem Brustkrebs eine Rolle spielen könnte ( 11 , 12 ), und sein Nutzen bei Hochrisiko-Brustkrebs im Frühstadium wird derzeit untersucht. Es gibt Hinweise darauf, dass eine niedrig dosierte wöchentliche oder metronomische Chemotherapie antiangiogene Eigenschaften haben könnte ( 13 ). Multitargeted Small Molecule Inhibitors mit antiangiogener Wirkung befinden sich in der klinischen Prüfung bei Brustkrebs. Es werden dringend prädiktive Marker für diese Ansätze benötigt. Ob Marker, die mit der lymphatischen Invasion assoziiert sind, auch den Erfolg einer antiangiogenen Therapie vorhersagen könnten, ist ein Bereich, der noch untersucht werden muss.