Pathogenese
Clostridium tetani produziert zwei Exotoxine, Tetanolysin und Tetanospasmin.10,70,71 Tetanolysin ist ein sauerstoffempfindliches Hämolysin, das mit Streptolysin und dem θ-Toxin von Clostridium perfringens verwandt ist. Es spielt möglicherweise eine Rolle bei der Etablierung der Infektion am Ort der Inokulation, hat aber keine andere bekannte Rolle in der Pathogenese der Krankheit.85 Tetanospasmin, auch als Tetanustoxin bezeichnet, ist das Neurotoxin, das die Manifestationen des Tetanus verursacht. Das Toxin ist ein Protein, das während der logarithmischen Phase des Bakterienwachstums intrazellulär produziert und bei der Autolyse freigesetzt wird. Die Gene für Tetanustoxin und seinen Transkriptionsregulator befinden sich auf einem Plasmid.86-88 Die beobachteten Unterschiede in der Toxigenität von C. tetani-Referenzstämmen hängen mit der Heterogenität der Klone zusammen, aus denen sich die Stämme zusammensetzen; eine geringere Toxigenität ergibt sich, wenn es Mischungen von Organismen mit und ohne das Plasmid gibt.89
Tetanustoxin hat ein ungefähres Molekulargewicht von 150.000 kDa und wird als eine einzelne Polypeptid-Prototoxinkette synthetisiert. Wenn es durch den Zelltod freigesetzt wird, wird das Prototoxin durch bakterielle oder Gewebeproteasen in seine aktive Form gespalten, die aus einer 50.000 kDa leichten Kette, der toxischen Domäne, und einer 100.000 kDa schweren Kette mit zwei Domänen besteht, die mit der Membranbindung und der Translokation zusammenhängen. Die leichte und die schwere Kette werden durch eine einzige Disulfidbindung zusammengehalten; eine zweite Disulfidbindung verbindet zwei Stellen der schweren Kette.90-92 Die drei unterschiedlichen Domänen des Toxins stehen in Zusammenhang mit den einzelnen Schritten der Neuronenrezeptorbindung, der Internalisierung, des intraaxonalen Transports, der Membrantranslokation und der enzymatischen Aktivität des Ziels. Das carboxyterminale Ende der schweren Kette (HC oder Fragment C) bindet an Rezeptorstellen und ist für die Internalisierung durch Endozytose erforderlich;93 das aminoterminale Ende (HN) der schweren Kette vermittelt den inneraxonalen Transport und in zentralen Interneuronen die Translokation des Toxinmoleküls in das neuronale Zytosol.92,94,95 Die leichte Kette ist eine Endopeptidase, die für die spezifischen toxischen Eigenschaften des Tetanospasmus verantwortlich ist (auf die später eingegangen wird).92,96
Tetanustoxin ist aufgrund seiner absoluten Neurospezifität und seiner enzymatischen Funktion am Wirkort eines der stärksten bekannten Gifte auf Gewichtsbasis.96 Bereits 1 ng/kg tötet eine Maus, 0,3 ng/kg ein Meerschweinchen.97 Die geschätzte minimale tödliche Dosis für den Menschen liegt bei weniger als 2,5 ng/kg.97 Die verschiedenen Spezies reagieren unterschiedlich stark auf das Toxin: Katzen, Hunde, Vögel und Poikilothermen sind relativ resistent gegen seine Wirkung; Mäuse, Meerschweinchen, Affen, Schafe, Ziegen und insbesondere Pferde sind empfindlich. Humeau und Mitarbeiter beschrieben Hinweise darauf, dass diese Unterschiede auf spezifische Unterschiede in der Toxinbindung und der Neurotransmitter-Blockieraktivität zurückzuführen sind.98
Die Infektion beginnt in der Regel mit der Inokulation von Sporen in Wunden, begleitet von Gewebeschäden, Nekrose und den für die Sporenkeimung und Bakterienvermehrung erforderlichen anaeroben Bedingungen. Ionisches Kalzium scheint die lokale Nekrose und die Wahrscheinlichkeit einer C. tetani-Infektion zu erhöhen; sein Vorhandensein im Boden, der die Wunden kontaminiert, kann die Sporenkeimung und die bakterielle Replikation verstärken.99
Der Transport des Toxins von der infizierten Stelle ins ZNS ist komplex (Abbildung 33-2). Nach der extrazellulären Freisetzung diffundiert das Toxin zu den neuromuskulären Verbindungen der α-Motorneuronen im angrenzenden Muskelgewebe oder in das Lymphsystem, das das Toxin in den Blutkreislauf transportiert, was zu einer systemischen Verbreitung und weitreichenden Aufnahme führt.10,100 Das Toxin gelangt in die α-Motorneuronen über einen sequenziellen Doppelrezeptor-Bindungsprozess, an dem spezifische Polysialganglioside und möglicherweise Glykoproteine in Lipid-Raft-Mikrodomänen beteiligt sind, gefolgt von einer Internalisierung durch Clathrin-vermittelte Endozytose.95,101-107 Nach der Internalisierung wird das Toxin durch ein spezifisches retrogrades axonales Transportsystem mit einer Geschwindigkeit von 3 bis 13 mm/h zum Zellkörper des Motorneurons transportiert.96,106,108-111 Der Mechanismus seiner Freisetzung in angrenzende synaptische Verbindungen ist unklar.96,102,106 Der Eintritt in benachbarte inhibitorische Interneuronen im ZNS erfolgt über synaptische Vesikelwiederaufnahme (Recycling), wobei das Toxin an das synaptische Vesikelmembranprotein SV2 bindet und im synaptischen Vesikellumen endozytiert wird.106,108,112,113
Im Inneren eines inhibitorischen Neurons wird die leichte Kette durch Membrantranslokation durch einen Kanal, der in der Vesikelmembran durch den aminoterminalen HC-Teil des Toxinmoleküls gebildet wird, in das neuronale Zytosol übertragen. Im Zytosol wird die Disulfidbindung zwischen der schweren und der leichten Kette gebrochen, wodurch die leichte Kette ihre toxische Enzymaktivität entfalten kann.96,102,113 Die leichte Kette ist eine Zink-Endoprotease, die Peptidbindungen in Synaptobrevin spaltet, einem synaptischen Vesikelprotein, das für die Vesikelfusion mit der Plasmamembran erforderlich ist. Ohne intaktes Synaptobrevin sammeln sich die synaptischen Vesikel an der Nervenendigung an und sind nicht in der Lage, ihren Inhalt an hemmenden Neurotransmittern wie Glycin oder γ-Aminobuttersäure (GABA) freizusetzen.83,96,114-116 Wenn die Hemmung blockiert ist, führen erhöhte Basisfeuerungsraten der erregenden Neuronen zu Muskelsteifheit, gefolgt von einer Vervielfachung der unkontrollierten Erregungsreflexe, die charakteristische tetanische Krämpfe und, seltener auf zerebraler Ebene, Krämpfe verursachen.1,10,92,117-119
Tetanustoxin überwindet die Blut-Hirn-Schranke nicht100; der neuronale Transport ist der einzige Weg, um in das ZNS zu gelangen.10,120-122 Der transynaptische Transport des intakten Toxins ermöglicht die Übertragung auf inhibitorische Neuronen im Rückenmark und eine weitere Verbreitung im ZNS. Die Erholung kann von neuen funktionellen Verbindungen oder dem Abbau des Toxins abhängen.123-125
Tetanospasmin kann an den peripheren neuromuskulären Verbindungen, im Rückenmark, im Gehirn und im sympathischen Nervensystem wirken.10,29-32,95,118,119 Bei lokalem Tetanus erfolgt der Transport des Toxins von der neuromuskulären Verbindung des betroffenen Muskels ohne hämatogene Verbreitung; die vorherrschende Wirkung ist auf die spinalen glyzinergen inhibitorischen Neuronen.1,126 Bei generalisiertem Tetanus ermöglicht die hämatogene Verbreitung des Toxins eine weitreichendere Aufnahme an den neuromuskulären Verbindungen; die vorherrschende Wirkung ist auf die GABAergen supraspinalen inhibitorischen Neuronen.1 Das klinische Syndrom scheint fast identisch mit einer Strychninvergiftung zu sein, die durch kompetitive Bindung an postsynaptische Glycinrezeptoren an den Motoneuronen wirkt.127 Tetanospasmin beeinträchtigt nachweislich auch die Freisetzung einer Reihe anderer Neurotransmitter, einschließlich Acetylcholin in peripheren somatischen und autonomen Nerven.98,113 Dies ist der Grund für die autonome Dysfunktion bei schwerer Erkrankung, die schlaffe Hirnnervenlähmung bei kephalem Tetanus und die periphere Muskelschwäche, die oft durch die dramatischeren Manifestationen der zentralen Hemmungsblockade überdeckt wird. Ausführlichere Informationen über Tetanustoxin finden sich in neueren Übersichtsarbeiten.92,96,98,102,106,128