Abstract
Toxoplasma gondii ist ein weit verbreiteter obligater intrazellulärer Parasit, der mehr als ein Drittel der Weltbevölkerung chronisch infiziert. Entscheidend für die Verbreitung des Parasiten ist seine Fähigkeit, chronische und nicht immunogene Bradyzoitenzysten zu bilden, die sich typischerweise in den Gehirn- und Muskelzellen infizierter Säugetiere, einschließlich des Menschen, bilden. Während eine akute klinische Infektion in der Regel mit neurologischen und/oder okulären Schäden einhergeht, wurde eine chronische Infektion in jüngerer Zeit mit Verhaltensänderungen in Verbindung gebracht. Die Etablierung und Aufrechterhaltung einer chronischen Infektion erfordert ein Gleichgewicht zwischen der Immunität des Wirts und der Umgehung der Immunantwort durch den Parasiten. Wir skizzieren das bekannte zelluläre Zusammenspiel zwischen Toxoplasma gondii und Zellen des zentralen Nervensystems und geben einen Überblick über die berichteten Auswirkungen von Toxoplasma gondii auf Verhalten und neurologische Erkrankungen. Abschließend geben wir einen Überblick über neue Technologien, die es uns ermöglichen werden, die Wechselwirkungen zwischen Wirt und Erreger besser zu verstehen.
1. Einleitung
Toxoplasma gondii gehört zum Phylum Apicomplexa, das aus intrazellulären Parasiten besteht, die eine charakteristisch polarisierte Zellstruktur und eine komplexe zytoskelettale und organellare Anordnung an ihrem apikalen Ende aufweisen. Dieser obligat intrazelluläre Parasit kann praktisch jede kernhaltige Säugetier- oder Vogelzelle infizieren und sich darin vermehren. Man geht davon aus, dass der Hauptübertragungsweg von T. gondii auf den Menschen der Verzehr von rohem oder seltenem Fleisch ist. Darüber hinaus ist auch eine vertikale Übertragung von T. gondii möglich, wenn eine Frau während der Schwangerschaft eine Primärinfektion erhält, die zu fötaler Morbidität wie Hydrozephalie führen kann. Tatsächlich ist die T. gondii-Infektion in den Vereinigten Staaten eine der Hauptursachen für fetale Missbildungen. Je nach Ernährungsgewohnheiten und Exposition gegenüber Katzen, die als Endwirt dienen und umweltresistente Oozysten mit dem Kot ausscheiden, können bis zu 80 % der Bevölkerung infiziert sein. Oozysten können in der Umwelt bis zu einem Jahr lang stabil sein, Lebensmittel oder Wasservorräte kontaminieren und andere warmblütige Wirbeltiere infizieren. Eine neuere Studie deutet darauf hin, dass durch Oozysten erworbene Infektionen die klinisch schwerste Form der Infektion darstellen, die nicht nur durch direkten Kontakt mit Katzenkot, sondern auch durch Kontamination von kommunalem Trinkwasser auftreten kann.
Zwei kritische intrazelluläre Stadien in der Pathogenese und Übertragung von Toxoplasma gondii sind das sich schnell replizierende Tachyzoitenstadium und das langsamer wachsende, zystenbildende Bradyzoitenstadium. Ursprünglich ging man davon aus, dass latente Infektionen beim Menschen weitgehend asymptomatisch sind. Während der ersten AIDS-Krise wurde Toxoplasma jedoch als wichtiger opportunistischer Erreger bekannt. Wenn die adaptive Immunantwort des Wirts nachlässt, brechen die Zysten des Parasitengewebes auf und setzen über einen unbekannten Mechanismus Bradyzoiten frei. Diese rezidivierenden Infektionen ermöglichen die Umwandlung des Parasiten in das sich schnell teilende Tachyzoitenstadium und führen zu erheblicher Morbidität, einschließlich Toxoplasma-Enzephalitis.
Bis vor kurzem wurden chronische Infektionen mit T. gondii bei ansonsten gesunden Patienten trotz der beobachteten neurologischen Veränderungen als weitgehend harmlos angesehen. Neuere Studien an Modelltieren legen jedoch nahe, dass sich nach einer Infektion Verhaltensänderungen zeigen. Darüber hinaus wurden in jüngster Zeit Zusammenhänge zwischen einer Parasiteninfektion und neurologischen Störungen wie Schizophrenie hergestellt. Daher ist es von entscheidender Bedeutung, dass die Beziehung zwischen Wirt und Parasit sowie zwischen Infektion und Krankheit genauer untersucht wird. Von zentraler Bedeutung ist dabei die Beteiligung der Immunantwort des Wirts, die erst in Ansätzen verstanden wird.
2. Akute Infektion und Verbreitung
Die häufigste Ursache für eine Primärinfektion ist die Aufnahme von Toxoplasma gondii Gewebezysten. Der Parasit überlebt die Magenprozesse, exzystiert und dringt in das Darmepithel ein, wo er sich weiter ausbreitet. Aufgrund der vorteilhaften intrazellulären Lokalisierung ist der Parasit weitgehend vor löslichen, humoralen oder zellulären antimikrobiellen Faktoren geschützt, obwohl der Grad des Erfolgs vom Genotyp des Parasiten abhängen kann. Dennoch wird in diesem akuten Stadium eine TH1-Immunreaktion ausgelöst, wie kürzlich in beschrieben. Der Parasit hat Anpassungen entwickelt, die es ihm ermöglichen, das angeborene Immunsystem zu manipulieren, was häufig dazu führt, dass er sich trotz des Zustroms von Lymphozyten und Zellen des angeborenen Immunsystems weiterhin im Darmgewebe vermehrt. Paradoxerweise geht man davon aus, dass diese Zellen, insbesondere dendritische Zellen und Makrophagen, intrazellulär infiziert sind und dem Parasiten die Möglichkeit geben, sich über ein „trojanisches Pferd“ hämatogen zu verbreiten.
Sobald die Parasiten in den Blutkreislauf gelangt sind, können sie innerhalb infizierter Zellen wandern und im Tachyzoitenstadium verbleiben, bevor die adaptive Immunantwort aktiviert wird. Danach werden die Parasiten irgendwie auf Muskel- und Hirngewebe beschränkt. Es wird vermutet, dass die Parasiten die Endothelzellen, die die Blut-Hirn-Schranke bilden, in einem bisher kaum verstandenen Prozess überwinden. Eine neuere Studie von Lachenmaier et al. legt nahe, dass infizierte Endothelzellen des Mäusegehirns die Migration infizierter Leukozyten durch die Blut-Hirn-Schranke fördern. Ob andere Mechanismen, wie die Durchdringung der extrazellulären Parasitenschranke, genutzt werden, um in das ZNS zu gelangen, ist noch unbekannt.
3. Bradyzoitenbildung
Das chronische, robuste Bradyzoitenstadium ist entscheidend für die Übertragung des Parasiten durch Fleischfresser und wahrscheinlich für die Allgegenwart des Parasiten verantwortlich. Gewebezysten bestehen aus Wirtszellen, die 100 oder mehr einzelne Parasiten enthalten können, die von einer während der Differenzierung gebildeten Zystenwand umgeben sind. Es wird angenommen, dass der Übergang zum chronischen Stadium durch exogene Stressfaktoren für den Parasiten, den Wirt oder beide ausgelöst wird oder je nach infiziertem Zelltyp spontan erfolgen kann. Nach Blader und Saeij sind Neuronen und Muskelzellen terminal differenziert und aus dem Zellzyklus ausgeschieden. Sie haben ein Modell vorgeschlagen, bei dem das Wachstum der Tachyzoiten innerhalb der wachsenden Zellen begünstigt wird, aber wenn die Tachyzoiten den Zellzyklus des Wirts nicht manipulieren können, wird die Entwicklung der Bradyzoiten eingeleitet.
Die physiologisch wirksamste Methode zur Induktion des Bradyzoitenstadiums in vitro ist die Erhöhung des pH-Werts des Kulturmediums auf 8,0-8,2, obwohl es verschiedene Varianten dieser Methode gibt. Die Exposition von Toxoplasma gondii gegenüber einem alkalischen Medium vor der Invasion der Wirtszellen fördert die Differenzierung der Bradyzoiten. Alternativ ist ein Hitzeschock (43°C) der Wirtszellen für 2 Stunden vor der Invasion, gefolgt von einer Parasiteninvasion für 2 Stunden bei 37°C und einem zusätzlichen Hitzeschock der infizierten Zellen für 12-48 Stunden nach der Infektion eine für die Wirtszellen weniger schädliche Induktionsmethode. Chemische Induktionsmethoden, wie die Verwendung von Natriumarsenit, Natriumnitroprussid oder einem trisubstituierten Pyrrol (Verbindung 1), sind ebenfalls wirksam. Der Entzug von Nährstoffen, z. B. der Aminosäure Arginin, verlangsamt das Wachstum und fördert die Differenzierung. Die gleichzeitige Hemmung der Pyrimidin-De-novo-Biosynthese und der Bergungswege (durch niedrige CO2-Konzentration) führt ebenfalls zu langsamem Wachstum und Differenzierung zu Bradyzoiten. Es hat sich gezeigt, dass eine Veränderung der Genexpression in der Wirtszelle die Replikation von Tachyzoiten verlangsamt, was zu einer bradyzoitenspezifischen Genexpression führen kann. Somit scheint die Anwendung von exogenem Stress auf den Parasiten konsequent die Bildung des Bradyzoitenstadiums in vitro auszulösen.
Aufgrund der klinischen Bedeutung des Bradyzoitenstadiums und der Möglichkeit, dieses Stadium in vitro zu erzeugen, stand es im Mittelpunkt mehrerer Studien. Es wird angenommen, dass die Zystenwandmembran von T. gondii, die größtenteils aus Glykoproteinen besteht, für die Aufrechterhaltung des Struktur- und Nährstoffbedarfs des Parasiten entscheidend ist und gleichzeitig die Erkennung durch das Immunsystem des Wirts abschwächt. Weitere beobachtbare Veränderungen treten bei den subzellulären Organellen auf, darunter eine Abnahme der dichten Granula und eine Zunahme der Mikronemen und großen Amylopektingranula. Der Parasit regelt die Zellteilung herunter und geht in einen ruhigen G0-Zustand über, und die allgemeine Proteintranslation verlangsamt sich aufgrund der eIF2-Phosphorylierung des Parasiten erheblich. Interessanterweise führte das Ausschalten eines reichlich vorhandenen Proteaseinhibitors im Parasiten zu einer verstärkten Bradyzoitenbildung in vitro. Transkriptionsprofile von hochauflösenden Zeitverlaufsexperimenten von Tachyzoiten, die sich differenzieren, sind auf eupathdb.org verfügbar. Diese Studien umfassen Transkriptionsmessungen von Parasiten verschiedener Stämme, die einer Vielzahl von Induktionsbedingungen ausgesetzt waren, darunter CO2-Starre, Natriumnitroprussid, alkalische Medien oder die Behandlung mit Compound 1. Die Ergebnisse dieser Studien bestätigen nicht nur die Hochregulierung bekannter Bradyzoiten-Marker, sondern offenbaren auch eine neuartige Gruppe von frühen hochregulierten Transkripten (Davis PH, Manuskript in Vorbereitung).
Nach Sullivan et al, trägt die Bradyzoiten-Zystenform auf folgende Weise stark zum Erfolg von Toxoplasma bei: (1) die Zyste überlebt gastrointestinale Prozesse und ermöglicht die Invasion in den Dünndarm; (2) die Zyste ist resistent gegen die Immunreaktion des Wirts (und gegen gängige medikamentöse Behandlungen); (3) die Parasiten persistieren ohne Störung der Wirtszellen während der gesamten Lebensspanne des Wirts; (4) Bradyzoiten in Gewebezysten sind infektiös, was zu einer fleischfressenden Übertragung führt.
4. Immunantwort auf die ZNS-Infektion
Nach dem Eindringen in das Gewebe des zentralen Nervensystems stellt der Parasit ein empfindliches Gleichgewicht mit geringer Stoffwechsel- und Proliferationsaktivität her, während er eine starke Aktivierung des Wirtsimmunsystems vermeidet. In der Zwischenzeit ist es für den Wirt von Vorteil, ein Gleichgewicht zwischen der starken Vermehrung des Erregers und dem Potenzial für intensive Immunpathologie herzustellen. Während die meisten subklinischen Infektionen mit Toxoplasma dieses Gleichgewicht aufweisen, ist zu beachten, dass das Zusammenspiel zwischen verschiedenen Wirts- und Parasitengenotypen erhebliche Unterschiede in der beobachteten Immunreaktion und im Verlauf der Infektion zulässt. Aufgrund der Schwierigkeiten bei der Untersuchung menschlicher ZNS-Infektionen stammen die meisten Informationen über die Immunreaktion bei T. gondii-Infektionen des ZNS aus Mausmodellen. In Anbetracht der bekannten immunologischen Unterschiede zwischen Mäusen und Menschen kann ein Vergleich der Effektormoleküle zwischen verschiedenen Spezies schwierig sein. Diese Modelle haben jedoch zu einem umfassenden Verständnis der zellulären Immunregulation bei Toxoplasma-Infektionen geführt. Mehrere Studien zu den Auswirkungen einer Toxoplasma-Infektion auf Zellen des ZNS sind in Tabelle 1 zusammengestellt.
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Nach dem Eindringen in das ZNS scheinen die Tachyzoitenparasiten Astrozyten, Neuronen und Mikrogliazellen zu infizieren, möglicherweise mit unterschiedlicher Affinität. Auf die Infiltration der Parasiten folgt der Zustrom von CD4+ und CD8+ T-Zellen in einem noch nicht vollständig verstandenen Prozess, der jedoch für die Kontrolle der T. gondii-Infektion des ZNS von entscheidender Bedeutung ist, und der über CD28- oder ICOS-Stimulationswege aktiviert werden kann. Es wird berichtet, dass die Infektion und die anschließende Lymphozyteninfiltration strukturelle Veränderungen im ZNS-Gewebe hervorrufen, die auf Beobachtungen von Zwei-Photonen-Bildern beruhen. Zelluläre Komponenten der angeborenen Reaktion, wie Makrophagen und NK-Zellen, können während der Infektion ebenfalls in das ZNS eindringen, aber ihre Rolle ist weniger klar. Ein Hauptmerkmal der eingeströmten aktivierten T-Zellen ist die Produktion von IFN-gamma, das nachweislich für die Verhinderung der Reaktivierung von Parasiten auf immunzellvermittelte Weise wesentlich ist. In geringerem Maße erzeugen auch Mikroglia- und andere Zellen IFN-gamma sowie verschiedene andere entzündungsfördernde und entzündungshemmende Zytokine und Chemokine nach einer Infektion. In-vitro-Arbeiten deuten darauf hin, dass Astrozyten und Mikrogliazellen in der Lage sind, die Replikation des Parasiten nach der Aktivierung zu hemmen, was möglicherweise erklärt, warum Neuronen der dominierende chronisch infizierte Zelltyp sind. Außerdem scheint der Prozess der Parasitenbeseitigung auf die Autophagie der Wirtszellen angewiesen zu sein. Ein neuerer Bericht deutet jedoch darauf hin, dass Mikrogliazellen bei der Verbreitung einer rezidivierenden Parasiteninfektion als „trojanisches Pferd“ fungieren können.
Während und nach einer akuten ZNS-Infektion durch T. gondii muss der Wirt ein Gleichgewicht zwischen der Kontrolle der Parasitenvermehrung und der Vermeidung immunitätsbedingter Schäden aufrechterhalten. Die hemmende Wirkung von IL-10 ist erforderlich, um Immunpathologie während der Primärinfektion zu verhindern, aber nicht erforderlich, um Immunhyperaktivität während einer sekundären Infektion mit T. gondii zu verhindern, und auch nicht erforderlich, um eine Gedächtnisreaktion zu erzeugen. IL-27 wurde im Zusammenhang mit Toxoplasmose ebenfalls als immunsuppressiv beschrieben und kann die IL-10-Produktion anregen. Es wird angenommen, dass die immunbedingte Pathologie auch durch induzierbares TIMP-1, einen Inhibitor von Matrix-Metalloproteinasen (MMPs), der von Astrozyten und anderen Mikrogliazellen produziert wird, lokal gesteuert wird. Nach einer Infektion des ZNS durch den Parasiten haben T-Zellen, die in das ZNS einwandern, eine erhöhte Expression von MMP-8 und MMP-10 gezeigt, Proteinen, die am Gewebeumbau, der Zellmigration und Entzündungen beteiligt sind. Die Abwesenheit des MMP-Inhibitors TIMP-1 reduzierte die Parasitenlast um das Vierfache, aber es wird vorhergesagt, dass bei ungebremster MMP-Aktivität zusätzliche ZNS-Schäden auftreten würden.
Wenn eine chronische Infektion etabliert ist, findet man den Parasiten vorwiegend im Bradyzoiten-Stadium im ZNS. Mikroskopische Untersuchungen ergaben, dass die Zysten im gesamten Gehirn zu finden sind, jedoch konzentriert in der Großhirnrinde, dem Hippocampus, den Basalganglien und der Amygdala. Die Dominanz des Zystenstadiums könnte auf mindestens zwei Phänomene zurückzuführen sein: Erstens kann die akute Immunreaktion Zellen, die mit dem Tachyzoitenstadium infiziert sind, erfolgreich beseitigen, so dass nur bradyzoithaltige Zellen lebensfähig bleiben. Zweitens kann die mit der akuten Reaktion verbundene Hochregulierung von Interferon-gamma die Differenzierung der Parasiten aufrechterhalten. Jüngste Studien haben gezeigt, dass zystentragende Zellen im Gegensatz zu extrazellulären Parasiten für CD8+ T-Zellen nicht sichtbar sind, was darauf hindeutet, dass solche intrazellulären Zystenstrukturen ein wirksames Mittel zur Immunumgehung sind. Alternativ könnten diese Daten durch die relativ geringe MHC-Klasse I der Neuronen erklärt werden. Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass das Verhalten der T-Zellen von der Antigenverfügbarkeit im ZNS abhängt.
In diesem Zusammenhang ist anzumerken, dass verschiedene Veränderungen in der Immunantwort des Wirts eine rezidivierende Erkrankung ermöglichen, die durch die Rückverwandlung des Parasiten in Tachyzoiten und schließlich eine toxoplasmatische Enzephalitis gekennzeichnet ist. Die klinische Relevanz dieser Erkenntnis wurde während des Ausbruchs der AIDS-Epidemie deutlich. Bei den meisten immunkompetenten Personen verbleiben Parasiteninfektionen jedoch in einem chronischen, subklinischen Zustand (abgesehen von möglichen Verhaltensänderungen, die weiter unten erörtert werden) während der gesamten Lebensspanne des Wirts. Ob Bradyzoitenzysten in immunkompetenten Wirten regelmäßig (oder zufällig) aufplatzen und schnell wieder in nahe gelegene Zellen eindringen, ist eine ungeklärte Frage. Es ist möglich, dass die seltene Freisetzung von Zysten mit einer robusten Gedächtnisreaktion einhergeht, die einige oder alle extrazellulären Parasiten vor der Reinvasion eliminiert. Oder die Bradyzoitenzysten sind einfach in der Lage, den Wirt zu überleben. Wahrscheinlich trägt eine Kombination dieser Ereignisse zu dem lang anhaltenden Gleichgewicht bei, das sich in der Interaktion zwischen Wirt und Parasit zeigt und die Infektion zu einer der weltweit am weitesten verbreiteten parasitären Infektionen macht.
5. Erforschung der Auswirkungen von Toxoplasma gondii auf das Verhalten
Es ist bekannt, dass bestimmte Parasiten das Wirtsverhalten selektiv verändern, um ihre Übertragung zu fördern. Obwohl die latente Infektion mit Toxoplasma gondii zu den häufigsten Infektionen beim Menschen gehört, wurde angenommen, dass sie meist asymptomatisch ist, obwohl frühe Arbeiten schädliche Auswirkungen auf das Gedächtnis in Mausmodellen zeigten. In jüngerer Zeit wurde festgestellt, dass der Parasit in der Lage ist, das Wirtsverhalten zu verändern. Bei infizierten Ratten wurde festgestellt, dass sie im Vergleich zu nicht infizierten Kontrollpersonen weniger Angst vor Katzen (dem Endwirt des Parasiten) haben, was dem Parasiten einen sexuellen Vorteil verschafft. Dies hat Forscher zu der Vermutung veranlasst, dass der Parasit ähnliche Auswirkungen auf den Menschen haben könnte. Es ist nicht bekannt, ob diese Verhaltensänderungen beim Wirt allein auf den Parasiten zurückzuführen sind oder ob sie auf das Ergebnis der Immunreaktion des Wirts gegen den Parasiten zurückzuführen sind. Es könnte sich aber auch um Nebenwirkungen der Wirtskrankheit oder sogar um ein zufälliges Nebenprodukt handeln, das den Wirt dazu veranlasst, größere Risiken einzugehen, um den höheren Energiebedarf zu decken. So sind beispielsweise infizierte Ratten aktiver als nicht infizierte Tiere. Interessanterweise zeigen infizierte Ratten im Vergleich zu nicht infizierten Ratten eine geringere Neophobie (Angst vor Neuem) gegenüber jedem neuen Reiz. Während einige infizierte Ratten eine starke Abneigung gegen Bereiche mit Katzengeruch zeigten, wies ein Teil der infizierten Ratten eine potenziell sexuelle Anziehungskraft auf Bereiche mit Katzengeruch auf.
Die Hypothese der Verhaltensmanipulation postuliert, dass ein Parasit gezielt Verhaltensweisen des Wirts manipuliert, die für die Steigerung seines eigenen Erfolgs wesentlich sind. Die neuronalen Schaltkreise, die an erlernter Furcht, Angst und angeborener Furcht beteiligt sind, überschneiden sich jedoch in hohem Maße, was darauf hindeutet, dass der Parasit alle diese Schaltkreise unspezifisch stören könnte. Eine Gruppe hat berichtet, dass die Dichte der Zysten in der medialen und basolateralen Amygdala fast doppelt so hoch ist wie in anderen Strukturen wie dem Hippocampus, dem Riechkolben und dem präfrontalen Kortex. Die Amygdala spielt eine wichtige Rolle bei der Verarbeitung von Erinnerungen und emotionalen Reaktionen, wie z. B. Angst. Dies könnte der Grund dafür sein, dass infizierte Mäuse eine vom Wildtyp abweichende Anziehungskraft auf Katzengeruch zeigen und/oder veränderte Angst- oder sexuelle Erregungsreaktionen zeigen. In diesem Zusammenhang würde die Hypothese der Verhaltensmanipulation die Fähigkeit des Parasiten untermauern, die angeborene Katzenangst zu vermindern und sie möglicherweise durch eine neuartige oder katzenartige Anziehungskraft zu ersetzen, während andere Bereiche scheinbar unverändert bleiben. Bislang ist jedoch kein Mechanismus bekannt, der die infizierten Regionen mit Verhaltensänderungen in Verbindung bringt.
Soweit diese gemessen werden können, sind die nicht gedächtnisbezogenen kognitiven Funktionen, die Angst und das Sozialverhalten bei infizierten Mäusen im Vergleich zu Kontrollen unverändert; dennoch weisen sie eine tiefgreifende und weit verbreitete Hirnpathologie, motorische Koordination und sensorische Defizite auf. Diese Veränderungen könnten zum Teil auf eine hyperaktive MMP-Proteolyse und/oder die Bildung neuer Gehirnstrukturen zurückzuführen sein, wie oben beschrieben. Es wurde vorgeschlagen, dass die ZNS-Veränderungen nach einer T. gondii-Infektion auch das Verhalten des menschlichen Wirts beeinflussen könnten. Es wurden Korrelationen zwischen latenten Toxoplasma-Infektionen und menschlichen Verhaltensänderungen veröffentlicht, wie z. B.: langsamere Reaktionen, geringeres Regelbewusstsein, geringeres neugieriges Verhalten und größere Eifersucht bei Männern sowie Promiskuität und größere Gewissenhaftigkeit bei Frauen, wie in beschrieben. Toxoplasma gondii kann den Dopaminspiegel bei Nagetieren erhöhen; dies kann auf die entzündliche Freisetzung von Dopamin durch Erhöhung von Zytokinen wie Interleukin-2 oder möglicherweise durch direkte Parasitenproduktion zurückzuführen sein. Viele der neurologischen Symptome, die auf Toxoplasmose zurückgeführt werden, korrelieren mit der allgemeinen Funktion von Dopamin im menschlichen Gehirn.
6. Toxoplasma-assoziierte psychiatrische Folgen
Das Dopamin-Ungleichgewicht zwischen den mesolimbischen und den mesokortikalen Regionen im Gehirn steht im Verdacht, eine Rolle bei der Entwicklung von Schizophrenie zu spielen. Dies könnte einen Zusammenhang zwischen Schizophrenie und Toxoplasmose ermöglichen. Schizophrenie ist eines der häufigsten und schwersten psychiatrischen Syndrome. Schizophrenie beginnt häufig im jungen Erwachsenenalter und ist durch Störungen der Gedankenverarbeitung, der Wahrnehmung, der Kognition, der Stimmung und des psychomotorischen Verhaltens gekennzeichnet. Es besteht ein wachsendes Interesse an der Rolle von Parasiten bei der Verursachung psychiatrischer Störungen, zusätzlich zu Persönlichkeitsveränderungen und risikofreudigem Verhalten. Bemerkenswert ist, dass Medikamente mit antipsychotischen und stimmungsstabilisierenden Eigenschaften (die bei der Behandlung von Schizophrenie und anderen psychiatrischen Störungen eingesetzt werden) durch ihre hemmende Wirkung auf T. gondii bei infizierten Personen verstärkt werden können. Ein Beispiel hierfür sind das Antipsychotikum Haloperidol und der Stimmungsstabilisator Valproinsäure, die das Wachstum von Toxoplasma in vitro am wirksamsten hemmen, wenn auch nicht in vivo.
Bislang konnte kein kausaler Zusammenhang nachgewiesen werden, doch gibt es zahlreiche korrelative Daten. So wurden beispielsweise 185 nicht alkoholisierte Autofahrer in der Türkei, die innerhalb eines Zeitraums von sechs Monaten in einen Verkehrsunfall verwickelt waren, auf Toxoplasmose untersucht. Die Kohorte der in Unfälle verwickelten Fahrer wies im Vergleich zur Kontrollgruppe (ohne Unfall) eine wesentlich höhere Wahrscheinlichkeit einer T. gondii-Infektion auf: 33 % gegenüber 8,6 %, die seropositiv waren. In einer Reihe von Studien wurde die Seropositivität auf Toxoplasma gondii bei Personen mit Schizophrenie und anderen Formen schwerer psychiatrischer Störungen untersucht, wobei die Ergebnisse uneinheitlich waren. Darüber hinaus kann sich eine Toxoplasma-gondii-Enzephalitis mit Symptomen manifestieren, die denen der Schizophrenie und anderer psychiatrischer Störungen ähneln. Es gab eine große Anzahl von Fällen mit Symptomen, die Wahnvorstellungen, Denkstörungen und auditive Halluzinationen bei Patienten mit AIDS und toxoplasmatischer Enzephalitis umfassten.
Toxoplasma gondii-Infektion wurde auch mit Zwangsstörungen beim Menschen in Verbindung gebracht. Männer hatten „geringere Über-Ich-Stärken (Regelbewusstsein) und höhere Wachsamkeit“ sowie „mehr Zweckmäßigkeit, Misstrauen und Eifersucht.“ Diese Faktoren werden mit Drogenmissbrauch, Angstzuständen und Persönlichkeitsstörungen in Verbindung gebracht. Bei Frauen war das Verhalten fast umgekehrt: Sie hatten eine höhere Über-Ich-Stärke und Faktoren, die auf Wärme, Gewissenhaftigkeit und moralische Treue schließen lassen. Aber sowohl bei Männern als auch bei Frauen wurde im Vergleich zu den nicht infizierten Kontrollpersonen eine größere Ängstlichkeit festgestellt. Laut Flegr könnten Unterschiede im Testosteronspiegel ein weiterer Grund für diese beobachteten Unterschiede sein. Personen mit hohem Testosteronspiegel könnten durch eine weniger robuste Immunreaktion anfälliger für eine Toxoplasma-Infektion sein, oder die beobachteten Verhaltensänderungen könnten darauf zurückzuführen sein, dass der Parasit die Verfügbarkeit von Testosteron induziert, um die zelluläre Immunität des Wirts weiter zu beeinträchtigen. In einer kleinen Studie wurde festgestellt, dass seropositive Männer höhere Testosteronkonzentrationen aufweisen als nicht infizierte Männer; es ist jedoch nicht bekannt, ob ein hoher Testosteronspiegel die Menschen verhaltensmäßig oder biologisch für eine Infektion prädisponiert, oder ob der Parasit indirekt den Testosteronspiegel antreibt. In einer laufenden zellbasierten Hochdurchsatz-Screening-Studie erhöhte die Überexpression von 17α-Hydroxylase in menschlichen Zellen die In-vitro-Wachstumsrate von Toxoplasma erheblich, während die Hemmung dieses Transkripts mittels siRNA das intrazelluläre Wachstum verringerte (Davis PH, Manuskript in Vorbereitung). 17α-Hydroxylase ist ein wichtiges Stoffwechselenzym, das für die Umwandlung cholesterinähnlicher Moleküle in Androgenvorläufer wie Testosteron verantwortlich ist. Dieser Befund deutet darauf hin, dass testosteronähnliche Sterole das Wachstum des Parasiten direkt begünstigen können.
7. Zukünftige Wege
Aufgrund der zunehmenden Möglichkeit, dass eine T. gondii-Infektion das Wirtsverhalten verändern kann, könnte es einen erneuten Schub für antiparasitäre Mittel geben, da chronische Toxoplasma gondii nicht behandelbar sind. Die Entwicklung von Wirkstoffen könnte sich jedoch als schwierig erweisen, da die Medikamente die Blut-Hirn-Schranke und die Zystenwand des Parasiten durchdringen müssen. Selbst wenn die Parasiten aus den Neuronen entfernt werden könnten, ohne dass es zu einer zusätzlichen Zerstörung des Gewebes käme, könnte eine bereits bestehende Gewebepathologie die Behebung möglicher verhaltensbedingter Folgeerscheinungen verhindern. Kürzlich wurden in einer Studie mehrere Verbindungen identifiziert, die in der Lage sind, neben P. falciparum auch T. gondii-Tachyzoiten in vitro zu hemmen, und einige dieser Verbindungen werden auf ihre antibradyzoitischen Eigenschaften hin untersucht (Davis PH, Manuskript in Vorbereitung).
Außerdem könnte das wachsende Verständnis der komplexen immunregulatorischen Prozesse, die die Parasiteninfektion umgeben, die Entwicklung eines Impfstoffs unterstützen. Tabelle 1 zeigt jedoch, dass es nur wenige Informationen über das Zusammenspiel zwischen dem Immunsystem und dem Bradyzoitenstadium gibt, was ein wertvoller Ansatzpunkt für künftige Untersuchungen sein könnte. Künftige Arbeiten könnten auch darauf abzielen, den Prozess der Parasitenpenetration durch die Blut-Hirn-Schranke zu beschreiben und ein tieferes Verständnis der molekularen Vorgänge bei der T-Zell-Kontrolle der Infektion zu erlangen. Ähnlich wie die Elektronenmikroskopie unser Verständnis von apikomplexen Organismen erhellt hat, versprechen auch fortschrittliche bildgebende Verfahren wie Biolumineszenz- und Zwei-Photonen-Bildgebung, mehr Details und Echtzeitinformationen über die Funktionsweise dieses Parasiten und seine Interaktionen mit dem Wirt zu liefern. Darüber hinaus verspricht die genaue Rolle der Antigene und der Immunzellen des Wirts mit Hilfe von Tetramer-basierten molekularen Werkzeugen detailliert untersucht zu werden. Schließlich können durch Wirtsveränderungen, wie siRNA und Überexpression von Wirtsgenen, kritische zelluläre Faktoren, die für den Lebenszyklus des Parasiten erforderlich sind, beleuchtet werden. Zellbasiertes High-Throughput-Screening verspricht, dieses Verständnis erheblich zu beschleunigen.
Danksagungen
Die Autoren danken denjenigen, deren Arbeit zitiert wurde, und entschuldigen sich für versehentlich ausgelassene Studien. Finanzielle Unterstützung kommt von NIH NCRR P20 RR16469, NIAID 5F32 AI077268, NIGMS 8P20 GM103427 und der University of Nebraska at Omaha.