Fettsäuren und diätetische Interventionen
Lorenzo’s Öl (LO) ist ein 4:1-Gemisch aus Glyceryltrioleat (GTO) und Glyceryltrierucat, in dem Glycerin mit Ölsäure (18:1 n-9) bzw. Erucasäure (22:1) verestert ist. 22:1 ist in großen Mengen in Cruciferae-Samenölen wie Raps, Senf usw. enthalten. Die Verwendung von LO in der X-ALD-Therapie beruht auf der Beobachtung, dass LO den Gehalt an gesättigten VLCFA im Plasma und in den Fibroblasten der Patienten senkt.
In der Vergangenheit konnte eine eingeschränkte Zufuhr gesättigter VLCFA über die Nahrung den Gehalt an gesättigten VLCFA bei X-ALD-Patienten nicht senken (Brown et al., 1982), während eine Supplementierung mit GTO den Plasmaspiegel an gesättigten VLCFA durch Verringerung ihrer Synthese senkte (Rizzo et al., 1986, 1987). Augusto und Michaela Odone, die Eltern von Lorenzo Odone (von dem der Name LO abgeleitet ist), einem Patienten mit X-ALD, fügten GTO Glyceryltrierucat hinzu. LO ist bei der Senkung der Plasmaspiegel gesättigter VLCFA bei X-ALD-Patienten wirksamer als GTO allein. Gesättigte FA werden durch dasselbe Enzym verlängert, und es scheint, dass 22:1 die gesättigten VLCFA durch negative Rückkopplung, eine kompetitive Hemmung, reduziert (Bourre et al., 1976).
Die Verwendung von 22:1 war anfangs wegen möglicher kardialer Nebenwirkungen umstritten. Öle mit einem hohen Erucasäuregehalt führen bei Nagetieren, nicht aber bei Primaten, zu einer Herzlipidose, und beim Menschen wurden nach einer LO-Behandlung keine negativen Auswirkungen auf das Herz festgestellt. Die einzige Nebenwirkung ist eine mäßig verringerte Anzahl von Blutplättchen bei 30-40 % der Patienten, so dass eine Überwachung der Blutplättchenzahl erforderlich ist.
Mehrere Studien haben bestätigt, dass LO die gesättigte VLCFA-Konzentration im Plasma von X-ALD-Patienten verringert, und die Verringerung ist negativ mit der Plasmakonzentration von 22:1 korreliert (Moser et al., 2005). LO wird im Allgemeinen in Form von 20 % der Gesamtkalorien verabreicht; wenn die Menge 30-35 % der Gesamtkalorien übersteigt, wird die Wirkung verringert oder aufgehoben.
LO hat auch Auswirkungen auf die Plasmaspiegel anderer FA. Nach der Verabreichung senkt es die sehr langkettigen PUFA, insbesondere DHA, und dies kann durch DHA-Supplementierung der Patienten ausgeglichen werden (Moser et al., 1999). Im Gegensatz dazu erhöht LO sehr langkettige MUFA wie 24:1, 26:1, 28:1, 30:1 und 32:1. Die Auswirkungen dieses Anstiegs sind nicht gut untersucht, aber da die Verabreichung von LO die Viskosität der Erythrozyten normalisiert, führt sie nicht zu einer Verzerrung der Zellmembranstruktur, wie dies bei 26:0 der Fall ist.
Die bisherigen Beobachtungen bezüglich LO und FA-Spiegel wurden im Plasma von X-ALD-Patienten gemacht, und es liegen nur begrenzte Informationen über die LO-Therapie und FA-Spiegel im Hirngewebe vor. Einige Post-mortem-Studien haben gezeigt, dass sich 22:1 nach der Behandlung von X-ALD-Patienten in verschiedenen Geweben (Leber, Fettgewebe) anreicherte, während die Hirnkonzentrationen bei behandelten und unbehandelten Patienten ähnlich waren, was zu der Hypothese führte, dass 22:1 die Blut-Hirn-Schranke nicht passiert (Poulos et al., 1994, Rasmussen et al., 1994). Golovko und Murphy (2006) wiesen jedoch unter Verwendung von 14C 22:1 im Vergleich zu 14C AA nach, dass 22:1 in der Lage ist, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden, wenn auch langsamer als AA, und dass es im Gehirn schnell verstoffwechselt wird, hauptsächlich durch β-Oxidation. Ein indirekter Beweis dafür ist die Normalisierung der 26:0-Spiegel im Gehirn nach einer LO-Behandlung, die in den beiden zitierten Post-mortem-Studien beobachtet wurde.
In Bezug auf die Wirkung von LO auf die klinischen Symptome und den Verlauf der Leukodystrophie haben zwei verschiedene Studien einen Nutzen gezeigt: eine präventive Wirkung bei asymptomatischen Jungen mit normalem MRT des Gehirns und eine Verlangsamung des Fortschreitens der Krankheit bei „reinen“ AMN-Patienten. In der ersten Studie wurde ein signifikanter negativer Zusammenhang zwischen der Senkung der gesättigten VLCFA und der Entwicklung von MRT und neurologischen Anomalien festgestellt; die Senkung des 26:0-Spiegels führte zu einem geringeren Risiko für die Entwicklung der kindlichen Hirnform, wobei die normalen kognitiven Funktionen und das körperliche Wachstum erhalten blieben. In der zweiten Studie führte die Verabreichung von LO an Patienten mit AMN zu einer Normalisierung der gesättigten VLCFA-Spiegel, ohne dass es zu einem Fortschreiten der Krankheit oder zu einer Verlangsamung der Progression kam. Cappa et al. (2012) veröffentlichten vorläufige Daten über fünf weibliche X-ALD-Patienten, die zwei Monate lang mit LO+CLA behandelt wurden. CLA wird in das Gehirngewebe eingebaut (Fa et al., 2005, Hunt et al., 2010), und nach der Behandlung ist sein Gehalt in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) erhöht. Die Synergie mit LO könnte wie folgt erklärt werden: CLA ist wie andere FA (PUFA) ein Ligand von PPARα und es wurde nachgewiesen, dass es ACOX hochreguliert (Reddy und Hashimoto, 2001, Belury et al., 1997), wodurch die peroxisomale β-Oxidation erhöht wird. CLA sollte auch den Abbau von pro-inflammatorischen Molekülen erhöhen. Nach der Verabreichung von LO+CLA sank der IL-6-Spiegel bei drei von fünf Patienten und blieb bei den beiden anderen unverändert. Neurophysiologische Befunde nach der Behandlung sind eine Verbesserung der somatosensorisch evozierten Potenziale (SEPs), ein Zeichen für eine neurologische Besserung.
Wie bereits berichtet, senkt LO die DHA-Plasmaspiegel, was durch eine DHA-Supplementierung der Patienten ausgeglichen werden kann. In einem Fallbericht wurde ein männlicher Patient mit dem typischen AMN-Phänotyp 7 Monate lang mit LO und anschließend 8 Monate lang mit DHA behandelt. Die DHA-Supplementierung (600 mg/Tag) bestand aus einer Mischung von Triglyceriden (mittelkettige FA), Fischöl (40% DHA und 5% EPA) und Vitamin E als Antioxidans. Nach der Supplementierung stiegen die DHA- und auch die EPA-Spiegel im Plasma und in den roten Blutkörperchen an, was möglicherweise zu einer entzündungshemmenden Wirkung führt. Obwohl keine neurologische Verbesserung festgestellt wurde, kam es zu keinem Fortschreiten der Demyelinisierung, was darauf hindeutet, dass DHA das Fortschreiten der Krankheit verhindern kann (Terre’Blanche et al., 2011).
Die Behandlung mit DHA allein wurde bei anderen generalisierten peroxisomalen Erkrankungen wie dem Zellweger-Syndrom eingesetzt, bei denen ein echter DHA-Mangel festgestellt wurde (anders als bei der X-ALD), mit unterschiedlichen klinischen Auswirkungen (Petroni et al., 1998, Martinez et al., 2000, Paker et al., 2010).
LO-Supplementierung wurde auch mit immunmodulatorischen Strategien in Verbindung gebracht, d.h. mit der Behandlung mit Interferon β oder Immunglobulin. Leider zeigten die Patienten in beiden Fällen eine Verschlechterung der neurologischen und MRT-Symptome (Eichler und Van Haren, 2007).