Was ist kontinuierliche Fertigung?

Was ist kontinuierliche Herstellung?

Jahrzehntelang haben Pharmaunternehmen ihre Produkte in Chargen hergestellt. Bei der Chargenproduktion ist eine „Charge“ eine bestimmte Menge eines Medikaments, die in einem mehrstufigen Prozess hergestellt wird.

Die Chargenproduktion ist zwar eine bewährte Herstellungsmethode, aber die Bewegung zwischen den einzelnen Schritten kann langsam und ineffizient sein.

Um die Produktion zu rationalisieren, haben die Hersteller begonnen, Technologien für die kontinuierliche Herstellung auf den pharmazeutischen Produktionsprozess anzuwenden.

Während die Chargenproduktion die sequentielle Verarbeitung und Prüfung von Material über mehrere diskrete Stufen (und möglicherweise Anlagen) hinweg beinhaltet, wird bei der kontinuierlichen Herstellung der gesamte Herstellungsstrom in einem einzigen, vollständig integrierten Fluss zusammengefasst. Diese „kontinuierliche“ Produktion eliminiert eingebaute Produktionslücken und kann die Herstellungszeiten von Monaten auf Tage verkürzen.

Obwohl die Einführung der kontinuierlichen Herstellung nur langsam vorankommt, unterstützt die FDA die verstärkte Einführung von Technologien zur kontinuierlichen Herstellung. Die kontinuierliche Fertigung scheint in den kommenden Jahren eine wichtige Rolle zu spielen, da sich die Zahl der untersuchten kontinuierlichen Produktionsanlagen im letzten halben Jahrzehnt vervierfacht hat.

In diesem Beitrag werden wir uns mit den Besonderheiten der kontinuierlichen Fertigung befassen. Wir befassen uns mit der Definition, der Geschichte, den Vorteilen und den Herausforderungen der kontinuierlichen Produktion für pharmazeutische Hersteller.

Von der Chargen- zur kontinuierlichen Produktion

Die weit verbreitete Unterstützung für die kontinuierliche Produktion rührt von den Ineffizienzen her, die sich aus den Chargenprozessen ergeben.

Schauen wir uns einige davon an.

Lange Wartezeiten

Die Chargenproduktion erfolgt über mehrere Stufen. Zwischen den einzelnen Stufen werden die Materialien zur Prüfung an ein Qualitätslabor geschickt. Der größte Teil der unfertigen Erzeugnisse wird gelagert, bis die Qualität bestätigt ist, und dann werden die Materialien zur nächsten Stufe weitergeleitet. Diese „Haltezeiten“ summieren sich und tragen zu langen Fertigungszyklen bei.

Komplikationen in der Lieferkette

Zuweilen ist der Transport zu einer neuen Anlage erforderlich. Wenn es zu Unterbrechungen in der Lieferkette kommt oder wenn die festgelegten Lagerbedingungen nicht eingehalten werden, kann sich das Material verschlechtern und eine Charge gefährden. Unterbrechungen in der Lieferkette – insbesondere in multinationalen pharmazeutischen Lieferketten – haben in den letzten Jahren zu einer Zunahme der Rückrufe von Arzneimitteln geführt.

Niedrige Auslastung

Da die Chargen nacheinander bearbeitet werden, muss jeder Schritt vollständig abgeschlossen sein, bevor der nächste beginnen kann. Wenn der vollständige Fertigungsstrom 6 oder 7 Schritte umfasst, können sich die Wartezeiten summieren. Dies kann zu einem niedrigen Auslastungsgrad und einer komplizierten Prozessplanung führen.

Die Chargenproduktion ist der Industriestandard, und die Ineffizienzen sind allgemein bekannt. Ebenso wie die Vorteile (niedrige Rüstkosten, einfachere Anpassungen, umfassende Branchenkenntnisse und Best Practices). Dennoch haben anhaltende Probleme mit Produktionszeiten, menschlichem Versagen und Unwägbarkeiten in der Lieferkette dazu geführt, dass kontinuierliche Prozesse sowohl für die Behörden als auch für die Hersteller eine attraktive Alternative darstellen.

Kontinuierliche Herstellung

Die kontinuierliche Herstellung ist eine Methode zur Herstellung pharmazeutischer Produkte von Anfang bis Ende auf einer einzigen, ununterbrochenen Produktionslinie.

Während bei der Chargenherstellung Materialien von einem Prozess zum nächsten transportiert, geprüft und wieder zugeführt werden müssen, werden bei kontinuierlichen Prozessen alle Prüfungen, Zuführungen und Verarbeitungen inline durchgeführt. Hochentwickelte Prozessanalysetechnologien gewährleisten die Qualität während des Prozesses.

Geschichte der kontinuierlichen Produktion

Die kontinuierliche Produktion ist zwar neu in der pharmazeutischen Produktion, aber nicht neu.

In der Tat sind kontinuierliche Prozesse in einigen Branchen seit fast einem Jahrhundert die Norm. Die kontinuierliche Produktion hat eine lange Tradition in der Eisenherstellung, wo die Anlagen jahrelang ununterbrochen laufen können. Auch in der petrochemischen Industrie sowie in einigen Lebensmittel- und Getränkeindustrien ist sie die Norm.

Hier sind Beispiele für kontinuierlich produzierende Industrien und Produkte:

• Ölraffination
• Metallverhüttung
• Papier
• Pasten
• Einige Lebensmittel und Getränke, wie Erdnussbutter

Die Umstellung auf kontinuierliche Produktion in der pharmazeutischen Industrie hat im letzten Jahrzehnt an Dynamik gewonnen. Die Fertigungstechnologie ist so weit ausgereift, dass sie die komplexen Fertigungstechniken der pharmazeutischen Produktion aufnehmen kann. Die Sensoren und die Analysetechnik sind ausgereift genug, um die Qualitätskontrolle zu integrieren. Und das regulatorische und wirtschaftliche Umfeld ermutigte die Hersteller zu weiteren Innovationen. Die FDA erkannte schnell das Potenzial der kontinuierlichen Herstellung, um die Qualität zu verbessern, die Nachfrage zu befriedigen und den Service für die Patienten zu verbessern, und sie hat sich immer wieder dafür ausgesprochen.

Im Jahr 2015 erhielt Vertex Pharmaceuticals als erstes Unternehmen die FDA-Zulassung für ein Medikament, das in einer kontinuierlichen Produktionslinie hergestellt wurde. In den darauffolgenden drei Jahren erhielten Janssen, Eli Lilly und Pfizer jeweils die Zulassung für kontinuierlich hergestellte Produkte.

Vorteile

Die kontinuierliche Fertigung hilft Unternehmen, Wartezeiten zu vermeiden, die volle Kapazität ihrer Fertigungslinien auszunutzen und Qualitätstests inline durchzuführen.

Die kontinuierliche Fertigung kann Herstellern auch dabei helfen, schneller auf Nachfrageänderungen zu reagieren. Eine kontinuierliche Fertigungslinie kann je nach Bedarf höhere und niedrigere Mengen eines Medikaments verarbeiten und ermöglicht es den Herstellern, schneller auf sich verändernde Märkte zu reagieren.

Sie ermöglicht auch Rezepturen, die mit herkömmlichen Chargenverfahren nicht möglich sind.

Zusammengefasst sind die Vorteile der kontinuierlichen Herstellung folgende:

• Verbesserte Auslastung
• Flexible Losgrößen
• Vereinfachte Skalierung
• Größere Kontrolle über kritische Prozessparameter
• Weniger Energieverbrauch
• Bessere Einhaltung von Zeitplänen

Herausforderungen

Kontinuierliche Fertigungsprozesse haben ihre Tücken.

Manuelle Umstellungen

Zum einen sind Umstellungen bei kontinuierlichen Fertigungslinien kompliziert und können mehr als eine Woche in Anspruch nehmen. Kontinuierliche Fertigungssysteme haben Tausende von Teilen, die gereinigt, ausgetauscht und überprüft werden müssen. Umstellungen sind ein hochgradig manueller Prozess (auch wenn er durch digitale SOPs vereinfacht wird), und sie können selbst für erfahrene Bediener zeitaufwändig sein.

Ein Experte drückte es so aus:

„Ob häufige Umstellungen effizient durchgeführt werden können, um kurze Laufzeiten und kleine Chargen zu ermöglichen, ist noch eine offene Frage. Während das gewünschte Ziel darin besteht, die Umstellung in weniger als einem Tag zu bewerkstelligen, kann die Umstellung bei den derzeitigen Anlagen aufgrund des hohen Zeitaufwands für das Zerlegen, Reinigen und Wiederzusammensetzen eine Woche oder länger dauern.“

Schwierige Ausbildung

Die Bedienung der kontinuierlichen Fertigungsanlagen erfordert eine umfassende Ausbildung. Die Komplexität der Anlagen und das Risiko von Fehlern bedeutet, dass alle Beteiligten ausreichend mit dem System vertraut sein und es verstehen müssen, um eine ordnungsgemäße Nutzung zu gewährleisten.“

Komplexe Wirtschaftlichkeit

Die kontinuierlichen Fertigungssysteme bieten zwar eindeutige Vorteile für die Produktion, doch die Wirtschaftlichkeit der pharmazeutischen Industrie ist eine Herausforderung. Zwischen den Ausgaben für neue Anlagen, der Aufgabe bestehender Kapazitäten und den Prognosen für die Rentabilität einer bestimmten Therapie über die gesamte Lebensdauer hinweg sind die Hersteller stets mit der Rentabilität jeder Investition in die kontinuierliche Fertigungstechnologie beschäftigt.

Schlussfolgerungen

Auch wenn die Akzeptanzraten niedrig sind, liegen die Vorteile der kontinuierlichen Fertigung für die Pharmaindustrie auf der Hand. In dem Maße, wie fortschrittliche Fertigungsverfahren in der biowissenschaftlichen Produktion zur Norm werden, ist mit einer breiteren Einführung der kontinuierlichen Fertigung zu rechnen.