Hintergrund: Hypoparathyreoidismus führt zu einer gestörten Mineralstoffhomöostase, einschließlich Hypocalcämie und Hyperphosphatämie. Die Behandlung mit hochdosiertem oralem Kalzium und aktivem Vitamin D führt nicht zu einer angemessenen oder konsequenten Kontrolle der biochemischen Indizes und kann zu schwerwiegenden langfristigen Komplikationen führen. Wir wollten die Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von einmal täglich verabreichtem rekombinantem humanem Parathormon 1-84 (rhPTH) bei Erwachsenen mit Hypoparathyreoidismus untersuchen.
Methoden: In dieser doppelblinden, placebokontrollierten, randomisierten Phase-3-Studie (REPLACE) rekrutierten wir Patienten mit Hypoparathyreoidismus (≥ 18 Monate Dauer) im Alter von 18-85 Jahren aus 33 Standorten in acht Ländern. Nach einer Optimierungsphase, in der die Kalzium- und aktiven Vitamin-D-Dosen angepasst wurden, um ein konsistentes Albumin-korrigiertes Serumkalzium zu erreichen, wurden die Patienten nach dem Zufallsprinzip (2:1) über ein interaktives Sprachdialogsystem 24 Wochen lang 50 μg pro Tag rhPTH(1-84) oder Placebo erhalten. Aktives Vitamin D und Kalzium wurden schrittweise reduziert, während rhPTH(1-84) von 50 μg auf 75 μg und dann auf 100 μg hochtitriert werden konnte (Wochen 0-5). Primärer Endpunkt war der Anteil der Patienten, die in Woche 24 eine Verringerung ihrer täglichen Dosis von oralem Kalzium und aktivem Vitamin D um 50 % oder mehr gegenüber dem Ausgangswert erreichten und gleichzeitig eine Serumkalziumkonzentration aufrechterhielten, die größer oder gleich der Ausgangskonzentration und kleiner oder gleich der oberen Grenze des Normalwerts war, analysiert nach der Intention to treat. Diese Studie ist bei ClinicalTrials.gov unter der Nummer NCT00732615 registriert.
Ergebnisse: Zwischen dem 23. Juni 2009 und dem 28. Februar 2011 wurden 134 in Frage kommende Patienten rekrutiert und nach dem Zufallsprinzip rhPTH(1-84) (n=90) oder Placebo (n=44) zugewiesen. Sechs Patienten in der rhPTH(1-84)-Gruppe und sieben in der Placebogruppe brachen die Studie vor dem Ende ab. 48 (53 %) Patienten in der rhPTH(1-84)-Gruppe erreichten den primären Endpunkt, verglichen mit einem (2 %) Patienten in der Placebogruppe (prozentualer Unterschied 51,1 %, 95 % CI 39,9-62,3; p<0,0001). Der Anteil der Patienten, die mindestens ein unerwünschtes Ereignis hatten, war in beiden Gruppen ähnlich (84 Patienten in der rhPTH-Gruppe gegenüber 44 Patienten in der Placebo-Gruppe), wobei Hypokalzämie, Muskelkrämpfe, Parästhesien, Kopfschmerzen und Übelkeit die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren. Auch der Anteil der Patienten mit schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen war in der rhPTH(1-84)-Gruppe (zehn Patienten) und in der Placebo-Gruppe (vier Patienten) ähnlich.
Interpretation: 50 μg, 75 μg oder 100 μg pro Tag rhPTH(1-84), ambulant subkutan verabreicht, ist als PTH-Ersatztherapie bei Patienten mit Hypoparathyreoidismus wirksam und gut verträglich.