Definiția modulării durerii în SNC
Modularea centrală a percepției durerii este rezultatul stimulării electrice sau farmacologice a anumitor regiuni ale mezencefalului. Acest efect analgezic provine din activarea căilor descendente de modulare a durerii care se proiectează, prin intermediul măduvei, către neuronii din cornul dorsal care controlează informațiile ascendente din sistemul nociceptiv. Principalele regiuni ale trunchiului cerebral care produc acest efect sunt localizate în nuclei slab definiți din substanța cenușie periacueductală și din măduva rostrală.90Purves D et al. The Physiological Basis of Pain Modulation – Neuroscience, ediția a 2-a. 2001. p1
Teoria controlului porții de control al durerii
Într-o lucrare de referință (1965), Patrick Wall și Ronald Melzack au propus teoria controlului porții de control al durerii (GCT). De atunci, aceasta s-a dovedit a fi un instrument puternic de orientare a cercetării durerii. GCT propune că semnalele nociceptive și non-nociceptive sunt însumate în măduva spinării și sugerează că nervii mari conduc informațiile non-nociceptive și că fibrele mai mici conduc informațiile nociceptive. Dacă semnalele nociceptive depășesc semnalele non-nociceptive, se propagă un semnal de durere. Wall și Melzack au propus, de asemenea, că fibrele aferente descendente ar putea modula semnalele de durere în măduva spinării.91Kirkpatrick DR et al. Therapeutic Basis of Clinical Pain Modulation. CTS vol 8, issue 6, 11 mai 2015, p848.
Implicită în ipoteza controlului porții este ideea că durerea este evocată atunci când activitatea cerebrală atinge un anumit nivel datorită intrărilor senzoriale și/sau centrale. Melzack a extins această idee în conceptul de Neuromatrix care pentru durere este o rețea neuronală cu componente somatosenzoriale, limbice și cognitive. Ca și în modelul Gate, ieșirea sau „neurosemnatura” neuromatricei care determină caracterul dureros al unei intrări senzoriale este modulată de intrarea senzorială și diferă la diferiți indivizi în funcție de genotip și de variabilele experiențiale. Astfel, experiența durerii nu este unică și poate diferi în funcție de individ, precum și de leziune. O altă predicție a ipotezei de control al porții a fost aceea că intensificarea selectivă a intrării în fibrele mari ar închide poarta prin reducerea activității celulelor T; acest lucru ar diminua orice durere în curs de desfășurare.92Mendell LM. Construirea și deconstrucția teoriei porții durerii. Pain. 2014. p6
Modularea descendentă a durerii
Sistemele de modulare a trunchiului cerebral joacă un rol major în facilitarea durerii. 93Porreca F, Ossipov M H, Gebhart G F 2002 Durerea cronică și facilitarea descendentă medulară. Trends in Neurosciences. p319. Influențe inhibitorii care provin din creier și care coboară în măduva spinării pentru a modula reflexele spinale. PAG primește proiecții de la o serie de regiuni ale creierului, inclusiv amigdala, cortexul frontal și insular și hipotalamusul, și acționează în mod concertat cu măduva ventromedială rostrală (RVM) pentru a oferi un sistem descendent de modulare a durerii. În plus față de conexiunile neuronale directe, endorfinele sintetizate în hipofiză sunt eliberate în lichidul cefalorahidian și în sânge, unde pot exercita un efect inhibitor la mai mulți centri, inclusiv la PAG. Inhibiția descendentă poate fi activată de factori externi, cum ar fi stresul (analgezia indusă de stres) și inputul nociv (controale inhibitorii nocive difuze), sau poate fi indusă de stimularea nervoasă periferică sau centrală. 94Hudspith MJ, Siddall PJ, Munglani R. Physiology of pain. În: Fiziologia durerii: Hemming HC, Hopkins PM, eds. Foundations of Anesthesia. Ediția a 2-a. London, UK: Mosby; 2006. p281.
Dovezile anatomice, electrofiziologice și farmacologice au stabilit că stimularea măduvei rostroventromediale (RVM) poate inhiba și/sau facilita intrarea nociceptivă și non-nociceptivă în modularea descendentă a nocicepției, inclusiv cea provocată de stimularea cenușie periacueductală (PAG).95Porreca F, Ossipov M H, Gebhart G F 2002 Chronic pain and medullary descending facilitation. Trends in Neurosciences. p319
Celulele on și off din celulele RVM răspund la manipulări ale PAG gri periaqueductal pentru a produce analgezie comportamentală prin exercitarea unui efect inhibitor net asupra nocicepției. 96Fields HL, Basbaum AI, Heinricher MM. Mecanismele sistemului nervos central de modulare a durerii. Wall & Melzack’s Textbook of Pain, ediția a 5-a, P 130.
Receptorii opioizi sunt distribuiți de-a lungul circuitului de modulare a durerii și exercită un efect modulator asupra intrărilor nociceptive. 97 Hudspith MJ, Siddall PJ, Munglani R. Physiology of pain. În: Fiziologia durerii: Hemming HC, Hopkins PM, eds. Foundations of Anesthesia. Ediția a 2-a. London, UK: Mosby; 2006. p281.
Liberarea de liganzi opioizi endogeni la nivelul locurilor spinale poate produce un efect analgezic. Aceste substanțe funcționează în parte prin reducerea eliberării de transmițători de la terminalele cornului dorsal ale nociceptorilor aferenți primari. De asemenea, ele direcționează inhibiția postsinaptică a neuronilor centrali care sunt activați de stimularea nocivă. Ambii agoniști ai receptorilor opioizi (μ) mu și (δ) delta blochează eliberarea de aminoacizi excitanți din aferențele primare. Opioidele endogene contribuie, de asemenea, la modularea durerii prin inhibarea eliberării de neuropeptide de către aferenții primari. 98Fields HL, Basbaum AI, Heinricher MM. Mecanismele sistemului nervos central de modulare a durerii. Wall & Melzack’s Textbook of Pain, ediția a 5-a, P 128.
Modularea ascendentă a durerii
Durerea ascendentă primară ajunge de la fibrele sitelor periferice la cornul dorsal al măduvei spinării pentru a inerva anumiți neuroni nociceptori. Activarea receptorilor de opiacee de la nivelul măduvei spinării produce hiperpolarizarea neuronilor, ceea ce duce la inhibarea tragerilor și la eliberarea de substanță P, un neurotransmițător implicat în transmiterea durerii, blocând astfel transmiterea durerii. Receptorii de opiacee de la diferite niveluri ale SNC sunt situsuri țintă pentru neurotransmițători și opiacee endogene, cum ar fi endorfinele și encefalinele. Legarea la nivelul receptorilor din situsurile subcorticale duce la o modificare a proprietăților electrofiziologice ale acestor neuroni și la modularea informației ascendente a durerii. 99Dafeny N. Modularea și mecanismele durerii Secțiunea 2, Capitolul 8 Neuroștiință online. U of Texas. 1997. p3
Circuitele de modulare a durerii
Aceste circuite de modulare a durerii oferă promisiunea unor tratamente dezvoltate rațional, bazate pe manipularea variabilelor psihologice, pe contrairritare și pe medicamente sau combinații de medicamente noi, mai selective.100Fields HL, Basbaum AI, Heinricher MM. Mecanismele sistemului nervos central de modulare a durerii. Wall & Melzack’s Textbook of Pain, ediția a 5-a, p125.
.