Antecedente: Tratamentul cancerului de prostată metastatic rezistent la castrare (CRPC) rămâne dependent de semnalizarea mediată de receptorul de androgeni (AR), astfel încât înțelegerea tuturor componentelor implicate în semnalizarea testosteronului la acești bărbați este extrem de importantă. Studii recente au identificat 11-cetotestosteronul (11 KT) ca fiind un agonist puternic al receptorului androgenic (AR) prezent la om. Cu toate acestea, nu se știe dacă 11 KT este prezent la concentrații fiziologic relevante la pacienții cu CRPC. În acest studiu, am investigat metabolomii hormonilor steroizi ai pacienților cu CRPC la momentul inițial, în timpul tratamentului cu terapii de linia a doua și după progresia clinică.
Metodă: Au fost selectate probe de plasmă de la 29 de pacienți cu CRPC care au început tratamentul cu antiandrogeni (n = 10) docetaxel + prednison (n = 10) sau cabazitaxel + prednison (n = 14). Cinci pacienți au finalizat două tratamente. Steroizii au fost extrași din plasmă prin metoda de extracție lichid-lichid, urmată de profilarea multisteroidiană prin cromatografie lichidă-spectrometrie de masă în tandem (LC-MS/MS) care a vizat 16 hormoni steroizi, precum și prednison, prednisolon și dexametazonă. Secvențierea de generație următoare și RNAseq au fost efectuate pe probele de biopsie tumorală ale acestor pacienți obținute la momentul inițial (n = 20).
Rezultate: 11 KT a fost cel mai abundent androgen la pacienții cu CRPC la momentul inițial, cu o concentrație mediană de 0,33 nM (0,03-2,39 nM) care a constituit 65,5% (43-79,1%) din fondul total de androgeni (TA). Testosteronul (0,13 nM; 0,03-0,64 nM) a constituit 23,8% (IQR 15,0-32,3%) din fondul de TA. Tratamentul cu glucocorticoizi a redus 11 KT circulant cu 83,6% (IQR: 38,6-89,3%) și testosteronul cu 67,9% (IQR: 38,3%-79,3%), precum și steroizii precursori de androgeni 11-oxigenați cu >80%. A fost observată o expresie genetică diferențiată între probele de biopsie tumorală ale pacienților cu concentrații ridicate (>mediu) față de cele scăzute (<mediu) de AT. Concentrațiile ridicate de TA la momentul inițial au fost asociate cu o supraviețuire fără progresie mai lungă (P < 0,05).
Concluzii: Acest studiu a identificat 11-cetotestosteronul, un agonist AR puternic, ca fiind principalul androgen circulant la pacienții cu CRPC și abundența sa se corelează cu expresia genică în țesutul tumoral. Astfel, abundența androgenilor în CRPC a fost până acum subestimată, iar cuantificarea de rutină doar a testosteronului poate să nu reflecte cu exactitate abundența TA la pacienți. Suprimarea 11 KT și a testosteronului a fost realizată prin tratamentul cu glucocorticoizi, ceea ce poate explica efectele benefice ale tratamentului cu glucocorticoizi la pacienții cu CRPC.
.