34.2.1.1 DDT
El potencial estrogénico de algunos análogos del DDT, en particular el 2,2′-bis-(p-hidroxifenil)-1,1,1-tricloroetano), fue descrito en la rata ovariectomizada hace casi 50 años por Fisher et al. (1952) y confirmado posteriormente por Bitman et al. (1968) para el isómero o, p′-DDT. Numerosas publicaciones posteriores han demostrado que el isómero o, p′ del DDT, que comprende aproximadamente el 20% del producto de calidad técnica, es la fracción estrogénica activa (sin embargo, como se indicará en la sección 34.2.2.3, el metabolito persistente p, p′-DDE (1,1-dicloro-2,2-bis(4-clorofenil)etileno) también es hormonalmente activo, pero en este caso la actividad es la de un antiandrógeno). Las afinidades de unión de varios isómeros del DDT (o, p′-DDT, p, o′-DDT, p, p′-DDE, p, o′-DDE, p, p′-TDE (1,1-dicloro-2,2-bis(4-clorofenil)etano) y p, p′-TDE) en relación con el 17β-estradiol para los receptores ERα (ER = receptor de estrógeno) y ERβ son similares (generalmente < 0.01 en comparación con el estradiol; Kuiper et al, 1998). La particular susceptibilidad del organismo en desarrollo a los compuestos hormonalmente activos se puso claramente de manifiesto en los trabajos de Heinrichs et al. (1971) y Clement y Okey (1974). En estos estudios, las inyecciones directas de o, p′-DDT a ratas neonatas o la administración a través de la dieta a parejas de ratas reproductoras dieron lugar a condiciones de celo persistente, ovarios poliquísticos e infertilidad cuando las crías alcanzaron la madurez. Las inyecciones de crías de rata neonatas con dosis de o,p′-DDT tan bajas como 0,1 mg por cría en los días postnatales 2-4 fueron eficaces para inducir un celo vaginal persistente y anovulación en la edad adulta. El epitelio uterino de las hembras adultas a las que se administraron inyecciones más altas (0,5 o 1 mg) cuando eran neonatos estaba formado por epitelio escamoso estratificado. Tras la ovariectomía, las hembras a las que se les administró 0,1 mg o más no mostraron aumentos compensatorios de la hormona luteinizante (LH) y la hormona estimulante del folículo (FSH). Estos efectos combinados sugieren que el eje hipotálamo-hipofisario estaba androgenizado. Las ratas macho neonatales tratadas de forma similar tenían un peso normal de los órganos reproductores y esperma móvil (Gellert et al., 1974). Con la excepción de los estudios in vitro sobre la interacción ligando-receptor y los estudios de seguimiento de los contaminantes ambientales, en los últimos 10-15 años se ha investigado relativamente poco sobre los efectos del DDT en la salud. Sin embargo, esto no es cierto en el caso de los estudios sobre el metabolito p, p′-DDT (véase la sección 34.2.2.3).
La exposición acumulada a los estrógenos a lo largo de la vida es un factor de riesgo bien conocido para el cáncer de mama en las mujeres. El efecto estrogénico del o,p′-DDT, la larga persistencia en el medio ambiente de algunos metabolitos del DDT (en particular el p, p′-DDT) y la asociación entre la exposición a algunos compuestos organoclorados y la incidencia del cáncer de mama, condujeron a la hipótesis de una relación causa-efecto (Davis et al., 1993). Sin embargo, un estudio posterior, que incluía una cohorte de estudio más amplia y la capacidad de medir los bifenilos policlorados (PCB) y el DDE en muestras de sangre tomadas muchos años antes del momento del diagnóstico del cáncer de mama, no encontró ninguna asociación entre la exposición y la incidencia (Krieger et al., 1994). Dos revisiones exhaustivas también concluyeron que las pruebas existentes no apoyan una relación de causa y efecto entre la exposición a los compuestos organoclorados y el cáncer de mama, el cáncer de útero o la endometriosis, aunque tampoco ofrecen motivos suficientes para rechazar dicha hipótesis (Adami et al., 1995; Ahlborg et al., 1995). Un estudio prospectivo más reciente de 17 años sobre el cáncer de mama no encontró ninguna relación entre el DDT total y el cáncer de mama, pero sí un riesgo dos veces mayor de cáncer de mama por la exposición a la dieldrina (Hoyer et al., 1998).
Dada la temprana identificación del DDT como compuesto estrogénico y el dramático ejemplo del adelgazamiento de la cáscara de los huevos de las aves por los organoclorados, incluyendo el o, p-DDT y su metabolito estable, el p, p-DDE, detectado por primera vez en la década de 1960, es interesante observar que el adelgazamiento de la cáscara de los huevos sigue siendo un fenómeno poco conocido a nivel bioquímico (Feyk y Giesy, 1998). Esto se debe, en parte, a que algunas de las especies de laboratorio más utilizadas (la gallina doméstica y la codorniz blanca) no muestran un adelgazamiento de la cáscara de los huevos tras la exposición. Además, el mecanismo de acción puede variar entre especies. Curiosamente, los posibles mecanismos, que incluyen la terminación prematura de la formación de la cáscara, la oviposición prematura, los efectos sobre la matriz proteica de la cáscara, los efectos sobre los lugares de inicio de la formación de la cáscara y la potenciación de los inhibidores del crecimiento de la cáscara, están relacionados de diversas maneras con las alteraciones de la homeostasis del Ca+2 y no con la estrogenicidad. A este respecto, es importante recordar que la prohibición del DDT por parte de la EPA en 1972 se basó en gran medida en la persistencia en el medio ambiente y en la preocupación por el estado de las poblaciones de animales salvajes (véase el capítulo sobre el DDT).
Los mecanismos bioquímicos del adelgazamiento de la cáscara de los huevos que se han estudiado con un éxito limitado incluyen la inhibición de la actividad de la anhidrasa carbónica, la inhibición de una ATPasa dependiente del calcio, la inhibición de una ATPasa activada por Ca+2-Mg+2, la inhibición de la unión de la progesterona y la inhibición de la síntesis de prostaglandinas. La interpretación de los hallazgos se ha visto limitada por la falta de confirmación in vivo de los hallazgos in vitro y por la incapacidad de reflejar con precisión las relaciones estructura-actividad conocidas en la potencia para causar el adelgazamiento de la cáscara del huevo. Así, el mecanismo o mecanismos responsables del adelgazamiento de la cáscara de los huevos siguen siendo oscuros debido a los efectos potencialmente múltiples que pueden ser, al menos en parte, específicos de cada especie. Este primer ejemplo de las dificultades para determinar los modos de acción de un efecto claramente demostrable a nivel de población prefigura gran parte del debate actual sobre el papel de las alteraciones endocrinas en otros resultados adversos para la salud.