Agonista del receptor gamma activado por el peroxisoma

Las TZDs inducen la pérdida ósea al activar la resorción ósea e inhibir la formación ósea

Los agonistas sintéticos de PPARγ las tiazolidinedionas (TZD), también conocidas como glitazonas, se utilizan ampliamente para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (Tabla 10.1). La activación de PPARγ por parte de las TZDs mejora la sensibilidad a la insulina en roedores y humanos a través de una combinación de acciones metabólicas, incluyendo la partición de las reservas de lípidos y la regulación de mediadores metabólicos e inflamatorios denominados adipoquinas. Las TZD también se han implicado en el control de la proliferación celular, la aterosclerosis, la función de los macrófagos y la inmunidad . El primer compuesto prototípico de las TZD fue la ciglitazona, que nunca se utilizó como medicamento pero que despertó el interés por la función de las TZD . Como fármaco antidiabético y antiinflamatorio, la troglitazona fue la primera TZD oral aprobada para el tratamiento de la diabetes mellitus no insulinodependiente (DMNID). Sin embargo, debido al riesgo potencial de hepatitis inducida por el fármaco, la troglitazona se retiró del mercado estadounidense en marzo de 2000. Utilizando cardiomiocitos de rata aislados, se identificó que la netoglitazona (MCC-555) poseía actividad agonista de PPARγ y mostraba beneficios preclínicos, por lo que fue seleccionada para su desarrollo clínico como tratamiento de la diabetes . Dado que muchos pacientes tratados con netoglitazona no pudieron controlar adecuadamente los niveles de azúcar en sangre y fueron susceptibles de sufrir complicaciones graves como retinopatía, neuropatía y nefropatía, Mitsubishi Pharma la suspendió en los ensayos japoneses de fase II en 2006. En la actualidad, se comercializan la rosiglitazona (Avandia, Avandamet, Avandaryl) y la pioglitazona (Actos, Glustin), y la balaglitazona (DRF 2593) se encuentra en ensayos clínicos de fase III (Tabla 10.1).

Los medicamentos suelen ir acompañados de efectos secundarios, y las TZD no son una excepción. Los efectos secundarios de las TZD incluyen aumento de peso, retención de líquidos, insuficiencia cardíaca congestiva y fracturas óseas . Cada vez hay más informes que indican que tanto la rosiglitazona como la pioglitazona se asocian a un mayor riesgo de fractura: con 4 años de tratamiento con rosiglitazona, 4.360 pacientes diabéticos de tipo 2 en el ensayo ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) mostraron un mayor riesgo de fractura en las mujeres; del mismo modo, también se ha informado de que la pioglitazona tiene los mismos efectos secundarios . Una evaluación conjunta de la seguridad de 19 estudios sobre 8.100 pacientes tratados con pioglitazona en comparación con 7.400 pacientes tratados con un fármaco de comparación indica que el 2,6% de las mujeres que recibieron pioglitazona sufrieron una fractura en comparación con el 1,7% de las mujeres que recibieron el comparador; no hubo diferencias en las fracturas entre los hombres tratados con pioglitazona (1,3%) frente a los hombres tratados con el comparador (1,5%) . Curiosamente, otro estudio clínico informa de que, entre la cohorte de 84.339 pacientes (con una edad media de 59 años y un 43% de mujeres), los pacientes tratados con TZD se asociaron a un riesgo un 28% mayor de fracturas periféricas en comparación con los pacientes tratados con una sulfonilurea de control; la pioglitazona se asoció a más fracturas tanto en hombres como en mujeres, mientras que la rosiglitazona se asoció a más fracturas sólo en las mujeres; Además, la pioglitazona se asoció a una mayor tasa de fracturas que la rosiglitazona, por lo que se concluyó que tanto los hombres como las mujeres que toman TZD podrían tener un mayor riesgo de fracturas, y que la pioglitazona podría estar más fuertemente asociada a las fracturas que la rosiglitazona. En los pacientes tratados con pioglitazona, la mayoría de las fracturas se localizaron en la parte distal de las extremidades superiores o inferiores, y también se registraron reducciones de la densidad mineral ósea en la columna lumbar y la cadera. Además, al tomar muestras de suero emparejadas almacenadas al inicio y a los 12 meses de 1605 participantes (689 mujeres, 916 hombres) en ADOPT, otro estudio reciente demostró que el CTX-1 (telopéptido C-terminal para el colágeno de tipo 1), un marcador de resorción ósea, aumentó un 6,1% en el grupo de rosiglitazona en las mujeres, pero no en los hombres; el P1NP (propéptido N del procolágeno de tipo 1) y la fosfatasa alcalina ósea, dos marcadores de formación ósea, disminuyeron tanto en las mujeres como en los hombres. Por lo tanto, se concluyó que la resorción ósea excesiva puede ser un mecanismo importante que contribuye al mayor riesgo de fractura en las mujeres que toman TZD, además de la disminución de la formación ósea.

Estudios recientes utilizando modelos de ratón han proporcionado conocimientos mecánicos sobre cómo las TZD aumentan la resorción ósea: la rosiglitazona promueve la osteoclastogénesis e induce la pérdida ósea a través de una red de transcripción compuesta por PPARγ, c-fos, PGC1β y ERRα. Durante la diferenciación in vitro de los osteoclastos de la médula ósea, el tratamiento con rosiglitazona promueve la osteoclastogénesis al aumentar directamente la expresión del ARNm del factor de transcripción c-fos inducido por RANKL, lo que conduce a la inducción acelerada de genes específicos de los osteoclastos, entre los que se encuentran TRAP (fosfatasa ácida resistente al tartrato tipo 5, Acp5), el receptor de calcitonina, la anhidrasa carbónica 2, la catepsina K, la metalopéptidasa de matriz-9 y NFATc1. Este efecto pro-osteoclastógeno de la rosiglitazona quedó completamente abolido en las células de médula ósea PPARγ-/, lo que demuestra que son dependientes de PPARγ . Además, la rosiglitazona también regula al alza la expresión del ARNm de PGC1β y ERRα, lo que induce los genes implicados en la biogénesis mitocondrial y la oxidación de los ácidos grasos, lo que conduce a la activación de los osteoclastos . Para evaluar los efectos in vivo del tratamiento a largo plazo con rosiglitazona, se administró a ratones por vía oral diariamente rosiglitazona (10 mg/kg/día) o un vehículo de control durante 6 semanas. Los resultados muestran que la rosiglitazona causó un aumento significativo tanto del marcador de resorción ósea como del número de osteoclastos en los ratones wt pero no en los ratones knockout PPARγ hematopoyéticos, lo que indica que la activación de los osteoclastos mediada por la rosiglitazona es en gran medida autónoma de las células hematopoyéticas .

Durante la diferenciación de osteoclastos de la médula ósea in vitro, el tratamiento con rosiglitazona también potencia la inducción de PGC1β por RANKL, lo que implica un papel importante de PGC1β en la estimulación de la osteoclastogénesis por rosiglitazona. De hecho, aunque la rosiglitazona estimula en gran medida la formación de osteoclastos maduros multinucleados TRAP-positivos en el cultivo de diferenciación wt, este efecto se ve severamente atenuado en el cultivo PGC1β-/- . En consecuencia, la supresión de PGC1β impide que la rosiglitazona potencie la expresión de los factores de transcripción inducidos por RANKL (c-fos y NFATc1) y los genes de la función osteoclástica (TRAP, anhidrasa carbónica 2 y receptor de calcitonina) . Además, la rosiglitazona junto con el RANKL promueve la expresión del ARNm del ERRα, induciendo así la expresión de los genes diana del ERRα implicados en la biogénesis mitocondrial y la oxidación de los ácidos grasos. Estos efectos de la rosiglitazona son dependientes de PGC1β y ERRα, ya que fueron abolidos en cultivos de diferenciación PGC1β-/- o ERRα-/-. Al igual que PPARγ, PGC1β también es necesario para la reabsorción ósea y la pérdida de hueso inducidas por la rosiglitazona en ratones, porque estos efectos fueron completamente abolidos en ratones knockout PGC1β hematopoyéticos.

Debido a las limitaciones de las TZDs por los efectos secundarios que incluyen la pérdida de hueso, el aumento de peso y la retención de líquidos, se ha desarrollado una variedad de agonistas PPARγ no TZD (Tabla 10.1). A diferencia de las TZD, que son agonistas completos de PPARγ, el INT131 es un modulador selectivo de PPARγ muy potente, que no es una TZD y que se encuentra actualmente en ensayos clínicos de fase II para el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo 2. Como modulador selectivo de PPARγ, el INT131 activa el PPARγ con una actividad máxima de aproximadamente el 10% de la de la rosiglitazona y recluta coactivadores seleccionados con una actividad máxima de aproximadamente el 20-25% de la de la rosiglitazona, la pioglitazona y la troglitazona; el INT131 no induce la diferenciación de los adipocitos ni la acumulación de triglicéridos en preadipocitos humanos y de ratón in vitro, lo que sugiere que el INT131 tiene un efecto deseado, no adipogénico. Al igual que el INT131, el MBX-102 también es un nuevo agonista parcial selectivo de PPARγ distinto de la rosiglitazona, que muestra propiedades antidiabéticas y de sensibilización a la insulina en modelos diabéticos de roedores; lo que es más importante, el tratamiento a largo plazo del MBX-102 dio lugar a una eficacia comparable a la de la rosiglitazona, al tiempo que carecía de los típicos efectos secundarios de PPARγ; El MBX-102 induce una menor diferenciación de los adipocitos humanos en comparación con la rosiglitazona; en las células mesenquimales, el MBX-102 no inhibe la expresión del marcador de osteoblastogénesis, y una dosis elevada de MBX-102 puede antagonizar en parte el efecto de la rosiglitazona sobre la diferenciación de los osteoblastos. Curiosamente, se ha informado de que, a diferencia del agonista tradicional de PPARγ, el SR1664, un ligando no agonista de PPARγ que carece del agonismo transcripcional clásico de PPARγ pero que sigue bloqueando la fosforilación de PPARγ en la serina 273 por parte de la Cdk5 (quinasa dependiente de ciclina 5), presenta una potente actividad antidiabética sin causar retención de líquidos ni aumento de peso; A diferencia de la rosiglitazona, el SR1664 no estimula la diferenciación de los adipocitos ni la acumulación de lípidos, y no afecta al grado de calcificación ni a la expresión de marcadores de osteoblastos en las células MC3T3-E1, lo que sugiere que también puede eliminar la inhibición de la formación de hueso observada con la rosiglitazona . Sin embargo, no está claro si el tratamiento con INT131, MBX-102 o SR1664 provoca pérdida ósea y aumenta la resorción ósea in vivo, en modelos humanos o animales. Por lo tanto, estos agonistas PPARγ que no son TZD son nuevos fármacos prometedores para la diabetes con menos efectos secundarios, pero se necesitan estudios preclínicos y clínicos exhaustivos para examinar plenamente sus consecuencias en la homeostasis del esqueleto.

Además, a diferencia de los agonistas PPARγ que inducen la pérdida ósea a través del aumento de la resorción ósea, los agonistas PPARα como el fenofibrato y el wyeth 14643 inhiben directamente la diferenciación de los osteoclastos a través del bloqueo de la vía NFκB . El fenofibrato se utiliza actualmente para tratar la hipercolesterolemia y la hipertrigliceridemia. Un estudio reciente en ratas ovariectomizadas indica que el fenofibrato podría ser beneficioso para el esqueleto . A la luz de estos hallazgos, los agonistas duales PPARα/γ se convierten en una estrategia de combinación prometedora para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 para evitar una serie de efectos secundarios. Entre los diversos agonistas duales PPARα/γ, el muraglitazar y el tesaglitazar habían completado ensayos clínicos de fase III, pero ambos fueron suspendidos en 2006 debido a problemas de seguridad . Se ha informado de que el aleglitazar es un nuevo agonista dual PPARα/γ equilibrado diseñado para minimizar los efectos secundarios relacionados con PPARγ durante el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo 2 . Del mismo modo, el indeglitazar es otro fármaco en fase de prueba que tiene una base estructural de panactividad PPAR y una respuesta agonista parcial hacia PPARγ; el indeglitazar es menos potente en la promoción de la diferenciación de los adipocitos y sólo parcialmente eficaz en la estimulación de la expresión génica de la adiponectina en comparación con el agonista completo de PPARγ, la rosiglitazona; La evaluación in vivo confirmó la reducida respuesta de la adiponectina en modelos animales de obesidad y diabetes, pero reveló fuertes efectos beneficiosos sobre la glucosa, los triglicéridos, el colesterol, el peso corporal y otros parámetros metabólicos . No obstante, todavía se necesitan evaluaciones preclínicas sobre los efectos farmacológicos de estos nuevos compuestos en la masa ósea, la resorción ósea y la formación ósea para predecir mejor cómo afectan a la seguridad ósea en un entorno clínico.

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