DISCUSIÓN
La expresión fenotípica de la EPOC está bajo influencia tanto genética como ambiental. Como enfermedad humana compleja, la EPOC tiene una presentación heterogénea, con gravedad y distribución anatómica variables. Hasta la fecha, el único factor de riesgo genético conocido para la EPOC es la deficiencia grave de α1-antitripsina, y se están realizando esfuerzos de investigación para intentar localizar las demás influencias genéticas en esta compleja enfermedad. Desde el punto de vista medioambiental, la exposición al humo del cigarrillo es un factor de riesgo establecido. Se seleccionaron probandos con EPOC grave de aparición temprana en un esfuerzo por definir otros factores genéticos relevantes para la heredabilidad y la expresión de la EPOC. Esta cohorte de individuos con EPOC grave de aparición temprana presenta una enfermedad desproporcionada con respecto a la edad y al historial de tabaquismo, lo que sugiere la presencia de una susceptibilidad subyacente que está bajo influencia genética y sujeta a la modificación de la expresión fenotípica debido a las interacciones gen × entorno.
La agregación familiar se ha notificado previamente para la EPOC y para las medidas espirométricas de la función pulmonar. La mayoría de las investigaciones anteriores se han centrado en el FEV1 y el FEV1/FVC. La investigación actual de los familiares de primer grado de los probandos con EPOC de inicio temprano proporciona una mayor comprensión de la agregación familiar de los fenotipos espirométricos. Un análisis previo de los fenotipos espirométricos en los primeros 44 pedigríes de esta cohorte de EPOC de inicio temprano mostró que los familiares de primer grado actuales y ex fumadores tenían un FEV1 y un FEV1/FVC reducidos en comparación con los sujetos de control de edad e historial de tabaquismo similares.8 No se observó un mayor riesgo de disminución del FEV1 o del FEV1/FVC en los familiares de primer grado no fumadores. La identificación de las características fenotípicas que diferencian a los no fumadores es importante, ya que esto puede apuntar a fenotipos intermedios de la EPOC que están bajo un fuerte control genético, así como ser potencialmente indicativo de una susceptibilidad a desarrollar la enfermedad clínicamente significativa en el entorno de una exposición ambiental adecuada.
Este análisis actual en el Estudio de EPOC de inicio temprano de Boston amplía el análisis anterior a las medidas relacionadas con el flujo FEF25-75 y FEF25-75/FVC, e identifica estos parámetros de flujo como indicadores potenciales de susceptibilidad genética a desarrollar EPOC. Cohen et al17 han sugerido una agregación familiar de fenotipos relacionados con anomalías en la espiración forzada, encontrando diferencias en la Vmax para los no fumadores de toda la vida junto con disminuciones en las medidas relacionadas con el flujo Vmax, V50 y V25 entre los familiares de primer grado que fumaban.17 Nuestros hallazgos son potencialmente sugestivos de una anomalía hereditaria en el desarrollo de las vías respiratorias que puede predisponer a la susceptibilidad a la enfermedad más adelante en la vida. Dado que estas disminuciones se manifiestan en los no fumadores y son de mayor magnitud en los familiares de primer grado que fuman, nuestros resultados sugieren tanto una predisposición genética de base para un FEF25-75 y un FEF25-75/FVC más bajos como una posible interacción gen × tabaquismo que acentúa las disminuciones de FEF25-75 y FEF25-75/FVC. Estos resultados siguieron siendo sólidos después de excluir a los individuos con un VEF1 bajo, lo que sugiere que las observaciones en fumadores y no fumadores no están siendo impulsadas por individuos que ya tienen una función pulmonar baja. No hubo ningún cambio en los resultados de las medidas espirométricas más bajas entre los familiares de primer grado fumadores en comparación con los controles, independientemente de cómo se considerara el tabaquismo como covariable (fumar actualmente, haber fumado alguna vez, paquetes de años fumados). Esto sugiere que los efectos inflamatorios diferenciales del tabaquismo actual en el momento de la espirometría no son la explicación de nuestros resultados. Este estudio no cuantificó la cantidad de exposición al humo en la infancia experimentada por los familiares de primer grado; la evaluación de la exposición al humo en la infancia está sujeta a un potencial sesgo de recuerdo. La adición de la exposición al humo del tabaco en la infancia como una variable sí/no a nuestros modelos multivariantes no cambió los resultados entre los fumadores y los no fumadores.
Nuestro análisis tiene varias limitaciones importantes. La cohorte del Boston Early-Onset COPD Study es predominantemente blanca, por lo que la generalización de estos resultados a individuos y familias de otras razas puede ser limitada. La tasa de reclutamiento entre los controles fue baja; sólo se reclutaron 20 probandos de control y 83 controles totales a partir de cartas enviadas a individuos que habían participado previamente en estudios basados en la población de nuestro laboratorio.8 El tamaño del grupo de control es una consideración importante a la hora de interpretar nuestros hallazgos, y un grupo de control más grande reforzaría la interpretabilidad y la generalizabilidad de nuestros resultados. A pesar de la variabilidad potencialmente mayor relacionada con la medición en FEF25-75 y FEF25-75/FVC, el hecho de que hubiera alguna diferencia entre los no fumadores sugiere que es importante tener en cuenta estos fenotipos en los estudios de epidemiología genética, aunque la magnitud absoluta de nuestros hallazgos pueda estar influida por el pequeño tamaño de nuestro grupo de control. Los análisis de sensibilidad realizados mediante la eliminación de los individuos más jóvenes sugieren que nuestros resultados no se deben a un pequeño número de individuos más jóvenes en los pedigríes de EPOC de inicio temprano. El FEF25-75 es una medida más variable que el FEV1, pero se utilizó la misma técnica y el mismo equipo espirométrico para medir este parámetro en todos los sujetos, lo que puede contribuir a una mayor precisión en la medición de estos fenotipos. Por último, no disponemos de datos de seguimiento longitudinal para evaluar el desarrollo de EPOC en los familiares de primer grado, ni de correlatos radiográficos que evalúen la presencia de enfisema en los familiares de primer grado o en los controles. La investigación longitudinal y la confirmación de estos hallazgos en una cohorte independiente es un objetivo de futuros estudios.
Las anomalías en el FEF25-75 se han considerado como evidencia de enfermedad de las vías respiratorias pequeñas,18 aunque otros investigadores han sugerido que esta medida no proporciona información más allá del FEV1/FVC para caracterizar la enfermedad de las vías respiratorias pequeñas.19-21 Alternativamente, los descensos en el FEF25-75/FVC pueden representar variaciones en el retroceso elástico pulmonar u otras anomalías adquiridas/heredadas en la función de las vías respiratorias, la variabilidad en las respuestas genéticamente programadas al estrés oxidativo y proteolítico en los pulmones, o pueden ser el resultado de la disanapsis de las vías respiratorias/parénquima pulmonar. El FEF25-75/FVC se ha utilizado como medida del crecimiento pulmonar disanáptico, el crecimiento pulmonar fisiológicamente normal pero no isotrópico que se produce entre las vías respiratorias y el parénquima pulmonar. Tager y sus colegas han demostrado que el FEF25-75/FVC está altamente correlacionado con las medidas anteriores de Mead de la disanapsis (medida por la relación del flujo máximo al 50% de la capacidad vital × la presión de retroceso estática del pulmón al 50% de la capacidad vital).22,23 El crecimiento pulmonar disanáptico puede predisponer al desarrollo de la enfermedad pulmonar obstructiva24,25 y también puede predecir la hiperreactividad de las vías respiratorias.26 Chen y sus colegas27 han investigado recientemente si el crecimiento pulmonar disanáptico tiene un componente genético.27 Investigaron la Vmax50/FVC mediante un análisis de segregación y sugirieron que el crecimiento disanáptico de las vías aéreas pulmonares hacia el parénquima está bajo un control genético importante.
Aunque actualmente no disponemos de datos de seguimiento longitudinal de los familiares de primer grado de los probandos de EPOC de inicio temprano para evaluar el desarrollo de la enfermedad pulmonar, nuestra hipótesis es que los familiares de primer grado de los individuos con enfermedad grave de inicio temprano que demuestran niveles reducidos de los parámetros de flujo espirométrico tienen una mayor susceptibilidad a desarrollar obstrucción del flujo aéreo más adelante. Los descensos de FEF25-75 y FEF25-75/FVC en los familiares de primer grado no fumadores sugieren una diferencia fenotípica respecto a los controles basados en la población. Este hallazgo puede estar relacionado con una susceptibilidad de base para desarrollar la enfermedad pulmonar en las familias de los probandos con EPOC de aparición temprana, con un mayor riesgo de desarrollar obstrucción del flujo aéreo en el marco de las interacciones gen × entorno (tabaquismo). Es importante destacar que hemos mostrado estimaciones de heredabilidad significativas para FEF25-75 y FEF25-75/FVC similares a las de FEV1 y FEV1/FVC. Estos resultados sugieren la importancia de incluir estas medidas espirométricas adicionales como fenotipos intermedios en los estudios de la epidemiología genética de la EPOC.
En resumen, la investigación de las características espirométricas de los familiares de primer grado de los probandos con EPOC grave de aparición temprana no relacionada con la deficiencia grave de α1-antitripsina encontró reducciones en FEF25-75 y FEF25-75/FVC en los familiares de primer grado fumadores y no fumadores, con estimaciones de heredabilidad que son comparables a las de FEV1 y FEV1/FVC. Estos resultados sugieren que los factores genéticos pueden ser relevantes para la determinación del FEF25-75 y del FEF25-75/FVC. Dado que no se han demostrado diferencias entre los no fumadores en nuestra cohorte para el FEV1 y el FEV1/FVC, esto sugiere que el FEF25-75 y el FEF25-75/FVC pueden representar efectos genéticos que se manifiestan en las primeras etapas de la vida e identifican una característica de susceptibilidad a la enfermedad que es altamente heredable. El FEF25-75 y el FEF25-75/FVC son fenotipos intermedios importantes a tener en cuenta en los estudios de asociación y vinculación genética de la EPOC.