Arcapta Neohaler

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Mecanismo de acción

Indacaterol es un beta2-adrenérgico de acción prolongada.

Cuando se inhala, indacaterol actúa localmente en el pulmón como broncodilatador. Aunque los receptores beta2 son los receptores adrenérgicos predominantes en el músculo liso bronquial y los receptores beta1 son los receptores predominantes en el corazón, también hay receptores adrenérgicos beta2 en el corazón humano que comprenden el 10%-50% del total de receptores adrenérgicos. Se desconoce la función exacta de estos receptores, pero su presencia plantea la posibilidad de que incluso los agonistas beta2adrenérgicos altamente selectivos puedan tener efectos cardíacos.

Los efectos farmacológicos de los fármacos agonistas de los adrenoceptores beta2, incluido el indacaterol, son, al menos en parte, atribuibles a la estimulación de la adenil ciclasa intracelular, la enzima que cataliza la conversión del trifosfato de adenosina (ATP) en monofosfato cíclico de 3′,5′-adenosina (monofosfato cíclico). El aumento de los niveles de AMP cíclico provoca la relajación del músculo liso bronquial. Los estudios in vitro han demostrado que el indacaterol tiene una actividad agonista más de 24 veces mayor en los receptores beta2 en comparación con los receptores beta1 y una actividad agonista 20 veces mayor en comparación con los receptores beta3. Este perfil de selectividad es similar al del formoterol. Se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos.

Farmacodinámica

Seguridad sistémica

Los principales efectos adversos de los agonistas beta2-adrenérgicos inhalados se producen como resultado de la activación excesiva de los receptores betaadrenérgicos sistémicos. Los efectos adversos más comunes en adultos incluyen temblores y calambres musculares, insomnio, taquicardia, disminución del potasio sérico y aumento de la glucosa plasmática.

Los cambios en el potasio sérico y la glucosa plasmática se evaluaron en pacientes con EPOC en estudios de fase III a doble ciego. En los datos agrupados, con la dosis recomendada de 75 mcg, a la hora posterior a la dosis en la semana 12, no hubo cambios en comparación con el placebo en el potasio sérico, y el cambio en la glucosa plasmática media fue de 0,07 mmol/L.

Electrofisiología

Se evaluó el efecto de ARCAPTA NEOHALER en el intervalo QT en un estudio doble ciego, controlado con placebo y activo (moxifloxacino) tras dosis múltiples de indacaterol de 150mcg, 300 mcg o 600 mcg una vez al día durante 2 semanas en 404 voluntarios sanos.Se empleó el método de Fridericia para la corrección de la frecuencia cardíaca a fin de obtener el intervalo QT corregido (QTcF). La prolongación media máxima de los intervalos QTcF fue de < 5 ms, y el límite superior del intervalo de confianza del 90% fue inferior a 10 ms en todas las comparaciones de tiempo frente a placebo. Durante estos estudios, no se produjeron prolongaciones del intervalo QT clínicamente significativas. No hubo evidencia de una relación concentración-delta QTc clínicamente relevante en el rango de dosis evaluado.

El efecto de 150 mcg y 300 mcgonce diarios de ARCAPTA NEOHALER sobre la frecuencia y el ritmo cardíacos se evaluó utilizando un registro ECG continuo de 24 horas (monitorización Holter) en un subconjunto de 605 pacientes con EPOC de un estudio de fase III de 26 semanas, doble ciego y controlado con placebo. La monitorización Holter se realizó una vez al inicio y hasta 3 veces durante el periodo de tratamiento de 26 semanas (en las semanas 2, 12 y 26). La comparación de la frecuencia cardíaca media durante 24 horas no mostró ningún aumento con respecto al valor inicial. El análisis de la frecuencia cardíaca horaria fue similar al del placebo. El patrón de variación diurna durante 24 horas se mantuvo y fue similar al del placebo. No se observaron diferencias con respecto al placebo en las tasas de fibrilación auricular, el tiempo de permanencia en fibrilación auricular y también la tasa ventricular máxima de fibrilación auricular. No se observaron patrones claros en las tasas de latidos ectópicos individuales, pareados o corridos en las distintas visitas.Dado que los datos resumidos sobre las tasas de latidos ectópicos ventriculares pueden ser difíciles de interpretar, se analizaron criterios proarrítmicos específicos. En este análisis, se comparó la ocurrencia de latidos ectópicos ventriculares en la línea de base con el cambio desde la línea de base, estableciendo ciertos parámetros para el cambio para describir la respuesta pro-arrítmica. El número de pacientes con una respuesta proarrítmica documentada fue muy similar al del placebo. En general, no hubo diferencias clínicamente relevantes en el desarrollo de acontecimientos arrítmicos en los pacientes que recibieron tratamiento con indacaterol respecto a los pacientes que recibieron placebo.

Taquifilaxia/Tolerancia

La tolerancia a los efectos de los beta-agonistas inhalados puede producirse con el uso crónico programado regularmente. En dos ensayos clínicos de eficacia de 12 semanas en 323 y 318 pacientes adultos con EPOC, la mejora de ARCAPTA NEOHALER en la función pulmonar (medida por el volumen espiratorio forzado en un segundo, FEV1) observada en la semana 4 con ARCAPTA NEOHALER se mantuvo de forma consistente durante el periodo de tratamiento de 12 semanas en ambos ensayos.

Farmacocinética

Absorción

El tiempo medio para alcanzar las concentraciones séricas máximas de indacaterol fue de aproximadamente 15 minutos después de las dosis únicas o repetidas inhaladas. La exposición sistémica a indacaterol aumentó con el incremento de la dosis (150 mcg a 600 mcg) de forma proporcional a la dosis, y fue aproximadamente proporcional a la dosis en el rango de 75 mcg a 150 mcg. La biodisponibilidad absoluta de indacaterol después de una dosis inhalada fue en promedio del 43-45%. La exposición sistémica es el resultado de una combinación de absorción pulmonar e intestinal.

Las concentraciones séricas de indacaterol aumentaron con la administración repetida una vez al día. El estado estable se alcanzó en 12 a 15 días. La relación de acumulación temática de indacaterol, es decir, el AUC a lo largo del intervalo de dosificación de 24 horas en el día 14 o el día 15 en comparación con el día 1, estuvo en el rango de 2,9 a 3,8 para dosis inhaladas una vez al día entre 75 mcg y 600 mcg.

Distribución

Después de la infusión intravenosa, el volumen de distribución (Vz) de indacaterol fue de 2,361 L a 2,557 L, lo que indica una amplia distribución. La unión a las proteínas plasmáticas y al suero humano in vitro fue del 94,1-95,3% y del 95,1-96,2%, respectivamente.

Metabolismo

Tras la administración oral de indacaterol radiomarcado en el estudio ADME (absorción, distribución, metabolismo, excreción) en humanos, el indacaterol inalterado fue el principal componente en el suero, representando aproximadamente un tercio del AUC total relacionado con el fármaco durante 24 horas. Un derivado hidroxilado fue el metabolito más importante en el suero. Los oglucurónidos fenólicos de indacaterol y el indacaterol hidroxilado fueron otros metabolitos destacados. Otros metabolitos identificados fueron un diastereómero del derivado hidroxilado, un N-glucurónido de indacaterol y productos C- y N-desalquilados.

Las investigaciones in vitro indicaron que la UGT1A1 era la única isoforma de la UGT que metabolizaba el indacaterol al Oglucurónido fenólico. Los metabolitos oxidativos se encontraron en incubaciones con CYP1A1,CYP2D6 y CYP3A4 recombinantes. Se concluye que CYP3A4 es la isoenzima predominante responsable de la hidroxilación de indacaterol.

Las investigaciones in vitro indicaron que indacaterol es un sustrato de baja afinidad para la bomba de eflujo P-gp.

Las investigaciones in vitro indicaron que indacaterol tiene un potencial insignificante para causar interacciones metabólicas con medicamentos (por inhibición o inducción de las enzimas del citocromo P450, o inducción de UGT1A1) a los niveles de exposición sistémica alcanzados en la práctica clínica. La investigación in vitro indicó además que, in vivo, es improbable que indacaterol inhiba significativamente las proteínas transportadoras como P-gp, MRP2, BCRP, los transportadores de sustratos catiónicos hOCT1 y hOCT2, y los transportadores humanos de extrusión de fármacos y toxinashMATE1 y hMATE2K, y que indacaterol tiene un potencial insignificante para inducir P-gp o MRP2.

Eliminación

En los estudios clínicos que incluyeron la recogida de orina, la cantidad de indacaterol excretada sin cambios a través de la orina fue generalmente inferior al 2% de la dosis. El aclaramiento renal de indacaterol fue, por término medio, de entre 0,46 y 1,2 L/h. Cuando se compara con el aclaramiento sérico de indacaterol de 18,8 L/h a 23,3 L/h, es evidente que el aclaramiento renal desempeña un papel menor (aproximadamente del 2 al 6% del aclaramiento sistémico) en la eliminación de indacaterol disponible sistémicamente.

En un estudio de ADME en humanos en el que se administró indacaterol por vía oral, la vía fecal de excreción fue dominante sobre la vía urinaria. El indacaterol se excretó en las heces humanas principalmente como fármaco principal inalterado (54% de la dosis) y, en menor medida, como metabolitos hidroxilados del indacaterol (23% de la dosis). El equilibrio de masas fue completo con ≥ 90% de la dosis recuperada en la excreta.

Las concentraciones séricas de indacaterol disminuyeron de forma multifásica con una semivida terminal media que osciló entre 45,5 y 126 horas. La semivida efectiva, calculada a partir de la acumulación de indacaterol después de dosis repetidas de entre 75 mcg y 600 mcg osciló entre 40 y 56 horas, lo que es coherente con el tiempo observado hasta el estado estable de aproximadamente 12-15 días.

Poblaciones especiales

Se realizó un análisis farmacocinético poblacional para el indacaterol utilizando los datos de 3 ensayos clínicos controlados que incluyeron a 1.844 pacientes con EPOC de entre 40 y 88 años que recibieron tratamiento con ARCAPTA NEOHALER.

El análisis poblacional mostró que no se justifica ningún ajuste de la dosis basado en el efecto de la edad, el sexo y el peso sobre la exposición sistémica en pacientes con EPOC tras la inhalación de ARCAPTA NEOHALER. El análisis farmacocinético poblacional no sugirió ninguna diferencia entre subgrupos étnicos en esta población.

Deterioro hepático

Los pacientes con deterioro hepático leve y moderado no mostraron cambios relevantes en la Cmáx o el AUC de indacaterol, ni la unión a proteínas difirió entre los sujetos con deterioro hepático leve y moderado y sus controles de salud. No se realizaron estudios en sujetos con deterioro hepático grave.

Deterioro renal

Debido a la muy baja contribución de la vía urinaria a la eliminación corporal total, no se realizó un estudio en sujetos con deterioro renal.

Interacción con otros medicamentos

Los estudios de interacción con otros medicamentos se llevaron a cabo utilizando inhibidores potentes y específicos del CYP3A4 y de la P-gp (es decir, ketoconazol, eritromicina, verapamilo y ritonavir).

Verapamilo: La coadministración de indacaterol 300 mcg (dosis única) con verapamilo (80 mg t.i.d durante 4 días) mostró un aumento de 2 veces en el AUC0-24 de indacaterol, y un aumento de 1,5 veces en la Cmax de indacaterol.

Eritromicina: La coadministración de indacaterolina en polvo de 300 mcg (dosis única) con eritromicina (400 mg c.i.d. durante 7 días) mostró un aumento de 1,4 veces en el AUC0-24 de indacaterol, y un aumento de 1,2 veces en la Cmax de indacaterol.

Ketoconazol: La administración conjunta de indacaterolina en polvo 300 mcg (dosis única) con ketoconazol (200 mg b.i.d durante 7 días) causó un aumento de 1,9 veces en el AUC0-24 de indacaterol, y un aumento de 1,3 veces en la Cmax de indacaterol

Ritonavir: La coadministración de indacaterol 300 mcg(dosis única) con ritonavir (300 mg b.i.d durante 7,5 días) dio lugar a un aumento de 1,7 veces en el AUC0-24 de indacaterol mientras que la Cmax de indacaterol no se vio afectada. .

Farmacogenómica

Se investigó prospectivamente la farmacocinética de indacaterol en sujetos con el genotipo UGT1A1 (TA)7/(TA)7 (baja expresión de UGT1A1; también denominado *28) y el genotipo (TA)6, (TA)6.El AUC y la Cmáx en estado estable de indacaterol fueron 1,2 veces mayores en el genotipo, lo que sugiere que no hay un efecto relevante del genotipo UGT1A1 en la exposición a indacaterol.

Estudios clínicos

El programa de desarrollo clínico de ARCAPTA NEOHALER EPOC incluyó tres ensayos de rango de dosis y seis ensayos confirmatorios (ensayo 3, un ensayo de diseño adaptativo sin fisuras de 26 semanas que incluyó una fase inicial de cambio de dosis de 2 semanas; ensayos 4, 5 y 6, ensayos de 12 semanas; ensayo 7, un ensayo de 26 semanas;y ensayo 8, un ensayo de 52 semanas).

Ensayos de rango de dosis

La selección de la dosis de ARCAPTA NEOHALER para la EPOC se basó en tres ensayos de rango de dosis (Ensayo 1, un ensayo de rango de dosis de 2 semanas en una población con asma; Ensayo 2, un ensayo de rango de dosis de 2 semanas en una población con EPOC; y Ensayo 3, un ensayo de diseño adaptativo sin costuras de 26 semanas que incluyó una fase inicial de rango de dosis de 2 semanas). Aunque ARCAPTA NEOHALER no está indicado para el asma, la selección de la dosis se basó principalmente en los resultados del ensayo de rango de dosis en pacientes con asma (ensayo 1), ya que la población asmática es la que más responde a la broncodilatación con beta-agonistas y es más probable que demuestre una respuesta a la dosis. El estudio de dosis en pacientes con EPOC (ensayos 2 y 3) proporcionó información de apoyo.

El estudio de dosis en el asma

ARCAPTA NEOHALER no está indicado para el asma.

El ensayo 1 fue un diseño aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 2 semanas de duración en el que se inscribieron 511 pacientes con asma persistente de 18 años de edad o más. Todos los pacientes inscritos debían estar tomando corticoesteroides inhalados, tener un volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) de ≥50% y ≤ 90% predicho, y una reversibilidad del FEV1 tras el albuterol de al menos el 12% y al menos 200 mL. El ensayo 1 incluyó dosis de ARCAPTA NEOHALER de 18,75, 37,5, 75 y 150 mcg una vez al día, un grupo de control activo de salmeterol y placebo. El ensayo demostró que el efecto sobre el VEF1 en los pacientes tratados con ARCAPTA NEOHALER en dosis de 18,75 y 37,5 mcg fue menor en comparación con los pacientes tratados con otras dosis de ARCAPTA NEOHALER, en particular después de la primera dosis.El efecto no difirió claramente entre las dosis de 75 y 150 mcg.

Los resultados de los brazos de tratamiento con ARCAPTA NEOHALER y placebo son los siguientes. Después de la primera dosis (Día 1), el pico (4 horas) de FEV1 fue de 2,58L en el grupo de placebo, con una diferencia de tratamiento de 0,04L (IC del 95% -0,01, 0,09)en el grupo de 18.75 mcg de ARCAPTA NEOHALER, 0,04L (-0,01, 0,09) en el grupo de 37,5 mcg, 0,12L (0,07, 0,17) en el grupo de 75 mcg y 0,15L (0,10, 0,20) en el grupo de 150 mcg. El FEV1 mínimo del día 2 fue de 2,45L en el grupo de placebo, con una diferencia de tratamiento de 0,02L (IC del 95%: -0,05, 0,08), 0,08L (0,01, 0,15), 0,09L (0,03, 0,16) y 0,16L (0,09, 0,22) en los grupos de ARCAPTA NEOHALER, respectivamente. En el día 14, el VEF1 máximo (4 horas) fue de 2,55L en el grupo de placebo, con una diferencia de tratamiento de 0,12L (IC del 95%: 0,05, 0,20) en el grupo de 18,75 mcg de ARCAPTA NEOHALER, 0,14L (0,06, 0,21) en el grupo de 37,5 mcg, 0,23L (0,15, 0,30) en el grupo de 75 mcg, y 0,20L (0,13, 0,27) en el grupo de 150 mcg. El día 15 el VEF1 (criterio de valoración primario) fue de 2,42 L en el grupo de placebo, con una diferencia de tratamiento de 0,09 L (IC del 95%: 0,00; 0,17), 0,11 L (0,02; 0,19), 0,17 L (0,08; 0,26) y 0,12 L (0,04; 0,21) en los grupos de ARCAPTA NEOHALER, respectivamente.

Dosificación en la EPOC

El ensayo 2 fue un diseño aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 2 semanas de duración en el que se inscribieron 552 pacientes con diagnóstico clínico de EPOC, que tenían 40 años o más, tenían un historial de tabaquismo de al menos 10 paquetes de años, tenían un FEV1 posbroncodilatador inferior al 80% y al menos el 30% del valor normal previsto y una relación posbroncodilatador del FEV1 sobre la capacidad vital forzada (FEV1/FVC) inferior al 70%. El ensayo 2 incluyó dosis de ARCAPTA NEOHALER de 18,75, 37,5, 75 y 150 mcg una vez al día, un grupo de control activo de salmeterol y placebo. Los resultados de los brazos de ARCAPTA NEOHALER y placebo se muestran en la Figura 1. El ensayo mostró que el efecto sobre el VEF1 en los pacientes tratados con la dosis de 18,75 mcg de ARCAPTA NEOHALER fue menor en comparación con los pacientes tratados con otras dosis de ARCAPTA NEOHALER. Aunque se observó una relación dosis-respuesta en el Día 1, el efecto no difirió claramente entre las dosis de 37,5, 75 y 150mcg en el Día 15.

Figura 1: Curva del perfil temporal del FEV1 medio a lo largo de 24 horas después del Día 1 y de la Semana 2 de ARCAPTA NEOHALER en el Ensayo 2 (rango de dosis para EPOC)

La fase de rango de dosis de 2 semanas del Ensayo3 incluyó dosis de ARCAPTA NEOHALER de 75, 150, 300 y 600 mcg una vez al día, placebo y dos comparadores activos. Aunque se observó una relación dosis-respuesta en la semana 2, el efecto no difirió claramente entre las dosis de ARCAPTANEOHALER.

Ensayos confirmatorios

El programa de desarrollo de ARCAPTA NEOHALER para la EPOC incluyó seis ensayos confirmatorios con un diseño aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y activo (Ensayo 3, un ensayo de 26 semanas con diseño adaptativo sin fisuras que incluyó una fase inicial de 2 semanas de ajuste de dosis; Ensayos 4, 5 y 6, ensayos de 12 semanas; Ensayo 7, un ensayo de 26 semanas; y Ensayo 8, un ensayo de 52 semanas). Después de la porción inicial de 2 semanas de rango de dosis del diseño, el ensayo 3 se realizó con dosis de ARCAPTA NEOHALER de 150 mcg y 300mcg una vez al día, placebo y un comparador activo. Los ensayos 4 y 5 se realizaron con dosis de ARCAPTA NEOHALER de 75 mcg una vez al día, y placebo. El ensayo 6 se realizó con una dosis de ARCAPTA NEOHALER de 150 mcg una vez al día y placebo.El ensayo 7 se realizó con una dosis de ARCAPTA NEOHALER de 150 mcg una vez al día, un comparador activo y placebo. El ensayo 8 se realizó con dosis de ARCAPTA NEOHALER de 300 mcg y 600 mcg una vez al día, un comparador activo y placebo.

Como los ensayos 3, 6, 7 y 8 se realizaron con dosis de ARCAPTA NEOHALER superiores a 75 mcg, los resultados de los ensayos 4 y 5, que incluyeron ARCAPTA NEOHALER 75 mcg son el objetivo de esta sección.

En estos seis ensayos se incluyeron 5.474 pacientes con diagnóstico clínico de EPOC, de 40 años o más, con un historial de tabaquismo de al menos 10 años, con un VEF1 posbroncodilatador inferior al 80% y al menos al 30% del valor normal predicho y con una relación aptobroncodilatador del VEF1 sobre la CVF inferior al 70%.

La evaluación de la eficacia en estos seis ensayos de EPOC se basó en el VEF1. El criterio de valoración primario de la eficacia fue el FEV1 mínimo de 24 horas después de la dosis (definido como la media de dos mediciones del FEV1 realizadas después de 23 horas y 10 minutos y de 23 horas y 45 minutos después de la dosis anterior) tras 12 semanas de tratamiento en los 6 ensayos. Otras variables de eficacia incluyeron otros puntos temporales de FEV1 y FVC, uso de medicación de rescate, síntomas y calidad de vida relacionada con la salud medida mediante el Cuestionario Respiratorio de St. George (SGRQ).

En los seis ensayos confirmatorios de EPOC, todas las dosis de ARCAPTA NEOHALER probadas (75 mcg, 150 mcg, 300 mcg y 600mcg) mostraron significativamente un mayor FEV1 de 24 horas después de la dosis en comparación con placebo a las 12 semanas. Los resultados de los ensayos 4 y 5, que compararon ARCAPTA NEOHALER en la dosis de 75 mcg una vez al día con el placebo, se muestran en la Tabla 2.

Tabla 2: Media del LS para el FEV1 mínimo a las 12 semanas

Tratamiento	FeV1 mínimo a la semana 12 (litros)	Diferencia del tratamiento Media de LS (IC 95%)
Tratamiento 4 (N=323)
Indacaterol 75 mcg	1.38	0,12 (0,08, 0,15)
Placebo	1.26
Ensayo 5 (N=318)
Indacaterol 75 mcg	1,49	0,14 (0,10, 0,18)
Placebo	1.35

Además, las mediciones seriadas del FEV1 en pacientes tratados con ARCAPTA NEOHALER demostraron un efecto broncodilatador después de la primera dosis en comparación con el placebo a los 5 minutos después de la dosis de 0,09 L (ensayo 4) y 0,10 L (ensayo 5). La media de la mejora máxima en relación con el valor inicial en las primeras 4 horas después de la primera dosis (día 1) fue de 0,19 L (ensayo 4) y 0,22 L (ensayo 5) y fue de 0,24 L (ensayo 4) y 0,27 L (ensayo 5) después de 12 semanas. La mejora de la función pulmonar observada en la semana 4 se mantuvo de forma consistente durante el periodo de tratamiento de 12 semanas en ambos ensayos. En el ensayo 5, se evaluó la espirometría de 24 horas en un subconjunto de 239 pacientes. Véase la figura 2.

Figura 2 : Curva del perfil temporal del FEV1 medio a lo largo de 24 horas en la semana 12 en el ensayo 5

En ambos ensayos clínicos de EPOCincluyendo la dosis de 75 mcg (ensayos 4 y 5), los pacientes tratados con ARCAPTANEOHALER utilizaron menos albuterol de rescate diario durante el ensayo en comparación con los pacientes tratados con placebo.

La calidad de vida relacionada con la salud se midió mediante el Cuestionario Respiratorio de St. George (SGRQ) en los seis ensayos clínicos confirmatorios de EPOC. El SGRQ es un instrumento específico del paciente que mide los síntomas, las actividades y su impacto en la vida diaria.En la semana 12, los datos agrupados de estos ensayos demostraron una mejora con respecto al placebo en la puntuación total del SGRQ de -3,8 con un IC del 95% de (-5,3, -2,3) para la dosis de ARCAPTA NEOHALER de 75 mcg, de -4,6 con un IC del 95% de (-5,5, -3,6) para 150 mcg, y de -3,8 con un IC del 95% de (-4,9, -2,8) para 300 mcg. Los intervalos de confianza para este cambio se superponen ampliamente sin ordenar las dosis. Los resultados de los estudios individuales fueron variables, pero en general coinciden con los resultados de los datos agrupados.