La capacidad de distinguir los microorganismos extraños de las células del huésped es crucial para evitar el daño localizado perjudicial para el yo durante una respuesta inflamatoria. Sin embargo, existe un conjunto raro de enfermedades crónicas en las que las células inmunitarias comienzan a atacar y dañar las células y los tejidos del huésped. Cuando las células adaptativas rompen la autotolerancia, la condición resultante se caracteriza como Autoinmunidad, donde las células nativas del huésped son reconocidas como extrañas y las células inmunes adaptativas las atacan para destruirlas. Cuando las células inmunitarias innatas se activan, debido a la secreción desregulada de citoquinas proinflamatorias y el consiguiente daño a los tejidos del huésped, se denomina Autoinflamación (Figura 1).
Figura 1: Espectro de enfermedades de Autoinflamación/Autoinmunidad y sus mecanismos inmunitarios. TRAPS: Síndrome periódico asociado al receptor del TNF, FCAS: Síndrome autoinflamatorio familiar por frío, HIDS: Síndrome de hiperinmunoglobulinemia D, IPEX: Síndrome de enteropatía de polendocrinopatía inmunológica ligada al cromosoma X.
El concepto de enfermedad autoinflamatoria se introdujo para distinguir un conjunto de enfermedades inflamatorias autosómicas dominantes de las enfermedades autoinmunes autodirigidas. Estas afecciones genéticas se clasificaban anteriormente como autoinmunes pero no tienen una implicación de las células inmunitarias adaptativas, por lo que se acuñó el término autoinflamatorio. La inmunopatogénesis de las enfermedades autoinflamatorias implica la alteración de vías cruciales de citoquinas proinflamatorias, como el factor de necrosis tumoral (TNF) o la interleucina-1β (IL-1β). La mutación subyacente en el TRAPS se localiza en el gen del receptor del TNF1, lo que hace que la vía se vuelva constitutivamente activa. La secreción de IL-1β depende del inflamasoma NLRP3, un complejo de proteínas adaptadoras intracelulares, para escindir la pro-IL-1β en su forma activa. En afecciones como el FCAS, existe una mutación subyacente en el gen NLRP3, que hace que se escindan y secreten altos niveles de IL-1β e IL-18 activas. Estas mutaciones en las células inmunitarias innatas, como los monocitos y los neutrófilos, conducen a niveles sistémicamente elevados de citoquinas proinflamatorias, creando así un bucle de retroalimentación positiva de exacerbación de la inflamación.
Gracias a la elucidación y clasificación de estas afecciones, los científicos han desarrollado inmunoterapias para reducir la cantidad de TNF e IL-1β circulantes. Estos fármacos, como el etanercept y la anakinra, respectivamente, son capaces de unirse a estas citocinas y secuestrarlas. El bloqueo de las citocinas secretadas de forma aberrante alivia los síntomas inflamatorios sistémicos que padecen los individuos con síndromes autoinflamatorios, como fiebre, erupciones cutáneas, dolores abdominales, conjuntivitis y sensibilidad al frío (FCAS).