Abstract
La bilastina es un nuevo antihistamínico de los receptores H1, bien tolerado y no sedante. En estado de ayuno, la bilastina se absorbe rápidamente, pero la absorción se ralentiza cuando se toma con alimentos o zumo de frutas. Por lo tanto, se recomienda que la bilastina se tome al menos una hora antes y no antes de dos horas después de una comida. Los estudios clínicos patrocinados por el fabricante han demostrado que bilastina 20 mg una vez al día es tan eficaz como otros antihistamínicos no sedantes en la rinoconjuntivitis alérgica y la urticaria crónica en individuos a partir de 12 y 18 años de edad, respectivamente. La bilastina es eficaz en todos los síntomas nasales, incluida la obstrucción, y en los síntomas oculares. Las observaciones indican que los antihistamínicos no sedantes, a diferencia de lo que se pensaba anteriormente, pueden ser útiles en pacientes con rinitis alérgica en los que la obstrucción nasal es una de las principales preocupaciones. Es necesario revisar las directrices internacionales actuales a la luz de las pruebas recientes. Es necesario investigar los aspectos de la farmacocinética y los perfiles de eficacia y efectos adversos de la bilastina en niños menores de 12 años, así como las evaluaciones dosis-respuesta y los estudios planificados rigurosamente con el objetivo de evaluar los efectos sobre la calidad de vida.
1. Introducción
Las guías actuales para el diagnóstico y tratamiento de la rinoconjuntivitis alérgica y la urticaria recomiendan los antihistamínicos no sedantes como tratamiento de primera línea . Aunque son útiles en muchos pacientes con enfermedad leve, los antihistamínicos no sedantes disponibles pueden no ser lo suficientemente eficaces en condiciones moderadas o graves . Por ello, el lanzamiento de un antihistamínico oral no sedante recientemente desarrollado, la bilastina, llama la atención . El objetivo de este artículo es revisar la evidencia actual de la bilastina en el tratamiento de la rinoconjuntivitis alérgica y la urticaria.
1.1. Histamina y alergia
Son varios los mediadores que intervienen en la fisiopatología; sin embargo, la histamina desempeña un papel vital en la reacción alérgica inmediata . Una vez que se introduce un alérgeno en los mastocitos sensibilizados con Ig E, se desencadena una degranulación que provoca la liberación de histamina. Los efectos de las histaminas están mediados por varios receptores, como los receptores H1, H2, H3 y H4, que pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a proteínas G. Los efectos biológicos de la histamina en la reacción alérgica están mediados por los receptores H1 que coexisten en formas activas e inactivas de receptores acoplados a proteínas G que se equilibran entre sí. La histamina actúa como un agonista que empuja el equilibrio hacia el lado activo, lo que provoca efectos como la contracción muscular, los broncoespasmos, el aumento de la permeabilidad endotelial y la estimulación de los nervios sensoriales y los receptores de la tos. Los antihistamínicos H1 funcionan como agonistas inversos que conducen el equilibrio hacia el lado inactivo y suprimen los efectos de la histamina. Dado que estos efectos no son auténticamente antagonistas, sino que representan un desplazamiento del equilibrio entre las formas activas e inactivas de los receptores H1, ahora se utiliza el término antihistamínico H1 en lugar del antiguo «antagonista antihistamínico» .
1.2. Estructura química y farmacodinámica
Los antihistamínicos no sedantes forman parte de un grupo farmacológico bastante heterogéneo. La bilastina no ha sido derivada estructuralmente de otros antihistamínicos. Pertenece a la clase de antihistamínicos de la piperidina, al igual que la loratadina, la desloratadina y la fexofenadina (Figura 1).
Al igual que otros antihistamínicos, la bilastina es un agonista inverso del receptor H1. Los estudios in vitro han demostrado que la bilastina tiene una alta afinidad específica por el receptor H1, pero no tiene afinidad, o ésta es muy baja, por otros 30 receptores probados. La afinidad por el receptor H1 es 3 y 6 veces mayor que por la cetirizina y la fexofenadina, respectivamente. Los estudios in vivo en ratas han demostrado la reducción de la contracción muscular lisa estimulada por la histamina, los broncoespasmos, la permeabilidad endotelial y la extravasación microvascular. Los estudios in vivo en la población humana han demostrado una inhibición de la actividad de respuesta al habón y a la erupción cutánea inducida por la histamina que fue marcada con bilastina 20 mg como con cetirizina 10 mg .
1.3. Farmacocinética
En adultos sanos, se ha notificado una disponibilidad sistémica media de bilastina por vía oral del 61% . En estado de ayuno, la bilastina se absorbe rápidamente, pero la absorción se ralentiza cuando se toma con alimentos o zumo de frutas. La reducción parece deberse a una regulación a la baja de la actividad de transporte celular en la mucosa intestinal, los llamados polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP1A2) . Por lo tanto, se recomienda que la bilastina se administre al menos una hora antes o no antes de dos horas después de una comida. La concentración plasmática máxima (220 ng/mL) de bilastina 20 mg se encontró 1,3 horas después de la administración, el tiempo medio fue de 14,5 horas y la unión a proteínas plasmáticas fue del 84-90% . La bilastina no sufre ninguna metabolización significativa. Aproximadamente, el 95% se excreta intacto en las heces (67%) o en la orina (33%) . La bilastina no tiene ninguna repercusión en el sistema enzimático P450 (CYP) del hígado, y no hay evidencias de interacción con otros fármacos, salvo que se produce un aumento de la captación de bilastina cuando se toma de forma concomitante con ketoconazol, eritromicina o diltiazem . Esto se ha explicado por probables interacciones con los transportadores intestinales. Los parámetros farmacocinéticos importantes para los antihistamínicos no sedantes y las dosis recomendadas en pacientes ≥12 años de edad se enumeran en la Tabla 1 . Hay poca evidencia, si es que hay alguna, de que las diferencias farmacocinéticas entre fármacos específicos sean importantes en el uso clínico.
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| ND: sin datos, basándose en las referencias y en los datos de los resúmenes de los productos de los medicamentos específicos. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
2. Metodología
Se realizó una búsqueda bibliográfica en PubMed desde el 1 de enero de 2000 hasta el 1 de abril de 2013 para localizar estudios controlados aleatorios sobre la eficacia clínica de la bilastina. Esto se complementó con documentos adicionales sobre bilastina y resúmenes citados en las listas de referencias, obtenidos de fuentes en línea, o suministrados por Berlin-Chemie A. Menarini Aps, Hilleroed, Dinamarca.
3. Resultados
La búsqueda bibliográfica reveló 2 estudios de eficacia en rinoconjuntivitis alérgica , 1 en rinitis perenne y 1 en urticaria crónica idiopática . En la Tabla 2 se presenta un resumen de los estudios. Todos los estudios fueron patrocinados por el inventor y fabricante del medicamento FAES FARMA, S.A., Bilbao, España .
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3.1. Rinoconjuntivitis alérgica
Como se observa en la Tabla 2, se han realizado 3 grandes estudios () de bilastina oral 20 mg en sujetos sintomáticos de 12 a 70 años. Los estudios tienen un diseño uniforme, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, controlado con placebo, controlado con comparador, multicéntrico y multinacional . Dos de los estudios se llevaron a cabo en Europa y uno en Europa, Sudamérica y Sudáfrica. Dos de los estudios se realizaron en sujetos con alergia estacional al polen y uno en sujetos con alergia a los ácaros del polvo y rinoconjuntivitis perenne. La bilastina se comparó con los medicamentos activos desloratadina 5 mg y cetirizina 10 mg . En un estudio el medicamento ciego se tomó en ayunas 1-2 horas antes del desayuno ; en los otros estudios se tomó una hora antes o dos horas después del desayuno . En los dos estudios con rinoconjuntivitis alérgica estacional de dos semanas de duración del tratamiento, el cumplimiento fue aproximadamente del 100% en todos los grupos de tratamiento. El cumplimiento fue de aproximadamente el 96% en todos los grupos de tratamiento en el estudio de rinitis perenne .
El parámetro principal de eficacia en los estudios fue el área bajo la curva para la puntuación total de los síntomas nasales (obstrucción nasal, rinorrea, estornudos y picor nasal) y la puntuación total de los síntomas no nasales, que en todos los estudios incluyó las puntuaciones de picor de ojos, ardor de ojos y enrojecimiento de ojos; sin embargo, uno de los estudios también incluyó los síntomas de sensación de cuerpo extraño en los ojos, lagrimeo y picor de oídos y/o paladar . Cada uno de estos síntomas se evaluó durante las 12 horas anteriores dos veces al día, y se calificó en una escala de gravedad de 0 a 3. En comparación con los valores iniciales, el área bajo la curva para la puntuación total de los síntomas después de dos semanas de tratamiento con placebo, bilastina o desloratadina se redujo en un 37,4%, 48,9% y 49,5% (ANOVA; ) en un estudio y en 47,4 (placebo), 65,2 (bilastina) y 71,5% (cetirizina) (ANOVA; ) en otro estudio . En ambos estudios, el efecto de alivio de los síntomas de bilastina 20 mg resultó ser estadísticamente significativo y comparable al efecto de desloratadina 5 mg y cetirizina 10 mg, respectivamente. Varios parámetros secundarios de eficacia apoyaron estos resultados, y algunos de ellos se han vuelto a publicar por separado para la evaluación de la obstrucción nasal y los síntomas oculares . Probablemente las publicaciones duplicadas se hicieron para resaltar aún más la eficacia de bilastina en estos síntomas específicos, ya que la evidencia de la eficacia de los antihistamínicos en la obstrucción nasal y los síntomas oculares ha sido bastante débil hasta ahora.
Sorprendentemente, en el tercer estudio multinacional no se observaron diferencias estadísticamente significativas en los parámetros de eficacia durante 4 semanas de tratamiento con placebo, bilastina 20 mg o cetirizina 10 mg . Sin embargo, un análisis post hoc demostró diferencias estadísticamente significativas en las puntuaciones de los síntomas entre los grupos de placebo, ya que los sujetos de Sudáfrica obtuvieron puntuaciones significativamente más altas que los sujetos de Europa o Sudamérica. Además, los sudafricanos tenían puntuaciones básicas más altas que los europeos y los sudamericanos; tenían un historial médico más largo de rinitis perenne; pesaban más y tenían un índice de masa corporal más alto; el número de caucásicos entre los sudafricanos era estadísticamente significativo, más bajo que el de los europeos y sudamericanos. Los análisis de eficacia post hoc de las poblaciones europeas y sudamericanas mostraron una reducción de los síntomas estadísticamente significativa en los grupos que recibieron tratamiento activo. Lo más importante de todo es que los resultados del estudio arrojaron luz sobre el riesgo de sesgo en los estudios multinacionales.
Se llevó a cabo otro estudio en 74 sujetos asintomáticos de 18 a 55 años con rinitis alérgica en un estudio aleatorio, doble ciego, doble simulación, controlado con placebo y cruzado en un único centro europeo con el objetivo de estimar el tiempo de inicio y la duración de la acción de una dosis única de bilastina 20 mg . El estudio se llevó a cabo en un laboratorio en el que los sujetos fueron desafiados con alérgenos de la hierba transportados por el aire, seguidos de un tratamiento activo. El parámetro principal de eficacia fue la puntuación de los síntomas nasales, que se evaluó cada 15 minutos durante 6 horas y de nuevo 22-26 horas después de la administración. El efecto de alivio de los síntomas de la bilastina y la cetirizina se observó en el plazo de una hora y aún podía detectarse 26 horas después. La eficacia de fexofenadina 120 mg fue comparable a la de bilastina y cetirizina durante las primeras 6 horas, pero fue significativamente inferior desde el punto de vista estadístico después de 22 a 26 horas.
3.2. Urticaria crónica
Sólo se dispone de un estudio clínico sobre la urticaria (Tabla 2). Se trata de un estudio multinacional, doble ciego, controlado con placebo, aleatorizado, de grupos paralelos, en 525 sujetos de 18 a 70 años con urticaria crónica idiopática . Los criterios de inclusión fueron una historia documentada de urticaria crónica que se presentaba ≥3 veces/semana durante 6 semanas y una puntuación individual de los síntomas de urticaria de ≥2 para dos síntomas de urticaria durante ≥3 días durante el periodo de cribado de 7 días y en la aleatorización. La puntuación de los síntomas de la urticaria se basó en la gravedad del prurito, el número de ronchas y el tamaño máximo de las mismas, que se evaluaron diariamente por la mañana y por la tarde durante el periodo de 12 horas anterior (reflexivo) utilizando escalas de 4 puntos de 0 a 3. La puntuación total de los síntomas se calculó como la suma de las puntuaciones de prurito, número de ronchas y tamaño de las mismas.
El criterio de valoración primario fue el cambio medio desde la línea de base en el área bajo la curva en la puntuación total de síntomas de urticaria reflexiva del paciente. Se encontraron efectos similares y estadísticamente significativos en la supresión de los síntomas de bilastina 20 mg (-115,21; intervalo de confianza -123,95 a -106,47) y levocetirizina 5 mg (-125,50; intervalo de confianza 134,63 a 118,35) diariamente durante las evaluaciones de 28 días, siendo ambos tratamientos estadísticamente significativamente más eficaces que el placebo (-81,50; intervalo de confianza -90,19 a 72,81) (ANOVA; ). Las medidas de resultado de eficacia secundarias fueron la puntuación de los síntomas del investigador y la impresión clínica global del investigador. Bilastina y levocetirizina fueron igualmente más eficaces que el placebo en las medidas secundarias, y no se observaron diferencias entre los dos tratamientos activos.
3.3. Calidad de vida
Dos estudios de bilastina incluyeron parámetros secundarios de calidad de vida . En el estudio de rinoconjuntivitis alérgica estacional se utilizó el Cuestionario de Calidad de Vida de la Rinoconjuntivitis (RQLQ) validado y completado por los sujetos . En el cuestionario se evaluaron siete ámbitos (limitación de la actividad, función emocional, síntomas oculares, síntomas nasales, síntomas no nasales, problemas prácticos y problemas de sueño) en una escala de 0 a 6. La puntuación total del RQLQ se redujo en 1,3 en el grupo de placebo y en 1,6 en los grupos de bilastina y cetirizina. Aunque la diferencia fue estadísticamente significativa, cabe preguntarse hasta qué punto puede ser relevante en la vida real. Esto puede aplicarse también a los análisis secundarios en el estudio de urticaria idiopática crónica que encontró mejoras con bilastina y levocetirizina en las medidas validadas de calidad de vida del Índice de Calidad de Vida en Dermatología (DLQI) y los cuestionarios autocalificados para la evaluación de la sensación de malestar y la calidad del sueño .
3.4. Efectos adversos
Los estudios clínicos en sujetos con rinoconjuntivitis alérgica estacional , rinoconjuntivitis perenne y urticaria han mostrado sistemáticamente una buena tolerabilidad con una incidencia de efectos secundarios relacionados con el tratamiento (15-30%) a niveles de placebo (19-28%). Los efectos adversos más comunes fueron dolor de cabeza, somnolencia, mareos y fatiga. No se notificaron efectos adversos graves. En general, no se observaron variaciones en los perfiles de efectos secundarios entre la bilastina y los tratamientos activos comparables. Un estudio de grupos paralelos observó una incidencia estadísticamente significativa menor de somnolencia y fatiga en el grupo de bilastina en comparación con el grupo de cetirizina, pero el número de pacientes que experimentaron estos efectos secundarios fue bajo () . No es posible extraer ninguna conclusión de los datos y los resultados no se han reproducido.
Las experiencias clínicas con el antihistamínico no sedante terfenadina identificaron un riesgo significativo de muerte debido a las alteraciones inducidas en la conducción eléctrica del corazón (intervalo QT prolongado). La terfenadina se retiró en los años 90. Desde entonces, se ha prestado mucha atención al riesgo cuando se desarrollan nuevos antihistamínicos. Un estudio doble ciego y cruzado en 30 sujetos sanos no pudo demostrar ningún efecto cardíaco de la bilastina 20 o 100 mg una vez al día.
3.5. Alcohol y conducción
Es bien sabido que los antihistamínicos sedantes potencian el impacto del alcohol sobre la somnolencia, la conducción y las funciones psicomotoras . Los antihistamínicos no sedantes no suelen tener este efecto, aunque esto ha sido señalado por pocos pacientes . Un estudio doblemente ciego y controlado con placebo evaluó la influencia de bilastina 20, 40 y 80 mg y del antihistamínico sedante hidroxizina 25 mg sobre las funciones psicomotoras, cuando los fármacos fueron tomados por sujetos sanos con un consumo estandarizado de alcohol . Las funciones psicomotoras se midieron con pruebas objetivas y evaluaciones subjetivas. Se observaron supresiones objetivas y subjetivas estadísticamente significativas para la bilastina 80 mg; sólo se observó una supresión subjetiva para la bilastina 40 mg; una dosis de 20 mg no tuvo ningún impacto en comparación con el placebo. Esto fue respaldado por otro estudio doble ciego, controlado con placebo, que evaluó los efectos de la bilastina 20 y 40 mg después de una dosis única y después de una dosis diaria durante una semana. El criterio de valoración primario de la eficacia fue la «desviación estándar de la posición lateral» (SDLP), una medida objetiva de la capacidad de conducir en línea recta . No se observaron efectos en las dosis de bilastina probadas, ni tras una dosis única ni tras una dosis diaria durante una semana.
4. Discusión
Los estudios clínicos patrocinados por el fabricante del medicamento han demostrado que bilastina 20 mg una vez al día es tan eficaz como otros antihistamínicos no sedantes para el tratamiento de la rinoconjuntivitis alérgica estacional y la urticaria idiopática crónica en niños y adultos a partir de 12 y 18 años de edad, respectivamente. Teniendo en cuenta las recientes observaciones que indican que los ensayos clínicos patrocinados por los fabricantes con mayor frecuencia que los patrocinados por empresas no farmacéuticas tienen resultados de eficacia favorables, se puede argumentar que pueden ser necesarias más evaluaciones. Ciertamente, el argumento puede verse reforzado cuando parte de las pruebas se basan en publicaciones duplicadas y análisis post hoc . Se necesitan más pruebas en pacientes con rinoconjuntivitis perenne en los que el único estudio disponible hasta ahora no ha podido demostrar ningún efecto en la medida de resultado de eficacia primaria. Dichas evaluaciones deberían realizarse tanto durante el tratamiento a corto plazo (semanas) como a medio plazo (6-12 meses). Dicho esto, no hay motivos para sospechar que la bilastina no sea tan eficaz como otros antihistamínicos no sedantes en la rinoconjuntivitis perenne. Esta es probablemente la razón por la que la bilastina ha sido registrada también para la rinoconjuntivitis perenne, a pesar de que en ese grupo específico de pacientes las pruebas se han basado en medidas de resultado de eficacia secundarias post hoc. Por último, la observación de que la bilastina fue eficaz en la obstrucción nasal respalda otros hallazgos recientes de que los antihistamínicos anti-H1 orales e intranasales no sedantes, a diferencia de lo que se pensaba anteriormente, sí son útiles en los pacientes en los que la obstrucción nasal es una preocupación importante . Es posible que haya que revisar las directrices internacionales a la luz de estas pruebas.
En el tratamiento clínico de la rinoconjuntivitis alérgica y la urticaria, las dosis convencionales de antihistamínicos no sedantes en algunos pacientes tienen poco efecto y a menudo se acaba optando por una estrategia de aumento de la dosis que. Aunque dicha estrategia puede estar respaldada por las directrices actuales, es justo decir que hasta ahora tiene poca evidencia. Teniendo en cuenta que un estudio publicado de forma preliminar en pacientes adultos con urticaria encontró efectos supresores de los síntomas relacionados con la dosis de bilastina de 20, 40 y 80 mg, podrían ser útiles los estudios rigurosos de dosis-respuesta en pacientes con rinoconjuntivitis alérgica .
En estado de ayuno la bilastina se absorbe rápidamente, pero la absorción se ralentiza cuando se toma con alimentos o zumo de frutas. Por lo tanto, se recomienda que la bilastina se tome al menos una hora antes y no antes de dos horas después de una comida. Ningún otro antihistamínico no sedante disponible tiene esta restricción, y no se sabe si la recomendación tiene alguna implicación en el efecto de la bilastina en los pacientes en la vida real. Deberían realizarse estudios para aclararlo. Además, es necesario evaluar la farmacocinética, la eficacia y los efectos secundarios en poblaciones separadas de niños, incluidos los menores de cuatro años, en los que suelen ser más convenientes las modulaciones distintas de los comprimidos.
En los últimos años se ha prestado cada vez más atención a la comorbilidad y a los síntomas generales como la fatiga y el deterioro de la calidad de vida en los pacientes con rinoconjuntivitis alérgica estacional y perenne . Se necesitan estudios clínicos bien planificados y con poder estadístico para comprobar los efectos de la bilastina en la calidad de vida. Sin embargo, esto se aplica también a otros antihistamínicos no sedantes.
5. Conclusiones
Bilastina 20 mg una vez al día es tan eficaz como otros antihistamínicos no sedantes en la rinoconjuntivitis alérgica y la urticaria crónica. Bilastina es eficaz en todos los síntomas nasales, incluida la obstrucción, y en los síntomas oculares en pacientes con rinoconjuntivitis alérgica. La bilastina es bien tolerada. En estado de ayuno, la bilastina se absorbe rápidamente, pero la absorción se ralentiza cuando se toma con alimentos o zumo de frutas. Por lo tanto, se recomienda que la bilastina se tome al menos una hora antes y no antes de dos horas después de una comida. Es necesario revisar las directrices internacionales a la luz de las pruebas de los efectos de los antihistamínicos en la obstrucción nasal. Es necesario investigar la farmacocinética, la eficacia y los perfiles de los efectos adversos de la bilastina en niños menores de 12 años, así como las evaluaciones dosis-respuesta y los estudios planificados rigurosamente con el objetivo de evaluar los efectos sobre la calidad de vida.