Estudios de vinculación
Hasta la fecha, se ha informado de cinco loci vinculados al SPI. El primer locus genético para el SPI fue mapeado en el cromosoma 12q por Desautels y colegas38 en una gran familia franco-canadiense. Sin embargo, los resultados fueron sorprendentes, porque la vinculación significativa se alcanzó utilizando parámetros inusuales, es decir, un modelo recesivo y una frecuencia alélica de la enfermedad muy común (25%), mientras que la inspección del pedigrí sugiere una segregación autosómica dominante. Otros grupos no pudieron replicar los resultados.39,40 Sin embargo, hemos encontrado más pruebas que apoyan la vinculación con este locus en otras familias francocanadienses con SPI.84 Más recientemente, este locus ha sido confirmado en una gran cohorte de muestras islandesas informadas por Hicks y asociados.86 Su análisis de vinculación en todo el genoma de 1.100 marcadores de microsatélites en 382 individuos afectados que satisfacían los cuatro criterios de diagnóstico de 126 familias arrojó una puntuación LOD de 2,4 utilizando un método no paramétrico de sólo afectados. El reanálisis simultáneo de los mismos datos de genotipo con el fenotipo del PLMS (índice dicotómico de movimiento periódico de las piernas >10) generó una puntuación LOD de 3,9 (p = 1,02 × 10-5, ratio de probabilidad z-score = 4,25). Aunque los resultados no son significativos en todo el genoma tras la corrección por pruebas múltiples, apoyan el locus RLS1 en el cromosoma 12q. Otro estudio del grupo alemán sugiere que un alelo de baja penetración fue sobretransmitido en 12 familias bávaras de SPI con 70 pacientes con diagnóstico confirmado de SPI.87 Por lo tanto, el locus SPI en el cromosoma 12q es el único locus vinculado actualmente replicado en muestras adicionales y diferentes poblaciones, y por lo tanto sigue siendo la principal región candidata para el SPI. Sin embargo, la potencial heterogeneidad alélica, la baja penetrancia de la enfermedad y la alta tasa de fenocopias han dificultado los estudios de seguimiento.
Se ha informado de otros dos loci candidatos para el SPI: uno en el cromosoma 14q (RLS2) en una familia italiana40 y el otro en el cromosoma 9p (RLS3) en dos familias americanas.31 El locus 14q (RLS2) se confirmó con vinculación sugestiva en una familia franco-canadiense.88 La vinculación con el locus RLS3 también fue apoyada por la TDT en una familia bávara.89 Además, hemos identificado un cuarto locus para el SPI en el cromosoma 20p13 (RLS4) en otra gran familia franco-canadiense con una puntuación LOD multipunto de 3,87 bajo un modelo dominante.90 Pichler y colaboradores91 informaron del quinto locus para el SPI en el cromosoma 2q en una población aislada del sur del Tirol. La Tabla 8-1 proporciona un resumen de estos cinco loci.
Los loci del cromosoma 12q, 14q, y 20p fueron todos identificados usando familias individuales, mientras que el tercer y quinto loci en 9p y 2q fueron descubiertos por un escaneo del genoma de múltiples pedigríes. En general, el nivel de significación en todo el genoma y la tasa de finalización de los escaneos del genoma no fueron reportados. El estudio del grupo de Baylor es el segundo mayor escaneo del genoma realizado en familias con SPI hasta la fecha. Sin embargo, los análisis no paramétricos de todo el genoma no detectaron ninguna región con significación en todo el genoma. El seguimiento de cinco regiones con vinculación no paramétrica (NPL) superior a 2,0 condujo a la identificación de dos familias (con ocho y seis individuos afectados, respectivamente) con vinculación compatible con la región del cromosoma 9p. Sin embargo, estas dos familias vinculadas segregaban dos haplotipos diferentes, lo que indica una heterogeneidad genética alélica. De forma más convincente, 16 individuos afectados de tres familias diferentes mostraron compartir haplotipos en el estudio tirolés para el SPI5 en el cromosoma 2q.91 Ninguno de los resultados de vinculación comunicados hasta la fecha puede explicar la alta prevalencia del SPI; por el contrario, todos ellos apuntan, si los resultados de vinculación son ciertos, a una compleja heterogeneidad alélica y genética.84
Desde el punto de vista de la genética humana clásica, las enfermedades se dividen en trastornos mendelianos y rasgos complejos. Aunque los primeros se atribuyen a mutaciones de un solo gen con un modo de herencia simple, se cree que los segundos son el resultado de factores ambientales así como de múltiples genes, cada uno de los cuales desempeña un papel pequeño e interactivo en la susceptibilidad a la enfermedad en la población general. Desde el punto de vista clínico, se puede observar un continuo de manifestaciones fenotípicas. En un extremo del espectro están los trastornos causados por mutaciones deletéreas totalmente penetrantes; en el extremo opuesto están las enfermedades causadas por puros factores ambientales. Entre estos dos extremos se encuentran los trastornos de penetración incompleta y los poligénicos, creando una transición suave desde las enfermedades estrictamente genéticas a las multifactoriales. La heterogeneidad es el denominador común de algunos rasgos complejos y puede considerarse el obstáculo más importante a superar en los estudios destinados a encontrar genes predisponentes. La identificación de biomarcadores o características clínicas específicas permitiría estratificar los casos en grupos más homogéneos y, por tanto, facilitaría la disección de la compleja heterogeneidad. En este contexto, un examen minucioso de las familias con SPI vinculadas a los cuatro loci del SPI notificados no reveló ninguna característica clínica o medida específica que permitiera la estratificación de la muestra, excepto las medidas de PLMS elevadas en la familia italiana con SPI vinculada al cromosoma 14q31,38,40 y en las familias franco-canadienses vinculadas al cromosoma 12.84 La OA temprana se ha implicado en las formas genéticas del SPI,28,49,55 pero todavía no se ha notificado que este parámetro clínico se integre formalmente en los análisis de vinculación.