Introducción
Desde que se describió por primera vez asociada a la artritis reumatoide,1 la dermatitis granulomatosa intersticial (DGI) se ha asociado a enfermedades hematológicas,2-4 específicamente a los síndromes mielodisplásicos, que representan la mayoría de los casos. Aquí presentamos el primer caso de dermatitis granulomatosa no intersticial (DGNI) asociada a policitemia vera (PV) y un nuevo caso de DIG asociada a mielodisplasia.
Descripción de los casosPaciente 1
La paciente era una mujer española de 72 años que nunca había viajado fuera de Europa y tenía antecedentes de PV que estaba siendo tratada con hidroxiurea y ácido acetilsalicílico. Refirió la aparición de lesiones cutáneas difusas 5 años después del diagnóstico de su enfermedad hematológica. Las lesiones consistían en 15-20 placas eritematosas de 1 a 3 cm en la espalda, el pecho y la superficie externa de ambos brazos. Los diagnósticos propuestos fueron infección, dermatosis neutrofílica y lupus tumidus (Fig. 1). La biopsia inicial reveló un infiltrado inflamatorio linfocítico superficial y profundo alrededor de los vasos, folículos y anexos, sin depósitos de mucina. Los hallazgos eran compatibles con el diagnóstico de lupus tumidus. La paciente rechazó el tratamiento con hidroxicloroquina. Las lesiones acabaron resolviéndose sin tratamiento, aunque reaparecieron. Dieciocho meses más tarde, aparecieron lesiones similares a las originales y 4 grandes nódulos eritematosos indoloros en ambas piernas, que indicaban una paniculitis lúpica. El análisis de una nueva muestra de biopsia mostró un infiltrado linfocítico perivascular superficial y profundo compuesto por células maduras y sin atipia citológica (CD4+, CD2+ y CD5+; CD8+, CD79+ y CD20+; ocasionalmente CD30+) acompañado de histiocitos (CD68+) y células plasmáticas. No se observaron anomalías epidérmicas o hipodérmicas ni mucina. Se suspendieron la hidroxiurea y el ácido acetilsalicílico a pesar del bajo grado de sospecha de causalidad, y se prescribió tratamiento con doxiciclina 100 mg/día durante 2 meses, aunque las lesiones no se resolvieron completamente. Un año después, la paciente experimentó un nuevo brote de nódulos y placas en las extremidades superiores e inferiores. El vello corporal, la sensibilidad y la sudoración no se vieron afectados (Fig. 2). El examen de la biopsia reveló un infiltrado inflamatorio histiocítico superficial y profundo que tendía a formar granulomas intersticiales en algunas zonas y granulomas nodulares en otras (sin necrosis fibrinoide). Los granulomas estaban rodeados de linfocitos maduros (CD4+, CD8-, CD20- y CD30-) sin atipia citológica (Fig. 3). No se observaron cuerpos histiocíticos intracitoplasmáticos sugestivos de leishmaniosis. Tampoco se observó material exógeno a simple vista o bajo luz polarizada. Los resultados de la tinción de Ziehl-Neelsen, los cultivos (bacterias, micobacterias y hongos) y las pruebas serológicas (virus de la inmunodeficiencia humana y sífilis) fueron negativos. Los resultados de los reactantes de fase aguda y de los estudios de autoinmunidad (anticuerpos antinucleares, anticuerpos anti ADN nativo, anticuerpos anti antígeno nuclear extraíble y complemento ) fueron normales. No se realizó la reacción en cadena de la polimerasa para descartar la leishmaniosis, ya que las lesiones intermitentes se resolvieron con corticoides o sin tratamiento. Una vez confirmado el diagnóstico de dermatitis granulomatosa, se reintrodujeron los fármacos previamente suspendidos, sin que el estado de la paciente empeorara. En la actualidad, la paciente está estable con prednisona cada 48 horas y, aunque la infiltración ha disminuido, no se ha resuelto.
A, Placas eritematosas en la superficie externa del brazo. B, Lesiones similares en la espalda.
A, Placa eritematosa redonda con marcada infiltración en el centro del nódulo. B, Placa eritematosa anular en la otra pierna. C, Placa aislada en el brazo.
A, Infiltrado inflamatorio dérmico superficial y profundo (hematoxilina-eosina, aumento original, ×4). B, Tendencia a formar granulomas intersticiales en algunas zonas, con un aspecto más nodular en otras (sin necrosis fibrinoide), rodeados de linfocitos maduros sin atipia citológica (hematoxilina-eosina, aumento original, ×10).
Paciente 2
El paciente era un hombre español de 74 años que nunca había viajado fuera de España. Había sido diagnosticado de anemia refractaria con exceso de blastos tipo 1 un año antes y fue remitido con lesiones cutáneas acompañadas de artralgia y sin signos de artritis franca. Las lesiones eran placas eritematosas de 2-3 cm en la frente, cuello y mejillas. La sensibilidad, el vello corporal y la sudoración no estaban afectados (Fig. 4). Tres meses antes había presentado lesiones similares 1 mes después del primer ciclo de terapia con azacitidina; las lesiones se resolvieron completamente con prednisona a 0,5mg/kg/d. La biopsia cutánea reveló un infiltrado inflamatorio periadnexo superficial y profundo formado por linfocitos maduros sin atipia acompañados de granulomas histiocíticos intersticiales (sin necrosis) (Fig. 5), escasos eosinófilos y células gigantes multinucleadas. Se observó degeneración vacuolar de la membrana basal y queratinocitos necróticos en zonas concretas. La microscopía estándar y la microscopía de luz polarizada no revelaron cuerpos extraños ni cuerpos intracitoplasmáticos. Los resultados de los cultivos y las pruebas serológicas para la sífilis y el virus de la inmunodeficiencia humana fueron negativos. La inmunohistoquímica (tinción CD15) reveló pocas células. Los resultados de la inmunofluorescencia directa (IgG, IgM, IgA, C3 y fibrinógeno) y la tinción de Ziehl-Neelsen también fueron negativos. El análisis de sangre destacaba -aparte de la mielodisplasia de la paciente- por los niveles de proteína C reactiva (16,7mg/dL) y la velocidad de sedimentación globular (88mm). Todos los demás parámetros -anticuerpos antinucleares, anticuerpos contra el ADN nativo, anticuerpos contra el antígeno nuclear extraíble y complemento (C3 y C4)- eran normales. Como en el caso anterior, no se realizaron estudios moleculares para descartar la leishmaniosis. Las lesiones se resolvieron sin tratamiento al cabo de un mes y no reaparecieron con los siguientes ciclos de azacitidina. Tres años después, la mielodisplasia ha evolucionado a leucemia mieloide aguda.
Placas eritematosas en la mejilla y el párpado inferior.
A, Infiltrado inflamatorio perivascular y perianexial superficial y profundo (hematoxilina-eosina, aumento original, ×4). B, Infiltrado inflamatorio compuesto por linfocitos maduros y granulomas histiocíticos intersticiales, sin necrosis (hematoxilina-eosina, aumento original, ×20).
Discusión
En 1993, Vestey et al.5 informaron de los dos primeros casos de lesiones cutáneas granulomatosas asociadas al síndrome mielodisplásico; se trataba de erupciones papulares difusas con histología de sarcoidosis en un caso y de granuloma anular en el otro. También en 1993, Ackerman1 describió por primera vez el patrón de la DGI, que en este caso se asociaba a la artritis reumatoide, como un infiltrado dérmico compuesto principalmente por histiocitos distribuidos intersticialmente y en empalizada alrededor de pequeños haces de colágeno degenerado, con escasos o nulos depósitos de mucina y un número limitado de eosinófilos y neutrófilos. Katz6 fue el primero en describir una erupción granulomatosa cutánea que se diferenciaba del granuloma anular, la sarcoidosis y la EIG. La erupción se describió como un infiltrado histiocítico multinodular, perivascular y perianexial con pequeños linfocitos y células plasmáticas. Al igual que en el paciente 2 (véase más arriba), esta erupción incluía nódulos eritematosos de tamaño medio (1-5 cm) en la cara, el cuero cabelludo y el cuello. El autor describió el hallazgo simplemente como una erupción granulomatosa cutánea. El informe se publicó por la asociación entre la erupción y la mielodisplasia. Aung et al.7 utilizaron recientemente el término NIGD para describir un caso asociado a la mielodisplasia; el caso comunicado por Katz podría incluirse bajo este término. El informe del caso describía una gran placa eritematosa que cubría el brazo del paciente e imitaba una celulitis, seguida de la aparición de 2 placas lineales en el codo. Cornejo et al.8 realizaron un análisis conjunto de muestras de biopsia de IGD y NIGD en diferentes fases de desarrollo en lesiones de un mismo paciente con mielodisplasia; las primeras correspondían a lesiones papulares y las segundas a nódulos. Cabe destacar que, en este caso, una tercera muestra de biopsia procedente de una fase más diseminada de la enfermedad cutánea del paciente reveló que el patrón granulomatoso se fusionó con la leucemia cutis (células con grandes núcleos hipercromáticos positivos para la mieloperoxidasa). Posteriormente se confirmó la progresión de la leucemia en la médula ósea.
Además de los hallazgos clínicos de una erupción papular, nódulos y una gran placa que imita una piodermitis notificados hasta la fecha, cabe destacar los hallazgos de Patsinakidis et al.,9 que informaron de grandes placas urticariformes y anulares en los muslos, el tronco y los brazos, con IGD probada mediante biopsia en el contexto de la mielodisplasia. La enfermedad más extensa fue comunicada por Balin et al.,10 que describieron una IGD confirmada histopatológicamente en forma de placas y pápulas que coalescían en el tronco y las extremidades y cubrían el 80% de la superficie corporal total.
En el primer caso que comunicamos, las muestras de biopsia revelaron varios patrones histopatológicos que se desarrollaban en paralelo, demostrando así un espectro histológico dentro de este proceso reactivo.
Los casos que reportamos aquí son el primer caso en el que la NIGD se asocia con PV y el séptimo en el que la dermatitis granulomatosa se asocia con la mielodisplasia en un contexto amplio (granuloma anular, sarcoidosis, IGD y NIGD). Consideramos que estos casos deberían agruparse bajo el término más amplio de dermatitis granulomatosa, que incluiría todos los subtipos, dando así prioridad al hecho de que estos granulomas son una manifestación reactiva o paraneoplásica de trastornos hematológicos, como la mielodisplasia y la PV. Por lo tanto, debería realizarse al menos 1 recuento sanguíneo completo como parte del estudio de extensión en estos pacientes.
Divulgaciones éticasProtección de seres humanos y animales
Los autores declaran que no se han realizado pruebas en seres humanos ni en animales para la realización de este estudio.
Confidencialidad de los datos
Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos privados de pacientes.
Derecho a la intimidad y consentimiento informado