Base sináptica del comportamiento Un reto principal en la investigación neurocientífica es comprender cómo las células del cerebro (neuronas) utilizan sus contactos especializados (sinapsis) para encaminar y transformar la información con el fin de percibir el mundo que nos rodea y, a su vez, impulsar los comportamientos. Una función fascinante del sistema nervioso es su capacidad para llevar la cuenta del tiempo. Las sensaciones, los pensamientos y las acciones son acontecimientos dinámicos que requieren que el cerebro codifique el paso del tiempo. Para muchas tareas, como tocar música o hacer deporte, la ejecución exacta requiere la estimación precisa de intervalos de tiempo del orden de milisegundos a segundos. Pero no se sabe cómo representan el tiempo los elementos neuronales de los circuitos cerebrales. Las conexiones sinápticas entre las neuronas cambian su fuerza dinámicamente durante breves episodios de actividad, y nuestra hipótesis es que podrían actuar como «temporizadores celulares» y, por tanto, ser un sustrato para codificar el tiempo dentro de las redes neuronales para generar comportamientos precisos. Una región especializada del cerebro, el cerebelo, aprende detalles temporales precisos de nuestro mundo sensorial interno y externo, para afinar los comportamientos motores y cognitivos. De hecho, los déficits de la función cerebelosa podrían explicar las respuestas sensoriales alteradas en la esquizofrenia o el autismo. Afortunadamente, la arquitectura del circuito cerebeloso es bastante simple y sólo tiene un puñado de tipos de neuronas bien definidos. Esto hace que sea especialmente fácil establecer el papel de cada tipo de neurona y sus conexiones sinápticas en la generación de acciones con un tiempo preciso.
Hipótesis: El laboratorio de Sinapsis y Dinámica de Circuitos (SCD) ha realizado descubrimientos fundamentales sobre las diversas funciones de las sinapsis en el cerebelo (Figura 1), así como sobre la organización molecular dentro de las terminales nerviosas que impulsa esta diversidad. Posteriormente, desarrollamos un modelo matemático que hace predicciones sobre cómo la diversidad sináptica es un sustrato para los cálculos del circuito que subyacen al comportamiento animal (Figura 2). La hipótesis principal es que los cambios dinámicos en la fuerza sináptica son necesarios para generar una representación distribuida del tiempo, que puede utilizarse como base matemática para aprender formas arbitrarias de las neuronas de salida. Esta representación distribuida del tiempo permite al cerebelo cronometrar con precisión las acciones.
Enfoque: El laboratorio SCD ha puesto en marcha un programa de investigación a escala múltiple que vincula la organización macromolecular en las sinapsis con la función del circuito neuronal que impulsa los comportamientos bien cronometrados. Los proyectos del laboratorio incluyen el desarrollo de la microscopía, el uso de patch-clamp e imágenes dinámicas de dos fotones en cortes cerebrales agudos, imágenes de súper resolución de complejos macromoleculares sinápticos, imágenes de 2 fotones de acceso aleatorio de alta velocidad de la actividad de la población neuronal y grabaciones de una sola unidad utilizando sondas Neuropixels de alta densidad en ratones despiertos que se comportan. Se utilizan métodos estadísticos y numéricos para ajustar los conjuntos de datos a hipótesis formalizadas matemáticamente. 
Figura 1. Diversidad de la sinapsis MF-GC. Corrientes sinápticas medias para cinco tipos de sinapsis (grupos) en respuesta a estímulos de tren de 100 Hz que muestran diversas amplitudes y plasticidad a corto plazo. 
Figura 2. Simulación de las pausas del PC durante el condicionamiento del párpado. a) Esquema del condicionamiento del párpado. CS: estímulo condicionado (rojo). US: estímulo no condicionado (violeta). Tras experimentar el EC y el EE en una contingencia temporal fija a lo largo de muchos ensayos, el animal aprende a cerrar el párpado antes de recibir el EE (verde). Una depresión en la actividad de la PC (azul) precede al cierre del párpado (tiempo objetivo, línea discontinua gris). b) Esquema del modelo de tasa de la corteza cerebelosa. Las MF se clasifican según los tipos de sinapsis de Chabrol et al. 2015. Los porcentajes indican la frecuencia relativa de los grupos de MF. Recuadros: distribuciones de la frecuencia de disparo para diferentes grupos de MF. c) Ejemplo de aprendizaje del párpado en el curso de 4000 pasos de aprendizaje para un retraso de 200 ms. La línea discontinua representa la señal objetivo utilizada en el procedimiento de aprendizaje supervisado. Sin los transitorios del GC inducidos por el STP, no se puede aprender la depresión del PC (línea rosa). d) Aprendizaje del párpado para diferentes tiempos del objetivo. Los diferentes colores indican las respuestas de PC después de 4000 pasos de aprendizaje de distintas simulaciones y los correspondientes tiempos objetivo (líneas discontinuas).
Puestos disponibles: Hay puestos de becario postdoctoral disponibles para el estudio de las bases sinápticas de los cálculos de los circuitos neuronales que subyacen a los comportamientos dependientes del cerebelo. Hemos demostrado previamente que la diversidad de la fuerza sináptica y la plasticidad es importante para la codificación temporal de los estímulos multisensoriales. Utilizando enfoques teóricos (Figura 2), ahora planteamos la hipótesis de que la diversidad sináptica es crítica para la percepción de secuencias temporales de estímulos sensoriales y el aprendizaje temporal. Atacaremos este problema utilizando tres estrategias: 1) se explorarán los mecanismos sinápticos y neuronales mediante enfoques de imagen y electrofisiología en cortes cerebrales agudos, 2) el modelado computacional y el análisis estadístico, y 3) el uso de grabaciones de píxeles neuronales de alta densidad y de imágenes de 2 fotones in vivo de acceso aleatorio de alta velocidad de última generación de los reporteros de actividad recientemente desarrollados (Ca2+ y neurotransmisor), herramientas idealmente adecuadas para registrar la actividad sináptica y de picos de alta frecuencia de las neuronas cerebelosas. La simplicidad de la conectividad cortical cerebelosa se presta al registro de cada una de las cinco neuronas principales para probar directamente las predicciones del modelo de red de los cálculos que el circuito puede realizar. Aceptamos candidatos para cada enfoque (in situ, in vivo y computacional). Por lo tanto, los solicitantes deben tener experiencia previa en electrofisiología, imágenes o grabaciones in vivo en animales despiertos que se comportan, y un buen dominio del análisis de señales. El laboratorio es multidisciplinar, con neurofisiólogos in situ e in vivo, físicos (óptica) y neurocientíficos teóricos que trabajan en un entorno altamente colaborativo. Si está interesado, envíe un CV y una carta de motivación a [email protected].