El papel de las infecciones víricas en el desarrollo y los resultados del asma

En los últimos años, una amplia gama de estudios preclínicos y clínicos ha dado lugar a importantes conocimientos sobre el papel de los virus en la patogénesis y las exacerbaciones del asma, así como sobre los factores mediadores implicados en estos procesos. En un artículo publicado en mayo de 2020 en el Journal of Allergy and Clinical Immunology, el Comité de Microbios en la Alergia de la Academia Americana de Alergia, Asma & Inmunología revisó notables hallazgos en esta área.1

Polimorfismos y genes de la inmunidad innata

En múltiples cohortes, los investigadores han identificado polimorfismos en genes antivirales y de la inmunidad innata, como STAT4, JAK2, MX1, VDR, DDX58 y EIF2AK2, y estos polimorfismos están asociados con la susceptibilidad y la gravedad de los virus respiratorios, las exacerbaciones del asma inducidas por virus y los fenotipos de asma o sibilancias inducidas por virus.2 Además, varios genes, como ADAM33, IL4R, CD14, TNF, IL13 e IL1RL1, se han relacionado con la gravedad de la enfermedad y el riesgo de asma.1

Rhinovirus

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Se ha observado que la virulencia de los rinovirus varía en función de la especie, con un estudio que muestra una mayor probabilidad de enfermedades de moderadas a graves con el rinovirus A (odds ratio , 8.2; IC del 95%, 2,7-25,0] y el rinovirus C (OR, 7,6; IC del 95%, 2,6-23,0) en comparación con el rinovirus B en muestras de lavado nasal recogidas de 209 lactantes.3 Los resultados mostraron además que un mayor número de enfermedades sibilantes fueron causadas por los rinovirus A (n=27) y C (n=14) en comparación con el rinovirus B (n=0).

Estudios recientes han descubierto que la infección por rinovirus «conduce a la expresión de las citoquinas derivadas del epitelio IL-25, IL-33 y la linfopoyetina del estroma tímico, así como a un aumento de las células ILC2 como fuente importante de IL-13 en las vías respiratorias», según se explica en la nueva revisión.1 También se sabe que estas vías están implicadas en la respuesta al rinovirus y en las exacerbaciones del asma asociadas en los seres humanos. Los ratones tratados con anti-IL-25 demostraron la atenuación de la expansión de las ILC2, la metaplasia mucosa y la capacidad de respuesta de las vías respiratorias.4

Virus respiratorio sincitial

En una investigación publicada en 2017, el uso de palivizumab para prevenir el virus respiratorio sincitial (VRS) grave en bebés de alto riesgo condujo a una reducción de las sibilancias recurrentes diagnosticadas por los médicos durante los primeros 6 años de vida (15,3% frente al 31,6% en los grupos tratados frente a los no tratados, respectivamente ).5 Sin embargo, esta estrategia no afectó al riesgo de desarrollo de asma. «En última instancia, el VRS parece tener el mayor impacto en el riesgo de asma durante una ventana crítica de desarrollo pulmonar para los bebés nacidos durante el otoño (en el hemisferio norte), que tienen aproximadamente 4 meses de edad durante el pico de la temporada invernal del VRS», según el documento de la AAAAI.1

El papel de las bacterias específicas

Una serie de hallazgos sugieren una conexión entre la presencia de bacterias específicas y la gravedad de la enfermedad, incluidos los resultados de múltiples estudios sobre lactantes que indican que la presencia de Streptococcus, Moraxella o Haemophilus en las vías respiratorias superiores durante las infecciones de las vías respiratorias superiores se asoció con una mayor probabilidad de síntomas en las vías respiratorias inferiores. La bronquiolitis por VRS se ha relacionado con una mayor abundancia de Streptococcus y Haemophilus, mientras que la bronquiolitis por rinovirus se ha relacionado con una mayor abundancia de Moraxella y Haemophilus.

Los hallazgos apuntan a una conexión entre la presencia de bacterias y la inflamación de las vías respiratorias. Por ejemplo, los investigadores han observado una asociación entre la colonización por Haemophilus influenzae de las vías respiratorias de los bebés antes de la infección viral y el aumento de la expresión de citoquinas inflamatorias locales. En modelos de ratón, la administración intranasal de Lactobacillus rhamnosus se asoció a una mejora de la respuesta inmunitaria, lo que podría indicar que ciertas bacterias podrían tener efectos protectores y profilácticos contra la infección vírica.6

El microbioma intestinal

Las pruebas acumuladas sugieren que el microbioma intestinal influye en la defensa inmunitaria antiviral y en el desarrollo del asma, incluido un estudio anterior que demostró que la microbiota comensal intacta era necesaria para la correcta activación de los inflammasomas en respuesta a la infección por el virus de la gripe respiratoria.7

Los estudios han dilucidado que «los componentes únicos del genoma viral contribuyen a la enfermedad respiratoria, y el conocimiento de estos factores también puede ayudar al desarrollo de vacunas y estrategias terapéuticas dirigidas a las proteínas responsables de características específicas de la enfermedad.»1

Potencial del tratamiento preestacional

En el estudio PROSE (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01430403) de niños con asma atópica, el tratamiento preestacional con omalizumab disminuyó las exacerbaciones de caída en comparación con el placebo y el refuerzo con corticosteroides inhalados.8 Omalizumab también mejoró las respuestas de interferón-α al rinovirus, y los mayores aumentos de interferón-α se asociaron con menos exacerbaciones (OR, 0,14; IC del 95%, 0,01-0,88).

Suplementación con vitamina D

En un metaanálisis de 2 ensayos clínicos, la suplementación con vitamina D (2.400 o 4.000 UI al día) durante el embarazo condujo a una reducción del 25% en el asma y/o el riesgo de sibilancias recurrentes en los bebés durante los primeros 3 años de vida, especialmente en mujeres con niveles séricos adecuados de vitamina D al inicio.9 «Se sugirió que los efectos beneficiosos de la vitamina D podrían estar relacionados con la mejora del crecimiento y el desarrollo pulmonar en el útero y la promoción de los efectos antimicrobianos, reduciendo así las infecciones respiratorias en los primeros años de vida y/o proporcionando efectos de modulación inmunológica», escribieron los autores del informe de la AAAI.1

Los autores anticipan que la investigación en los próximos 5 años aclarará aún más el papel de la microbiota respiratoria e intestinal en el desarrollo del asma inducida por virus. También destacan la importancia de la prevención primaria como objetivo principal para minimizar el efecto de las infecciones víricas en las sibilancias y el asma.

Para obtener más información sobre el efecto de los virus en el asma, nos pusimos en contacto con el Dr. James E. Gern, profesor de pediatría y medicina, jefe de la División de Alergia, Inmunología y Reumatología, y vicepresidente de Investigación del Departamento de Pediatría de la Facultad de Medicina y Salud Pública de la Universidad de Wisconsin en Madison. El Dr. Gern es coautor de una revisión de 2017 sobre el papel de las infecciones virales en el desarrollo y la exacerbación del asma en los niños.10

¿Qué se sabe hasta ahora sobre los efectos de los virus respiratorios en el asma, y qué se ha observado hasta ahora con el COVID-19 en particular?

Dr. Gern: Los virus están relacionados con el asma en todos los grupos de edad. Los bebés que tienen sibilancias por virus respiratorios tienen muchas probabilidades de desarrollar asma. El VRS puede estar relacionado con el asma no alérgico, mientras que los niños alérgicos que presentan sibilancias por rinovirus tienen un riesgo muy alto de desarrollar asma.

En niños y adultos con asma establecida, los virus respiratorios son causas comunes de exacerbaciones agudas del asma. Los virus respiratorios también pueden causar enfermedades sibilantes, pero es más probable que provoquen síntomas similares a los del resfriado o la gripe.

¿Cuáles son algunos de los retos del tratamiento de los virus respiratorios en los pacientes con asma, y cómo deberían abordarse en la práctica clínica?

Dr. Gern: Los pacientes con asma que contraen una infección por virus respiratorios corren el riesgo de padecer sibilancias agudas, que a veces pueden evolucionar hacia una exacerbación aguda. En la actualidad, no existen tratamientos antivirales para prevenir o tratar una exacerbación del asma inducida por el virus. En su lugar, la prevención se centra en minimizar la inflamación basal de las vías respiratorias mediante tratamientos como los corticosteroides inhalados y -para el asma más grave- tratamientos con biológicos.

¿Qué opina del nuevo informe del grupo de trabajo de la AAAAI sobre este tema?

Dr. Gern: Este documento es un buen resumen de qué individuos corren el riesgo de sufrir sibilancias y exacerbaciones inducidas por el virus, las estrategias actuales para el tratamiento y la prevención, y la investigación en curso sobre los mecanismos y los nuevos enfoques de tratamiento.

¿Cuál debería ser el enfoque de la investigación futura con respecto al efecto de los virus en el asma?

Dr. Gern: Los antivirales con eficacia contra los rinovirus serían una opción de tratamiento bienvenida y también podrían ayudar a prevenir el asma en los bebés propensos a las sibilancias recurrentes. El microbioma de las vías respiratorias es un importante cofactor de las sibilancias inducidas por virus, y más información en este ámbito podría conducir a tratamientos. Dado que la inflamación alérgica aumenta el riesgo de enfermedades sibilantes inducidas por virus, tratar la inflamación de base en el asma tiene mucho sentido. Por último, es probable que un mejor conocimiento de los mecanismos naturales de resistencia contra los virus respiratorios permita obtener nuevas dianas terapéuticas.

1. Altman MC, Beigelman A, Ciaccio C, et al. Evolución de los conceptos sobre el impacto de los virus en el asma: informe del grupo de trabajo del Comité de Microbios en la Alergia de la Academia Americana de Alergia, Asma & Inmunología. J Allergy Clin Immunol. 2020;145(5):1332-1344.

2. Loisel DA, Du G, Ahluwalia TS, et al. Asociaciones genéticas con enfermedades respiratorias virales y control del asma en niños. Clin Exp Allergy. 2016;46(1):112-124.

3. Lee WM, Lemanske RF Jr, Evans MD, et al. La especie de rinovirus humano y la estación de la infección determinan la gravedad de la enfermedad. Am J Respir Crit Care Med. 2012;186(9):886-891.

4. Hong JY, Bentley JK, Chung Y, et al. El rinovirus neonatal induce metaplasia mucosa e hiperreactividad de las vías respiratorias a través de la IL-25 y las células linfoides innatas de tipo 2. J Allergy Clin Immunol. 2014;134(2):429-439.

5. Mochizuki H, Kusuda S, Okada K, et al. Profilaxis con palivizumab en bebés prematuros y sibilancias recurrentes posteriores. Estudio de seguimiento de seis años. Am J Respir Crit Care Med. 2017;196(1):29-38.

6. Tomosada Y, Chiba E, Zelaya H, et al. Las cepas de Lactobacillus rhamnosus administradas por vía nasal modulan diferencialmente las respuestas inmunes antivirales respiratorias e inducen protección contra la infección por el virus sincitial respiratorio. BMC Immunol. 2013;14:40.

7. Ichinohe T, Pang IK, Kumamoto Y, et al. La microbiota regula la defensa inmunitaria contra la infección por el virus de la gripe A del tracto respiratorio. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108(13):5354-5359.

8. Teach SJ, Gill MA, Togias A, et al. Tratamiento preestacional con omalizumab o un refuerzo de corticosteroides inhalados para prevenir las exacerbaciones de asma de otoño. J Allergy Clin Immunol. 2015;136(6):1476-1485.

9. Wolsk HM, Chawes BL, Litonjua AA, et al. La suplementación prenatal con vitamina D reduce el riesgo de asma/sibilancias recurrentes en la primera infancia: A combined analysis of two randomized controlled trials. PLoS One. 2017;12(10):e0186657.

10. Jartti T, Gern JE. Papel de las infecciones virales en el desarrollo y la exacerbación del asma en los niños. J Allergy Clin Immunol. 2017;140(4):895-906.

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