Enfermedad relacionada con IgG4: lo que un hematólogo debe saber

Abstract

La enfermedad relacionada con IgG4 es una condición fibro-inflamatoria que puede afectar a casi cualquier sistema de órganos. Las presentaciones comunes incluyen el aumento de tamaño de las glándulas salivales y lagrimales, la enfermedad orbital, la pancreatitis autoinmune, la fibrosis retroperitoneal y la nefritis tubulointersticial. Esta revisión se centra en las manifestaciones hematológicas de la enfermedad relacionada con la IgG4, que incluyen linfadenopatía, eosinofilia e hipergammaglobulinemia policlonal. Esta enfermedad puede pasar desapercibida fácilmente para los hematólogos desprevenidos, ya que los pacientes pueden presentar problemas clínicos que imitan trastornos como la enfermedad de Castleman multicéntrica, el linfoma, las neoplasias de células plasmáticas y los síndromes hipereosinofílicos. Cuando se sospecha una enfermedad relacionada con la IgG4, la electroforesis de proteínas séricas y las subclases de IgG son útiles como pruebas iniciales, pero un diagnóstico histológico firme es esencial tanto para confirmar el diagnóstico como para descartar mimetismos. Las características histopatológicas centrales son un infiltrado linfoplasmocítico denso y policlonal enriquecido con células plasmáticas IgG4-positivas (con una relación IgG4/IgG >40%), fibrosis estoriforme y flebitis obliterativa. Es importante para los hematólogos que estas dos últimas características se observan en todos los tejidos excepto en la médula ósea y los ganglios linfáticos, lo que hace que estos dos lugares no sean óptimos para la confirmación histológica. Muchos pacientes siguen un curso indolente y responden bien al tratamiento, pero una proporción significativa puede presentar complicaciones muy mórbidas o mortales, como periaortitis, fibrosis retroperitoneal grave o paquimeningitis. Los corticosteroides son eficaces, pero provocan una diabetes nueva o un empeoramiento de la misma en aproximadamente el 40% de los pacientes. Las tasas de respuesta inicial al rituximab son altas, pero las remisiones duraderas son raras. Es posible que se necesiten regímenes de quimioterapia más intensivos para el linfoma en casos raros de enfermedad grave y refractaria, y la terapia dirigida contra los plasmoblastos, la IgE y otros biomarcadores de la enfermedad justifican una mayor exploración.

Caso de ejemplo

Un hombre coreano de 80 años fue remitido para la evaluación de linfadenopatía crónica, eosinofilia e hipergammaglobulinemia policlonal. Había tenido dolor abdominal desde la década de 1970 e inicialmente se pensó que tenía una enfermedad de Crohn, que posteriormente se complicó con un estrechamiento idiopático del conducto biliar común. En los años 90, se le detectó una masa renal en la tomografía computarizada que se sospechó que era un linfoma, pero tras la resección de la masa, la histología coincidía con una fibroesclerosis multifocal. En el momento de la remisión, su examen físico reveló una glándula submandibular izquierda baja, firme y ligeramente agrandada, sin inflamación de la glándula lagrimal, y múltiples ganglios linfáticos inguinales blandos de 2 cm o menos de forma bilateral. Su recuento de glóbulos blancos era de 8,3×109/L, el de eosinófilos de 2,0×109/L (valores normales <0,7×109/L), la concentración de creatinina de 140 μmol/L, las proteínas totales de 87 g/L (valores normales <82 g/L), con un aumento policlonal de gammaglobulinas en la electroforesis de proteínas séricas de 20,5 g/L (valores normales <14 g/L), y las IgG totales de 28.9 g/L (valores normales <18,5 g/dL).

Introducción

La enfermedad relacionada con la inmunoglobulina G4 (ER-IgG4) es una enfermedad crónica mediada por el sistema inmunitario que puede presentarse con lesiones tumorales, fibrosis y un infiltrado policlonal de células plasmáticas IgG4-positivas (IgG4) en casi cualquier localización anatómica. En muchos centros, la terapia sistémica es guiada por los reumatólogos, pero casi todas las especialidades médicas, quirúrgicas y de patología deben conocer esta entidad y sus proteicas manifestaciones. La afectación de los órganos hematopoyéticos y linfoides, que se manifiesta como linfadenopatía, eosinofilia e hipergammaglobulinemia policlonal, es común y la ER-IgG4 a menudo imita otras afecciones hematológicas como la enfermedad de Castleman multicéntrica, el linfoma, las neoplasias de células plasmáticas y los síndromes hipereosinofílicos (HES). Esta revisión proporciona una visión general de la IgG4-RD, centrándose en los aspectos más relevantes para la práctica de la hematología clínica.

A principios de la década de 2000, mientras se buscaban biomarcadores no invasivos para distinguir la pancreatitis esclerosante (autoinmune) del cáncer de páncreas, los investigadores japoneses observaron una banda de movimiento rápido en la región beta-gamma de la electroforesis de proteínas séricas de los pacientes con pancreatitis esclerosante. Esta banda representaba una IgG4 sérica notablemente elevada.1 Posteriormente, se encontraron abundantes células plasmáticas policlonales IgG4 dentro de un infiltrado linfoplasmocítico en muestras de tejido de pacientes con pancreatitis autoinmune y en los tejidos circundantes, incluidos el hígado y la vesícula biliar.2 Una vez que se reconoció esta entidad como una enfermedad distinta con rasgos histológicos característicos, se descubrió que muchos trastornos históricamente «idiopáticos» y epónimos, como la fibroesclerosis multifocal (fibrosis mediastínica y retroperitoneal), el tumor de Kuttner (sialadenitis esclerosante crónica) y la tiroiditis de Reidel (infiltración leñosa del tiroides), formaban parte del espectro de la IgG4-RD.3 En los primeros días de su descubrimiento se propusieron numerosos nombres, como «enfermedad esclerosante relacionada con la IgG4», «enfermedad sistémica relacionada con la IgG4», «síndrome linfoproliferativo multiorgánico relacionado con la IgG4» y «síndrome plasmático sistémico relacionado con la IgG4». Un grupo internacional de investigadores, principalmente de Japón, Estados Unidos y Europa, se reunió en Boston en 2011 y acordó una nomenclatura y unos criterios de diagnóstico uniformes.3 La denominación aceptada de «enfermedad relacionada con la IgG4» refleja la universalidad de la infiltración de células plasmáticas IgG4 en los órganos implicados, así como la frecuencia de la elevación de la IgG4 sérica, más que un papel patogénico de la IgG4 per se.4 La gran variedad de manifestaciones de la enfermedad se debe no sólo a la afectación multiorgánica, sino también al hecho de que diferentes órganos pueden estar implicados de forma metacrónica. Las presentaciones más comunes son el aumento de tamaño de las glándulas salivales (parótida y submandibular) y lagrimales (enfermedad de Mickulicz), linfadenopatía, pseudotumor orbital, pancreatitis, colangitis esclerosante, fibrosis retroperitoneal y nefritis tubulointersticial.5

Epidemiología y fisiopatología

El desconocimiento ha dificultado la estimación precisa de la carga epidemiológica de esta enfermedad, pero un punto de partida es la prevalencia de la pancreatitis autoinmune en Japón, que aumentó de 2,2/100 000 en 2007 a 4,6/100 000 en 2011. El aumento se debe casi con toda seguridad a un mayor reconocimiento, y dado que la afectación pancreática está presente en alrededor del 20-25% de los casos de IgG4-RD, la verdadera prevalencia de la enfermedad es probablemente mucho mayor. Existe una preponderancia masculina de 2:1 y la edad media de los pacientes afectados en el momento del diagnóstico se sitúa entre la sexta y la séptima década de vida. Aparte de un informe de un caso de gemelos idénticos con IgG4-RD,6 las pruebas de susceptibilidad genética son escasas. Los casos pediátricos son raros, pero una revisión reciente identificó 25 casos en niños, de los cuales 11 tenían enfermedad orbital y tres tenían pancreatitis autoinmune.7

A primera vista, la presencia de IgG4 en el suero y de células plasmáticas IgG4 en los tejidos, el aumento de los plasmablastos IgG4 en el suero y la respuesta al rituximab sugieren que la activación de las células B impulsa la enfermedad.8 Sin embargo, no se cree que el anticuerpo IgG4 en sí mismo sea patogénico, ya que no se une al complemento, no forma tradicionalmente complejos inmunes, y los pacientes con otras condiciones con IgG4 sérica marcadamente elevada, como el mieloma IgG4, no desarrollan características de la ER-IgG4.109 Estudios recientes han demostrado que una población no convencional de linfocitos T citotóxicos CD4SLAMF7 es fundamental en la patogénesis de la enfermedad.11 Desde el punto de vista histopatológico, las células B policlonales se encuentran en grupos cerca de estas células T CD4, estas últimas se encuentran entre las células más abundantes dentro de los tejidos afectados. La expansión oligoclonal de estos linfocitos T citotóxicos CD4 en la sangre periférica puede explicar las altas tasas de positividad de la clonalidad de las células T determinadas por el análisis de la reacción en cadena de la polimerasa.12 Estos linfocitos T CD4 producen citocinas profibróticas como la interleucina-1, el factor de crecimiento transformante-beta y el interferón-gamma, así como moléculas citolíticas como la granzima A y B y la perforina.13 Es probable que estos linfocitos T citotóxicos se mantengan gracias a la presentación continua de antígenos por parte de las células B y los plasmoblastos. El autoantígeno o los autoantígenos responsables no se han identificado definitivamente, pero la anexina A11 y la galactina-3 se han implicado recientemente en la ER-IgG4.1514 La respuesta de los autoanticuerpos a la galactina-3 es principalmente de los isotipos IgG4 e IgE, lo que se correlaciona con las respuestas típicas de las inmunoglobulinas observadas en la ER-IgG4.

Presentación clínica

La ER-IgG4 puede afectar a casi cualquier órgano, excepto al tejido sinovial. Esta enfermedad «fibroinflamatoria» se presenta con infiltrados inflamatorios tumefactivos (hinchados) y fibrosis con predilección por el tejido glandular. La figura 1 ilustra las manifestaciones de la ER-IgG4 por sistema de órganos. Las manifestaciones orgánicas más comunes de dos grandes cohortes, una japonesa y otra estadounidense, se muestran en la Tabla 1.1716 En los pacientes que presentan las características más conocidas de la ER-IgG4, como la pancreatitis autoinmune, la enfermedad orbital y la afectación de las glándulas salivales principales, la enfermedad tiende a reconocerse y confirmarse histológicamente antes, pero los pacientes remitidos a los hematólogos pueden presentar características menos obvias de la ER-IgG4, y es necesario un alto índice de sospecha para llegar a un diagnóstico preciso. Las razones más comunes para remitir a un hematólogo incluyen linfadenopatía, eosinofilia e hipergammaglobulinemia policlonal.

Figura 1.Manifestaciones de la enfermedad relacionada con la IgG4 por sistema de órganos. Las características más comunes de la enfermedad primaria se indican en negrita.

Tabla 1.Características clínicas de los pacientes de dos grandes cohortes publicadas.

Linfadenopatía

La linfadenopatía relacionada con IgG4 es una de las tres manifestaciones más comunes de la ER-IgG4, afectando al 30-60% de los pacientes con ER-IgG4 en la mayoría de las grandes cohortes (Tabla 1).17165 La linfadenopatía IgG4 puede ser generalizada o localizada (esta última típicamente contigua a órganos implicados como el páncreas y los pulmones). Es frecuente el agrandamiento paralelo de las glándulas salivales, lagrimales y parótidas. Se han descrito cinco subtipos morfológicos, todos los cuales muestran un aumento de las células plasmáticas IgG4 (ver ejemplos en la Figura 2):2018

• Similar a la enfermedad de Castleman multicéntrica: arquitectura nodal conservada con sinusoides permeables y folículos hiperplásicos; abundantes células plasmáticas maduras en áreas interfoliculares con algunos eosinófilos, similar a la linfadenopatía de la enfermedad de Castleman multicéntrica o la enfermedad autoinmune.
• Hiperplasia folicular reactiva: aumento de células plasmáticas IgG4+ en los centros germinales y a menudo en las zonas interfoliculares con algunos eosinófilos presentes.
• Patrón de expansión interfolicular: zonas interfoliculares expandidas con linfocitos pequeños, plasmoblastos y células plasmáticas maduras y eosinófilos que pueden parecerse a un linfoma (por ejemplo, linfoma angioinmunoblástico). Se dan ejemplos en la Figura 2A-C.
• Transformación progresiva de tipo centro germinal: folículos dispersos más grandes o transformados que contienen células plasmáticas. Un ejemplo se da en la Figura 2D,E.
• Seudotumor inflamatorio: ganglio linfático parcialmente borrado por un infiltrado fibro-inflamatorio y fibrosis estoriforme; este subtipo se considera el más específico para IgG4-RD en ganglios linfáticos. En la figura 2F se muestra un ejemplo.

Figura 2.Ganglios linfáticos en la enfermedad relacionada con IgG4. (A,B) Un ejemplo del patrón interfolicular de la linfadenopatía relacionada con IgG4, con células plasmáticas maduras, muchas de las cuales expresan IgG4, distribuidas entre folículos benignos. (A) Tinción de hematoxilina y eosina. (B) Inmunohistoquímica de IgG4. (C) Una biopsia de ganglio linfático con aguja de otro caso con el patrón interfolicular (tinción de hematoxilina y eosina). (D,E) Un caso de linfadenopatía IgG4 con una transformación progresiva del patrón del centro folicular, con las células plasmáticas dentro del folículo propiamente dicho. (D) Tinción de hematoxilina y eosina. (E) Inmunohistoquímica de IgG4. (F) Ejemplo de una lesión tipo masa (pseudotumor inflamatorio) con fibrosis densa e hiperplasia folicular asociada en un caso de linfadenopatía IgG4 (hematoxilina y eosina).

La linfadenopatía relacionada con la IgG4 se ha denominado acertadamente tanto «una entidad infradiagnosticada como sobrediagnosticada»:19 infradiagnosticada porque si no se incluye en el diagnóstico diferencial, puede que no se realicen tinciones de IgG4 e IgG y se pase por alto la enfermedad, y sobrediagnosticada porque el aumento de células plasmáticas de IgG4 puede verse en condiciones que van desde la enfermedad de Rosai-Dorfman-Destombes hasta la vasculitis inflamatoria.2221 Aunque no es el tejido óptimo para hacer el diagnóstico histológico de la ER-IgG4, en un paciente con características clínicas típicas como pancreatitis autoinmune o fibrosis retroperitoneal, una biopsia de ganglio linfático puede ser suficiente para el diagnóstico si la biopsia de otros órganos afectados no es factible. Dada la baja especificidad del aumento de células plasmáticas IgG4 en los ganglios linfáticos y los patrones histológicos variables, la mayor utilidad de la biopsia de ganglios linfáticos es quizás excluir otros diagnósticos, como el linfoma y la enfermedad de Castleman asociada al HHV8. El papel de la biopsia de los ganglios linfáticos se analiza con más detalle en la sección «Diagnóstico y estadificación».

Eosinofilia

Aproximadamente el 40% de los pacientes con ER-IgG4 tienen eosinofilia en sangre periférica, a menudo acompañada de asma y atopia.23 Por lo tanto, la ER-IgG4 es una causa importante y subestimada de eosinofilia reactiva o secundaria.12 La HES y la IgG4-RD suelen afectar a la piel, los pulmones, el tracto gastrointestinal y los ganglios linfáticos.12 La HES idiopática y la hipereosinofilia de significado desconocido son diagnósticos de exclusión, y representan una proporción sustancial (30-50%) de los diagnósticos de los pacientes evaluados por eosinofilia.2624 La evaluación de estos pacientes para la IgG4-RD es un aspecto importante y subestimado de su atención. De hecho, anteriormente publicamos un informe de un caso con una etiqueta diagnóstica de HES idiopática, revisado por varios expertos mundiales en eosinofilia que coincidieron con el diagnóstico, que posteriormente resultó ser IgG4-RD.2827 Los hallazgos de un trastorno clonal mieloide como el aumento de células blásticas, el cariotipo anormal, las mutaciones en PDGFR-alfa/beta, FGFR-1 y PCM1-JAK2 no se observan en la IgG4-RD. Sin embargo, diferenciar la variante linfocítica del HES de la IgG4-RD puede ser más difícil. Los fenotipos de células T aberrantes que se encuentran en la variante linfocítica del HES, incluido el aumento de células T CD4CD3, CD3/CD4/CD8 y CD4/CD7, con o sin clonalidad de células T según se determina mediante el análisis de la reacción en cadena de la polimerasa, se han notificado en la ER-IgG4.2912 Se ha encontrado un aumento de los depósitos de IgG4 en muestras de tejido de pacientes adultos y pediátricos con esofagitis eosinofílica.3330 En contraste con la HES y la leucemia eosinofílica crónica, la eosinofilia secundaria a la IgG4-RD es típicamente de leve a moderada, raramente superior a 5×10/L y típicamente bastante evanescente, siendo abatida por la terapia con esteroides o rituximab.

Hipergammaglobulinemia policlonal

Al igual que para la eosinofilia, la IgG4-RD representa una nueva e importante consideración diagnóstica en pacientes con hipergammaglobulinemia. Un nivel elevado de IgG4 en suero, a menudo acompañado de un aumento de IgG1, causa una hipergammaglobulinemia policlonal. En raras ocasiones, esta elevación puede ser suficiente para dar lugar al síndrome de hiperviscosidad policlonal.342827 Se desconoce la causa de la exuberante producción de inmunoglobulinas IgG4, que actualmente se considera un epifenómeno más que un factor que contribuye a la patogénesis de la enfermedad.8 No es de extrañar que las cadenas ligeras libres del suero tiendan a estar anormalmente elevadas.35 La IgE suele estar notablemente aumentada, sobre todo en pacientes con eosinofilia y atopia, mientras que los niveles de IgA e IgM son normales o están modestamente elevados. La IgG4 sérica suele encontrarse en la región gamma rápida o beta-gamma en la electroforesis de proteínas séricas, por lo que el perfil electroforético típico de un paciente con IgG4-RD demuestra una hipergammaglobulinemia policlonal con puente beta-gamma. Este patrón, a veces prominente, depende de la concentración de IgG4 y se destaca en la Figura 3. La hipergammaglobulinemia puede confundirse con un aumento policlonal de IgA, con una gammapatía monoclonal de significado indeterminado o con una gammapatía IgG kappa y lambda «biclonal», ya que los médicos de laboratorio pueden no estar familiarizados con las bandas densas de IgG-lambda y kappa que, de hecho, representan la IgG4 policlonal.3736 Algunos pacientes incluso han sido tratados por mieloma antes de que se descubriera posteriormente que la causa de sus anomalías proteicas, la plasmocitosis y la enfermedad renal era la IgG4-RD.389 Los médicos de laboratorio deben, por lo tanto, considerar el diagnóstico diferencial del puente beta-gamma y ordenar o sugerir investigaciones adicionales para aclarar la clonalidad y la composición de la cadena pesada cuando sea necesario.4039

Figura 3.Electroforesis de proteínas séricas que muestra los patrones electroforéticos para cuatro pacientes con elevaciones de leves a groseras en la concentración de IgG4 entre dos para pacientes con baja concentración de IgG4. Las propiedades fisicoquímicas de la cadena pesada de la IgG4 dan lugar a una posición anodal relativa (desplazamiento hacia la albúmina) de las gammaglobulinas cuando la IgG4 se convierte en la gammaglobulina predominante. Aparte de la IgG4, las inmunoglobulinas IgA se observan con frecuencia en el límite entre las regiones beta y gamma. Las bandas monoclonales también pueden migrar en esta región como se muestra en el gel (la gammapatía monoclonal en este caso es una banda monoclonal IgG1 que tiene propiedades fisicoquímicas atípicas para las inmunoglobulinas IgG1, que normalmente se encuentran en una posición más catódica). NC: control normal, MG: gammapatía monoclonal.

Antes del reconocimiento de la IgG4-RD, una gran serie de casos de 130 pacientes con hipergammaglobulinemia policlonal >30 g/L en la electroforesis de proteínas séricas mostró que los diagnósticos únicos más comunes eran enfermedad hepática (79/130, 66%), enfermedad del tejido conectivo (28/130, 22%), infección crónica (8/130, 6%) y trastornos hematológicos (7/130, 5%).41 En un estudio reciente, realizado en un solo centro, de 70 pacientes con aumentos policlonales de IgG ≥20 g/L se descubrió que 14 (20%) tenían IgG4-RD como causa de su hipergammaglobulinemia, lo que indica que una proporción sustancial de pacientes con hipergammaglobulinemia tienen IgG4-RD como causa subyacente.42 El descubrimiento de la IgG4-RD también ha llevado a un mayor reconocimiento de las elevaciones de otras subclases de IgG con enfermedades específicas, como la hepatitis C y la gammapatía monoclonal de significado indeterminado con IgG1, el hipotiroidismo y el síndrome del intestino irritable con IgG2, la artritis reumatoide con aumento de IgG3 e IgG1, y la enfermedad celíaca con IgG4.43

Se ha descrito un mieloma con IgG4, pero es poco frecuente; en una gran serie de casos se observó que 6/158 biopsias de médula ósea de pacientes con mieloma expresaban IgG4, en consonancia con la fracción relativamente pequeña de gammaglobulinas circulantes totales que normalmente está constituida por el subtipo IgG4.10 Se ha comunicado un caso de POEMS del subtipo IgG4.44 La morfología de la médula ósea puede simular un mieloma con plasmocitosis florida,459 aunque en nuestra experiencia, el examen de la médula ósea es muy poco sensible para el diagnóstico de la ER-IgG4, con muchos casos que no muestran un aumento de células plasmáticas o linfocitos a pesar de la hipergammaglobulinemia florida.

Imágenes importantes de la enfermedad relacionada con la IgG4

El reto diagnóstico de la ER-IgG4 para los hematólogos se ve incrementado por la superposición de las características clínicas y de laboratorio con las de otras enfermedades hematológicas, incluyendo el linfoma, las neoplasias de células plasmáticas y los trastornos histiocitarios (Tabla 2). Además de las enfermedades discutidas en esta sección y presentadas en la Tabla 2, existen numerosos mimetismos no hematológicos revisados en detalle en otra parte.46 La revisión cuidadosa de las muestras histológicas y la correlación con los hallazgos clínicos, de laboratorio y radiológicos son cruciales para solidificar el diagnóstico correcto. La enfermedad de Castleman multicéntrica y la ER-IgG4 muestran un considerable solapamiento dada la alta frecuencia de linfadenopatía, infiltrados tisulares enriquecidos con células plasmáticas IgG4 y niveles séricos elevados de IgG4 que se observan en ambas enfermedades.18 Sin embargo, la ER-IgG4 suele afectar a pacientes de edad avanzada, rara vez presenta las características inflamatorias sistémicas de la enfermedad de Castleman multicéntrica, como fiebre y elevación de la proteína C reactiva, y las características histológicas son distintas. Los trastornos histiocíticos de la enfermedad de Rosai-Dorfman-Destombes y la enfermedad de Erdheim-Chester causan lesiones inflamatorias masivas que pueden imitar la enfermedad de IgG4. La evaluación histopatológica de la enfermedad de Rosai-Dorfman-Destombes puede mostrar un enriquecimiento de células plasmáticas IgG4,4722 pero típicamente en el contexto de histiocitos CD68 S100, a menudo asociados con emperipolesis. La clasificación más reciente de los trastornos histiocitarios recomienda evaluar los casos sospechosos de enfermedad de Rosai-Dorfman-Destombes en busca de un aumento de células plasmáticas IgG4,48 pero en ausencia de otras pruebas de un vínculo fisiopatológico común, la enfermedad de Rosai-Dorfman-Destombes no se considera parte del espectro de la ER-IgG4 o viceversa.49 Un tercio de los pacientes con la enfermedad de Erdheim-Chester tienen fibrosis retroperitoneal, lo que puede hacer sospechar que se trata de una ER-IgG4; sin embargo, más del 95% de los pacientes con la enfermedad de Erdheim-Chester tienen afectación esquelética, lo que, aparte de los raros casos de fibrosis angiocéntrica eosinofílica relacionada con la IgG4 (lesiones destructivas de la línea media de la cabeza y el cuello), no suele verse en la ER-IgG4.50 La histología de la enfermedad de Erdheim-Chester muestra una infiltración de histiocitos CD68S100CD1a a menudo con «histiocitos espumosos».51 La sarcoidosis extrapulmonar puede compartir características clínicas similares a las de la IgG4-RD, incluyendo hipergammaglobulinemia policlonal, linfadenopatía, nódulos pulmonares, mesenteritis esclerosante y paquimeningitis. Se ha estudiado ampliamente la asociación entre la IgG4-RD y el linfoma maligno. En pacientes asiáticos, se ha descrito un linfoma del tejido linfoide asociado a las mucosas (MALT), especialmente de los tejidos oftalmológicos, mientras que en las poblaciones occidentales se ha informado de una variedad de histologías (células B grandes difusas, foliculares, linfoplasmacíticas y MALT).5352 También hay informes de casos de IgG4-RD concomitantes con el síndrome linfoproliferativo autoinmune.5554

Tabla 2.Enfermedades que imitan las manifestaciones hematológicas de la IgG4-RD (linfadenopatía, eosinofilia e hipergammaglobulinemia policlonal).

Caso continuado

Se sospechó que el paciente tenía IgG4-RD, por lo que se analizaron las subclases séricas de IgG. Su nivel de IgG4 en suero estaba notablemente elevado, con 11,6 g/L (valores normales <1,35). Se recuperaron los bloques de tejido de su nefrectomía anterior y la revisión patológica mostró un infiltrado linfoplasmocítico, eosinofilia tisular moderada y fibrosis y atrofia intersticial. La tinción para IgG4 e IgG reveló abundantes células plasmáticas IgG4+ con >40 células plasmáticas IgG4+ por campo de alta potencia y una relación IgG4/IgG >40%. Las tomografías computarizadas de cuello, tórax, abdomen y pelvis revelaron múltiples nódulos pulmonares, linfadenopatía carinal y una densidad de tejido blando que envolvía las arterias coronarias principales, nefrectomía derecha previa y atrofia pancreática. Su índice de actividad IgG4-RD fue de 12.

Diagnóstico y estadificación

Una anamnesis cuidadosa y una exploración física exhaustiva, atendiendo a indicios como una historia de hinchazón glandular con altibajos, síntomas de sicca y pancreatitis o ictericia inexplicables, deben ir acompañadas de estudios de proteínas séricas. La confirmación histológica de la enfermedad es esencial y, una vez establecido el diagnóstico, las investigaciones para evaluar la afectación sintomática y subclínica de los órganos, como la fibrosis retroperitoneal temprana y la albuminuria, son importantes para planificar el tratamiento. El índice de respuesta a la IgG4-RD es una herramienta estandarizada y validada para la evaluación de la actividad de la enfermedad en la evaluación inicial y en el seguimiento posterior.5756 Las pruebas de laboratorio y de imagen sugeridas se resumen en la Tabla 3.

Tabla 3.Pruebas de diagnóstico y estadificación en la ER-IgG4.

Estudios de proteínas séricas

Aproximadamente el 70% de los pacientes con ER-IgG4 tienen un nivel elevado de IgG4 en suero. Las subclases de IgG en suero deben investigarse junto con la electroforesis de proteínas en suero para excluir una paraproteína monoclonal (Figura 3). El nivel de IgG4 en suero tiene una sensibilidad diagnóstica que oscila entre el 83 y el 97% y una especificidad que oscila entre el 60 y el 85% con un punto de corte general de «por encima del límite superior de la normalidad».6058 Normalmente, se utiliza 1,35 g/L como punto de corte del biomarcador para la IgG4-RD (que corresponde al límite superior de la normalidad para un método comercial común pero no para otro) sin especificar la metodología. Mientras que la IgG4 sérica ligeramente elevada puede observarse en muchas condiciones, la IgG4 sérica marcadamente elevada (>5 g/L) es aproximadamente 90% específica para la IgG4-RD. Aparte de las diferencias metodológicas, los niveles de IgG4 en suero en la ER-IgG4 pueden variar enormemente en función del origen étnico y del grado de afectación de los órganos. En la cohorte de pacientes de Boston (76% blancos), sólo 53 de 103 pacientes tenían niveles elevados de IgG4 en suero.16 En cambio, en una cohorte de 334 pacientes japoneses, más del 95% tenían IgG4 sérica elevada.17 En nuestra cohorte multiétnica, encontramos que los asiáticos tienen una IgG4 sérica más alta que los no asiáticos (mediana de 11,2 g/L frente a 2,9 g/L, P=0,0094), y la IgG4 sérica elevada tenía una sensibilidad del 96% en los asiáticos frente al 67% en los no asiáticos.61 Los pacientes con afectación multiorgánica o de etnia asiática suelen tener la IgG4 sérica elevada, a veces de forma marcada, como el paciente de este caso ilustrativo. La proporción de IgG4/IgG en suero suele ser >0,2 en pacientes con ER-IgG4, aunque la proporción no aumenta la especificidad diagnóstica de la IgG4 en suero por sí sola. La detección por citometría de flujo de los plasmablastos puede ofrecer una modalidad más sensible para el diagnóstico de la ER-IgG4, con una sensibilidad del 95% y una especificidad del 82% utilizando un punto de corte de 900/mL.62 Sin embargo, el método de citometría de flujo utilizado para detectar los plasmablastos no está ampliamente disponible.

La mayoría de los centros utilizan la inmunonefelometría para medir las subclases de IgG, lo que puede causar algunos problemas de interpretación. Los dos métodos inmunonefelométricos más comunes (Siemens y Binding Site) se correlacionan bien con respecto a la IgG4, pero los valores absolutos de IgG4 difieren en aproximadamente un 50% en el límite superior de la normalidad.63 Los niveles de IgG4 también pueden estar notablemente subestimados en casos de elevaciones extremas de IgG4 debido al efecto gancho. El efecto gancho, o fenómeno de prozona, se produce cuando una cantidad excesiva de analito impide la unión del anticuerpo de captura en un ensayo de sándwich, dando un resultado falsamente bajo o normal. Las mediciones erróneamente bajas de IgG4 en suero reportadas en la literatura reflejan este error.64 Además, la propia IgG4 interfiere con la medición nefelométrica de IgG1 e IgG2, en particular, lo que puede oscurecer el perfil de inmunoglobulina que de otra manera resaltaría la elevación desproporcionada de IgG4 en suero.65 Debido a los errores tradicionales en la inmunonefelometría, algunos han reportado erróneamente el aumento de los niveles de IgG2 en suero como un marcador de IgG4-RD.6866 Nuestro grupo ha demostrado recientemente que la espectrometría de masas es una alternativa que elimina estos errores analíticos y es más rentable que la inmunonefelometría.65

Histopatología

El diagnóstico firme de la enfermedad relacionada con la IgG4 requiere la confirmación histopatológica, excepto en el caso de la pancreatitis autoinmune, en la que las características radiológicas (agrandamiento difuso «en forma de salchicha» del páncreas con bordes sin rasgos distintivos y realce retardado con o sin un borde o «halo» similar a una cápsula) pueden ser suficientemente específicas para excluir la necesidad de una biopsia de tejido.693 Al igual que en la sarcoidosis, en la que pueden observarse granulomas no caseificantes en cualquiera de los órganos afectados por la enfermedad, la IgG4-RD muestra una histología común en la mayoría de la multitud de órganos que pueden verse afectados.

Las tres características histológicas principales de la IgG4-RD en el tejido son: (i) un denso infiltrado linfoplasmocítico policlonal enriquecido con células plasmáticas IgG4; (ii) fibrosis; y (iii) flebitis obliterativa. En cuanto al infiltrado linfoplasmocítico, el número de células plasmáticas IgG4 por campo de alta potencia (hpf) considerado como diagnóstico varía según el lugar del tejido, desde >10/hpf en las meninges hasta >100/hpf en la piel. Independientemente del lugar, la proporción de células plasmáticas IgG4/IgG es >40% en la ER-IgG4. La fibrosis es un requisito histológico para el diagnóstico de la IgG4-RD y debe estar dispuesta al menos focalmente en un patrón estoriforme. La fibrosis estoriforme es un patrón de fibrosis en forma de remolino o «rueda de carro» que puede tener una distribución irregular y, por lo tanto, puede pasarse por alto con biopsias pequeñas. En la flebitis obliterante de la IgG4-RD, los canales venosos están obliterados por un infiltrado inflamatorio linfoplasmocítico. Los patólogos expertos recomiendan buscar arterias/arteriolas en las que el vaso venoso que las acompaña no es fácilmente aparente y puede, de hecho, haber sido sustituido por un infiltrado inflamatorio; las tinciones de elastina pueden ser útiles para identificar los vasos completamente obliterados.

Otras características histopatológicas incluyen flebitis sin obliteración del lumen y aumento del número de eosinófilos. Como en el caso ilustrativo, pueden utilizarse muestras de archivo para confirmar el diagnóstico, y muchos pacientes dispondrán de biopsias anteriores debido a la evolución crónica de su enfermedad. Siempre que se disponga de un bloque de tejido, se pueden realizar tinciones de IgG4 e IgG. Cuando se requiere una nueva biopsia, se prefieren las muestras de escisión a las biopsias con aguja gruesa para permitir una evaluación adecuada. Actualmente no existen criterios establecidos para el diagnóstico citológico de la ER-IgG4 a partir de un aspirado con aguja fina.

El aumento del número de células plasmáticas IgG4 se observa en todos los tejidos afectados por la ER-IgG4, pero esto no es, en sí mismo, un hallazgo específico. Muchas afecciones inflamatorias crónicas, como la vasculitis, la enfermedad inflamatoria intestinal y el linfoma, pueden mostrar un número elevado de células plasmáticas IgG4, pero no comparten las demás características histológicas de fibrosis estoriforme, flebitis obliterativa y ausencia de inflamación granulomatosa.2119 Desgraciadamente, para los propósitos de los hematólogos, la afectación de la médula ósea es infrecuente en la IgG4-RD y la flebitis obliterativa y la fibrosis estoriforme (que no debe confundirse con la mielofibrosis) no suelen observarse en la médula ósea ni en los ganglios linfáticos.70 Además, incluso cuando están implicados, los ganglios linfáticos y la médula ósea pueden no mostrar una fuerte elevación de las células plasmáticas que expresan IgG4 en comparación con la población total de IgG, o los hallazgos pueden ser sólo focales. Los patrones de IgG4-RD no han sido bien establecidos en la médula ósea, pero la presencia de células plasmáticas maduras apoyaría la afectación de la médula, una vez excluidas las neoplasias de células plasmáticas. En la figura 4 se muestran algunos ejemplos de afectación de la médula en la ER-IgG4.

Figura 4.Muestras de médula ósea afectadas por la enfermedad relacionada con IgG4. Ambos casos muestran células plasmáticas maduras distribuidas por toda la médula. Los estudios auxiliares establecieron que estas células plasmáticas eran policlonales, excluyendo una neoplasia de células plasmáticas. (A,C) Tinciones de hematoxilina y eosina. (B,D) Inmunohistoquímica de IgG4.

En general, sólo los órganos con evidencia clínica o radiológica de afectación son susceptibles de mostrar características diagnósticas en la biopsia, por lo que ésta debe dirigirse al órgano u órganos afectados. Los pacientes con proteinuria o lesiones renales en las imágenes pueden requerir una biopsia renal, y la afectación renal puede mostrar dos patrones histológicos distintos: nefritis tubulointersticial hipocomplejante en el 80% de los casos, y glomerulonefritis membranoproliferativa en el 20% de los casos.70 En los pacientes en los que los órganos afectados no son susceptibles de biopsia, debe considerarse la biopsia de las glándulas salivales menores (labios). Incluso sin evidencia clínica de inflamación de las glándulas salivales mayores o síntomas de sicca, la biopsia de glándulas salivales menores puede ser una forma mínimamente invasiva de llegar a un diagnóstico histológico en algunos pacientes. Un estudio de 66 pacientes con sospecha de ER-IgG4 informó de una sensibilidad del 55% y una especificidad del 100% para la biopsia de la glándula salival labial.71 Desde una perspectiva pragmática, los pacientes que presentan manifestaciones clínicas, de laboratorio y radiológicas clásicas de la ER-IgG4 pero que son demasiado frágiles para someterse a un intento de biopsia, o en los que las biopsias pequeñas no aportan suficiente material de diagnóstico,72 pueden recibir un diagnóstico de trabajo de «sospecha de ER-IgG4» y ser tratados como tales, siempre que se hayan realizado esfuerzos razonables para excluir a los imitadores de la ER-IgG4.

La afectación esplénica en la ER-IgG4 sigue siendo un enigma. La esplenomegalia manifiesta y las lesiones esplénicas son raras en los casos confirmados de IgG4-RD. Se sabe que una entidad rara conocida como transformación angiomatoide esclerosante del bazo (SANT) está enriquecida con células plasmáticas IgG4, pero no está claro si esta condición forma parte del espectro de la ER-IgG4, ya que muchos pacientes con transformación angiomatoide esclerosante del bazo no muestran otras características de la ER-IgG4.73 La imposibilidad de realizar una biopsia del tejido esplénico si no se realiza una esplenectomía completa dificulta la caracterización histológica de la IgG4-RD en este órgano.

Imagen y estadificación

Una vez obtenida la confirmación histopatológica del diagnóstico, la enfermedad puede estadificarse mediante tomografía computarizada de tórax, abdomen y pelvis.74 Aunque la órbita es un órgano comúnmente implicado en la ER-IgG4, la ausencia de dacrioadenitis sugiere que no hay un pseudotumor orbitario subyacente y, por lo tanto, no siempre es necesaria una tomografía computarizada específica de la cabeza u órbita.75 La tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada mostró una mayor sensibilidad para la detección de la enfermedad en las arterias, las glándulas salivales y los ganglios linfáticos en un estudio de 21 pacientes, pero es necesario realizar más evaluaciones para aclarar qué pacientes se benefician del método tomográfico combinado en lugar de las imágenes convencionales.76 Es importante comprobar la relación albúmina/creatinina en la orina y los niveles de C3/C4 en suero para evaluar la afectación renal. La ER-IgG4 a menudo se comporta de forma indolente, pero el diagnóstico y la estadificación precisos son cruciales porque algunos pacientes presentan una enfermedad asintomática pero que puede poner en peligro sus órganos o su vida, como la fibrosis retroperitoneal, la periaortitis o la arteritis coronaria, esta última puede desarrollarse de forma repentina. Además, la enfermedad fibrótica suele ser irreversible, por lo que es importante un tratamiento precoz.

Caso continuado

Dada la afectación multiorgánica del paciente, en particular de las arterias coronarias, fue tratado con dos dosis de rituximab de 1 g administradas por vía intravenosa con dos semanas de diferencia. Su nivel de IgG4 mejoró de 11,6 g/L a 5,84 g/L después de 6 meses. La repetición de la tomografía computarizada de tórax y abdomen mostró una mejora de la vasculitis de la arteria coronaria, los nódulos pulmonares y la linfadenopatía, y su puntuación de actividad del índice de respuesta a la IgG4-RD después del tratamiento fue de 3.

Tratamiento

Los esteroides son el tratamiento de primera línea para la mayoría de los pacientes, con una tasa de respuesta global del 93% y una tasa de respuesta completa del 66% en un ensayo de fase 2 de 44 pacientes con IgG4-RD de Japón.77 El régimen utilizado en este ensayo fue de prednisona 0,6 mg/kg/día inicialmente con una disminución gradual de 5 mg cada 2 semanas.77 Los pacientes con mayor recuento de eosinófilos, afectación de la glándula lagrimal, cinco o más órganos afectados y mayores puntuaciones en el índice de respuesta a la IgG4-RD presentaban un mayor riesgo de fracaso de los glucocorticoides en una cohorte china de 215 pacientes.78 Algunos sugieren una dosis de mantenimiento de 5 mg diarios de prednisona para la pancreatitis autoinmune específicamente, que, como cabría esperar, disminuye las tasas de recaída en comparación con el placebo.79 Sin embargo, la toxicidad asociada a los corticoides es bien conocida, ya que el 40% de los pacientes experimentan una diabetes nueva o que empeora. Los niveles de glucosa en sangre deben controlarse regularmente en todos los pacientes que reciben tratamiento con esteroides y muchos de nuestros pacientes también son seguidos por un especialista en diabetes. Los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad no son muy eficaces para la inducción de la remisión, pero pueden tener un papel en el mantenimiento de la remisión para algunos pacientes.8280 En ausencia de ensayos clínicos prospectivos, una directriz de consenso internacional sobre el tratamiento de la ER-IgG4 tuvo sólo un 46% de acuerdo de expertos sobre si los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad deben iniciarse desde el principio del tratamiento o no.83

El rituximab ha demostrado ser muy eficaz para la ER-IgG4, con una tasa de respuesta del 97% (29 de 30 pacientes) en un ensayo prospectivo.74 La mayoría de los pacientes no necesitaron corticosteroides concomitantes desde el momento de la inscripción. Sin embargo, el rituximab es de difícil acceso debido a su coste, especialmente fuera de los EE.UU., y las remisiones suelen ser de corta duración. En un estudio de una base de datos francesa de 33 pacientes que recibieron rituximab, se observó una respuesta clínica en 29/31 (93,5%) pacientes, pero 13/31 (41,9%) respondedores recayeron durante una media de seguimiento de 24,8 meses (y las recaídas se produjeron en una media de 19 meses después del tratamiento con rituximab).84 La tasa de infección grave se estimó en 12,1/100 pacientes-año y tres pacientes tuvieron hipogammaglobulinemia <5 g/L. En nuestra práctica, a menudo mantenemos a los pacientes con una dosis baja de prednisona de mantenimiento para mantener la remisión después del tratamiento con rituximab.

Una serie de opciones terapéuticas emergentes son prometedoras. Un ensayo clínico abierto de fase 2 de un anticuerpo humanizado anti-CD19 (Xmab5871) mostró que este tratamiento disminuyó la puntuación del índice de respuesta a la IgG-RD en ≥2 puntos en 12/12 pacientes que completaron el estudio.85 Se ha notificado el uso con éxito de regímenes de quimioinmunoterapia para linfomas, como fludarabina y rituximab y bendamustina y rituximab, en dos casos refractarios a los esteroides y al rituximab.28 Es necesario seguir explorando si estos pacientes necesitaban un tratamiento dirigido a las células T o simplemente una inmunosupresión más potente que la que se puede conseguir con los esteroides o el rituximab solos. Elotuzumab es un agente atractivo debido a la expresión de SLAMF7 tanto en los plasmablastos circulantes como en los linfocitos T citotóxicos CD4+ que se cree que impulsan el proceso de la enfermedad. La terapia anti-IgE con omalizumab es también un objetivo potencial para aquellos con enfermedad atópica grave o asma y niveles elevados de IgE.

Conclusiones

La ER-IgG4 es una enfermedad importante de reconocer para los hematólogos, tanto por sus manifestaciones hematológicas comunes de linfadenopatía, eosinofilia e hipergammaglobulinemia policlonal, como por su solapamiento con otras enfermedades hematológicas inflamatorias y neoplásicas. Cuando se sospecha una ER-IgG4, la medición de las subclases de IgG en suero es una prueba de cribado sencilla y no invasiva; los niveles >5 g/L (normal <1,35 g/L) son altamente sospechosos de ER-IgG4. Independientemente del nivel de IgG4 en suero, el diagnóstico definitivo requiere una histología, preferiblemente en un órgano afectado que no sea el ganglio linfático o la médula ósea, para confirmar la ER-IgG4 y excluir sus numerosos imitadores. El reconocimiento y el tratamiento tempranos con esteroides, rituximab u otras terapias inmunosupresoras son esenciales para prevenir complicaciones como fibrosis, periaortitis e insuficiencia renal.

Puntos clave

• La IgG4-RD es una causa importante de eosinofilia, linfadenopatía e hipergammaglobulinemia policlonal. Los hematólogos deben incluir la IgG4-RD en el diagnóstico diferencial de estas anomalías.
• Otras manifestaciones comunes de la IgG4-RD incluyen pancreatitis autoinmune, ictericia obstructiva, pseudotumor orbitario, inflamación de las glándulas lagrimales y salivales, fibrosis retroperitoneal y nefritis tubulointersticial.
• La electroforesis de proteínas séricas y la evaluación de subclases de IgG deben realizarse en pacientes con sospecha de ER-IgG4. Los niveles de IgG4 en suero están elevados en aproximadamente el 70% de los casos. Un aumento leve de la IgG4 en suero (1,5-5 g/L) es un hallazgo inespecífico, pero un nivel marcadamente elevado (>5 g/L) es específico en un 90% para la ER-IgG4.
• Un diagnóstico firme requiere una confirmación histológica basada en los Criterios de Consenso Internacional, que incluyen un infiltrado linfoplasmocítico denso, fibrosis estoriforme y flebitis obliterante. Debe haber un aumento del número de células plasmáticas IgG4+ con una proporción de células plasmáticas IgG4:IgG >40%.
• El reconocimiento y el diagnóstico tempranos son esenciales porque los pacientes suelen responder bien a los esteroides o al rituximab en las primeras fases de la enfermedad, pero la enfermedad fibrótica y las complicaciones tardías, como la pancreatitis crónica, suelen ser irreversibles.

Agradecimientos

Los autores agradecen a los clínicos y patólogos del grupo de trabajo IgG4 West de Vancouver su inestimable colaboración, y a la Dra. Erica Peterson por proporcionar comentarios críticos sobre el borrador de este manuscrito.

Notas a pie de página

• Consulte la versión en línea para obtener la información más actualizada sobre este artículo, los suplementos en línea y la información sobre la divulgación de la autoría &: www.haematologica.org/content/104/3/444

• Recibido el 23 de octubre de 2018.
• Aceptado el 7 de enero de 2019.

1. Hamano H, Kawa S, Horiuchi A. Altas concentraciones séricas de IgG4 en pacientes con pancreatitis esclerosante. N Engl J Med. 2001; 344(10):732-738. PubMedhttps://doi.org/10.1056/NEJM200103083441005Google Scholar
2. Kamisawa T, Funata N, Hayashi Y. Una nueva entidad clinicopatológica de enfermedad autoinmune relacionada con IgG4. J Gastroenterol. 2003; 38(10):982-984. PubMedhttps://doi.org/10.1007/s00535-003-1175-yGoogle Scholar
3. Deshpande V, Zen Y, Chan JK. Declaración de consenso sobre la patología de la enfermedad relacionada con la IgG4. Mod Pathol. 2012; 25(9):1181-1192. PubMedhttps://doi.org/10.1038/modpathol.2012.72Google Scholar
4. Stone JH, Khosroshahi A, Deshpande V. Recommendations for the nomenclature of IgG4-related disease and its individual organ system manifestations. Arthritis Rheum. 2012; 64(10):3061-3067. PubMedhttps://doi.org/10.1002/art.34593Google Scholar
5. Mahajan VS, Mattoo H, Deshpande V, Pillai SS, Stone JH. Enfermedad relacionada con la IgG4. Annu Rev Pathol. 2014; 9:315-347. PubMedhttps://doi.org/10.1146/annurev-pathol-012513-104708Google Scholar
6. Grados A, Vaysse T, Ebbo M, Carbonnel F, Schleinitz N. IgG4-related disease in monozygotic twins: a case report. Ann Intern Med. 2017; 166(2):153-155. Google Scholar
7. Karim F, Loeffen J, Bramer W. Enfermedad relacionada con IgG4: una revisión sistemática de esta enfermedad no reconocida en pediatría. Pediatr Rheumatol Online J. 2016; 14(1):18. Google Scholar
8. Stone JH, Zen Y, Deshpande V. Enfermedad relacionada con IgG4. N Engl J Med. 2012; 366(6):539-551. PubMedhttps://doi.org/10.1056/NEJMra1104650Google Scholar
9. Tang SH, Lin MH, Du JS, Liu YC, Hsiao HH, Liu TC. Enfermedad relacionada con IgG4 con afectación de la médula ósea que imita el mieloma múltiple. Br J Haematol. 2017; 177(5):673. Google Scholar
10. Geyer JT, Niesvizky R, Jayabalan DS. Mieloma de células plasmáticas IgG4: nuevos conocimientos sobre la patogénesis de la enfermedad relacionada con IgG4. Mod Pathol. 2014; 27(3):375-381. Google Scholar
11. Mattoo H, Mahajan VS, Maehara T. Clonal expansion of CD4(+) cytotoxic T lymphocytes in patients with IgG4-related disease. J Allergy Clin Immunol. 2016; 138(3):825-838. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2015.12.1330Google Scholar
12. Carruthers MN, Park S, Slack GW. Enfermedad relacionada con IgG4 y síndrome hipereosinofílico con variantes linfocíticas: una serie de casos comparativos. Eur J Haematol. 2016; 98(4):378-387. Google Scholar
13. Mattoo H, Stone JH, Pillai S. Células T CD4(+) citotóxicas expandidas clonalmente y la patogénesis de la enfermedad relacionada con IgG4. Autoimmunity. 2017; 50(1):19-24. Google Scholar
14. Hubers LM, Vos H, Schuurman AR. La anexina A11 es el objetivo de los autoanticuerpos IgG4 e IgG1 en la enfermedad relacionada con la IgG4. Gut. 2018; 67(4):728-735. PubMedhttps://doi.org/10.1136/gutjnl-2017-314548Google Scholar
15. Perugino CA, AlSalem SB, Mattoo H. Identificación de galectina-3 como autoantígeno en pacientes con enfermedad relacionada con IgG4. J Allergy Clin Immunol. 2018. Google Scholar
16. Wallace ZS, Deshpande V, Mattoo H. Enfermedad relacionada con IgG4: características clínicas y de laboratorio en ciento veinticinco pacientes. Arthritis Rheumatol. 2015; 67(9):2466-2475. Google Scholar
17. Yamada K, Yamamoto M, Saeki T. New clues to the nature of immunoglobulin G4-related disease: a retrospective Japanese multicenter study of baseline clinical features of 334 cases. Arthritis Res Ther. 2017; 19(1):262. Google Scholar
18. Sato Y, Kojima M, Takata K. Linfadenopatía sistémica relacionada con IgG4: una comparación clínica y patológica con la enfermedad de Castleman multicéntrica. Mod Pathol. 2009; 22(4):589-599. PubMedhttps://doi.org/10.1038/modpathol.2009.17Google Scholar
19. Cheuk W, Chan JK. Linfadenopatía de la enfermedad relacionada con la IgG4: una entidad infradiagnosticada y sobrediagnosticada. Semin Diagn Pathol. 2012; 29(4):226-234. PubMedhttps://doi.org/10.1053/j.semdp.2012.07.001Google Scholar
20. Wick MR, O’Malley DP. Linfadenopatía asociada a enfermedad relacionada con IgG4: diagnóstico &amp; diagnóstico diferencial. Semin Diagn Pathol. 2017; 35(1):61-66. Google Scholar
21. Chang SY, Keogh KA, Lewis JE. Células plasmáticas IgG4-positivas en la granulomatosis con poliangitis (Wegener): un estudio clinicopatológico e inmunohistoquímico en 43 granulomatosis con poliangitis y 20 casos de control. Hum Pathol. 2013; 44(11):2432-2437. PubMedhttps://doi.org/10.1016/j.humpath.2013.05.023Google Scholar
22. Menon MP, Evbuomwan MO, Rosai J, Jaffe ES, Pittaluga S. A subset of Rosai-Dorfman disease cases show increased IgG4-positive plasma cells: another red herring or a true association with IgG4-related disease? Histopatología. 2014; 64(3):455-459. PubMedhttps://doi.org/10.1111/his.12274Google Scholar
23. Della Torre E, Mattoo H, Mahajan VS, Carruthers M, Pillai S, Stone JH. Prevalencia de la atopia, la eosinofilia y la elevación de la IgE en la enfermedad relacionada con la IgG4. Allergy. 2014; 69(2):269-272. PubMedhttps://doi.org/10.1111/all.12320Google Scholar
24. Gotlib J. World Health Organization-defined eosinophilic disorders: 2017 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol. 2017; 92(11):1243-1259. Google Scholar
25. Chen YY, Khoury P, Ware JM. Eosinofilia marcada y persistente en ausencia de manifestaciones clínicas. J Allergy Clin Immunol. 2014; 133(4):1195-1202. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2013.06.037Google Scholar
26. Hu Z, Boddu PC, Loghavi S. A multi-modality work-up of patients with hypereosinophilia. Am J Hematol. 2018; 93(11):1337-1346. Google Scholar
27. Chen LY, Lai EJ, Collins DR, Ostrow DN, Sreenivasan GM. Una mujer joven con angioedema episódico, papiledema y eosinofilia. Am J Hematol. 2010; 85(2):124-127. PubMedGoogle Scholar
28. Chen LY, Wong PC, Noda S, Collins DR, Sreenivasan GM, Coupland R. Síndrome de hiperviscosidad policlonal en la enfermedad relacionada con IgG4 y condiciones asociadas. Clin Case Rep. 2015; 3(4):217-226. PubMedhttps://doi.org/10.1002/ccr3.201Google Scholar
29. Khoury P. Lymphocytic-variant hypereosinophilic syndromes. The Hematologist. 2017; 14(6):6. Google Scholar
30. Mohammad N, Avinashi V, Chan E, Vallance BA, Portales-Casamar E, Bush JW. La esofagitis eosinofílica pediátrica se asocia con un aumento de las células plasmáticas positivas a la inmunoglobulina G4 de la lámina propia. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2018; 67(2):204-209. Google Scholar
31. Chen C, Chen K, Huang X, Wang K, Qian S. Eosinofilia concurrente y enfermedad relacionada con la IgG4 en un niño: informe de un caso y revisión de la literatura. Exp Ther Med. 2018; 15(3):2739-2748. Google Scholar
32. Clayton F, Fang JC, Gleich GJ. La esofagitis eosinofílica en adultos se asocia con IgG4 y no está mediada por IgE. Gastroenterología. 2014; 147(3):602-609. PubMedhttps://doi.org/10.1053/j.gastro.2014.05.036Google Scholar
33. Zukerberg L, Mahadevan K, Selig M, Deshpande V. Esophageal intrasquamous IgG4 deposits: an adjunctive marker to distinguish eosinophilic esophagitis from reflux esophagitis. Histopathology. 2016; 68(7):968-976. Google Scholar
34. Wong PC, Fung AT, Gerrie AS. Enfermedad relacionada con IgG4 con hipergammaglobulinemia y retinopatía. Eur J Haematol. 2013; 90(3):250-256. Google Scholar
35. Grados A, Ebbo M, Boucraut J. Serum immunoglobulin free light chain assessment in Enfermedad relacionada con la IgG4. Int J Rheumatol. 2013; 2013:426759. PubMedGoogle Scholar
36. Jawad MD, Go RS, Witzig TE, Mikhael JR, Ravindran A, Murrray DL. Pseudo-monoclonal gammopathy: a report of four cases. Haematologica. 2017; 102(11):e466-e469. PubMedhttps://doi.org/10.3324/haematol.2017.171694Google Scholar
37. Jacobs JF, van der Molen RG, Keren DF. La migración relativamente restringida de IgG4 policlonal puede imitar una gammapatía monoclonal en la enfermedad relacionada con IgG4. Am J Clin Pathol. 2014; 142(1):76-81. PubMedhttps://doi.org/10.1309/AJCP41XCVBHEQCELGoogle Scholar
38. Costa MS, Silva A, Costa L, Rodrigues TB, Lemos S, Garrido J. Immunoglobulin G4-related disease mimicking multiple myeloma. Port J Nephrol Hypert. 2018; 32(3):217-222. Google Scholar
39. Finn WG, Gulbranson R, Fisher S. Detección de aumentos policlonales de la subclase de inmunoglobulina G4 por patrones distintos en la electroforesis de proteínas del suero capilar: trampas de diagnóstico y observaciones clínicas en un estudio de 303 casos. Am J Clin Pathol. 2016; 146(3):303-311. PubMedhttps://doi.org/10.1093/ajcp/aqw113Google Scholar
40. McCudden CR, Jacobs JFM, Keren D, Caillon H, Dejoie T, Andersen K. Recognition and management of common, rare, and novel serum protein electrophoresis and immunofixation interferences. Clin Biochem. 2017; 51:72-79. Google Scholar
41. Dispenzieri A, Gertz MA, Therneau TM, Kyle RA. Estudio de cohorte retrospectivo de 148 pacientes con gammapatía policlonal. Mayo Clin Proc. 2001; 76(5):476-487. PubMedhttps://doi.org/10.4065/76.5.476Google Scholar
42. Zhao EJ, Carruthers MN, Li CH, Mattman A, Chen LYC.Trabajo presentado en: ; 2018. Google Scholar
43. Engelhart S, Glynn RJ, Schur PH. Asociaciones de enfermedad con elevaciones aisladas de cada una de las cuatro subclases de IgG. Semin Arthritis Rheum. 2017; 47(2):276-280. Google Scholar
44. Zheng M, Zhou P, Zheng K. Un subtipo especial de síndrome POEMS: subtipo IgG4. Am J Transl Res. 2016; 8(2):588-596. Google Scholar
45. Zhu J, Wu B. Immunoglobulin G4-positive plasma cell myeloma. Blood. 2015; 126(19):2254. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2015-08-663492Google Scholar
46. Kamisawa T, Zen Y, Pillai S, Stone JH. IgG4-related disease. Lancet. 2014; 385(9976):1460-1471. PubMedGoogle Scholar
47. Zhang X, Hyjek E, Vardiman J. Un subconjunto de la enfermedad de Rosai-Dorfman muestra características de la enfermedad relacionada con IgG4. Am J Clin Pathol. 2013; 139(5):622-632. PubMedhttps://doi.org/10.1309/AJCPARC3YQ0KLIOAGoogle Scholar
48. Emile JF, Abla O, Fraitag S. Revised classification of histiocytoses and neoplasms of the macrophage-dendritic cell lineages. Blood. 2016; 127(22):2672-2681. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2016-01-690636Google Scholar
49. Abla O, Jacobsen E, Picarsic J. Consensus recommendations for the diagnosis and clinical management of Rosai-Dorfman-Destombes disease. Blood. 2018; 131(26):2877-2890. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2018-03-839753Google Scholar
50. Deshpande V, Khosroshahi A, Nielsen GP, Hamilos DL, Stone JH. La fibrosis angiocéntrica eosinofílica es una forma de enfermedad sistémica relacionada con la IgG4. Am J Surg Pathol. 2011; 35(5):701-706. PubMedhttps://doi.org/10.1097/PAS.0b013e318213889eGoogle Scholar
51. Estrada-Veras JI, O’Brien KJ, Boyd LC. El espectro clínico de la enfermedad de Erdheim-Chester: un estudio de cohorte observacional. Blood Adv. 2017; 1(6):357-366. PubMedhttps://doi.org/10.1182/bloodadvances.2016001784Google Scholar
52. Sato Y, Ohshima K, Ichimura K. Ocular adnexal IgG4-related disease has uniform clinicopathology. Pathol Int. 2008; 58(8):465-470. PubMedhttps://doi.org/10.1111/j.1440-1827.2008.02257.xGoogle Scholar
53. Bledsoe JR, Wallace ZS, Stone JH, Deshpande V, Ferry JA. Lymphomas in IgG4-related disease: clinicopathologic features in a Western population. Virchows Arch. 2017; 472(5):839-852. Google Scholar
54. van de Ven A, Seidl M, Drendel V. Enfermedad relacionada con IgG4 en el síndrome linfoproliferativo autoinmune. Clin Immunol. 2017; 180:97-99. Google Scholar
55. Langan RC, Gill F, Raiji MT. Pancreatitis autoinmune en el síndrome linfoproliferativo autoinmune (ALPS): ¿una oveja con piel de lobo? Pancreas. 2013; 42(2):363-366. Google Scholar
56. Carruthers MN, Stone JH, Deshpande V, Khosroshahi A. Development of an IgG4-RD Responder Index. Int J Rheumatol. 2012; 2012:259408. PubMedGoogle Scholar
57. Wallace ZS, Khosroshahi A, Carruthers MD. An international, multi-specialty validation study of the IgG4-related disease responder index. Arthritis Care Res (Hoboken). 2018; 70(11):1671-1678. Google Scholar
58. Carruthers MN, Khosroshahi A, Augustin T, Deshpande V, Stone JH. La utilidad diagnóstica de las concentraciones séricas de IgG4 en la enfermedad relacionada con la IgG4. Ann Rheum Dis. 2015; 74(1):14-18. PubMedhttps://doi.org/10.1136/annrheumdis-2013-204907Google Scholar
59. Culver EL, Sadler R, Simpson D. Elevated serum IgG4 levels in diagnosis, treatment response, organ involvement, and relapse in a prospective IgG4-related disease UK cohort. Am J Gastroenterol. 2016; 111(5):733-743. Google Scholar
60. Masaki Y, Kurose N, Yamamoto M. Cutoff values of serum IgG4 and histopathological IgG4+ plasma cells for diagnosis of patients with IgG4-related disease. Int J Rheumatol. 2012; 2012:580814. PubMedGoogle Scholar
61. Qi R, Chen LYC, Park S. Utilidad de los niveles séricos de IgG4 en una población multiétnica. Am J Med Sci. 2018; 355(1):61-66. Google Scholar
62. Wallace ZS, Mattoo H, Carruthers M. Plasmablasts como biomarcador de la enfermedad relacionada con IgG4, independiente de las concentraciones séricas de IgG4. Ann Rheum Dis. 2015; 74(1):190-195. PubMedhttps://doi.org/10.1136/annrheumdis-2014-205233Google Scholar
63. Parker AR, Carr-Smith HD. Diferencias de calibración y el fenómeno de la prozona en la enfermedad relacionada con la IgG4: comentario sobre el artículo de Khosroshahi et al. Arthritis Rheumatol. 2014; 66(7):1964-1965. Google Scholar
64. Khoshahi A, Cheryk LA, Carruthers MN, Edwards JA, Bloch DB, Stone JH. Informe breve: concentraciones séricas de IgG4 espuriamente bajas causadas por el fenómeno de la prozona en pacientes con enfermedades relacionadas con la IgG4. Arthritis Rheumatol. 2014; 66(1):213-217. Google Scholar
65. van der Gugten G, DeMarco ML, Chen LYC. Resolución de discrepancias de medición de subclases de IgG inmunonefelométricas espurias mediante LC-MS/MS. Clin Chem. 2018; 64(4):735-742. PubMedhttps://doi.org/10.1373/clinchem.2017.282319Google Scholar
66. Chan ASY, Mudhar H, Shen SY. Elevación de células plasmáticas IgG2 en suero e IgG2 tisular en la enfermedad orbital relacionada con IgG4 (IgG4-RD): uso potencial en la evaluación de IgG4-RD. Br J Ophthalmol. 2017; 101(11):1576-1582. PubMedhttps://doi.org/10.1136/bjophthalmol-2017-310148Google Scholar
67. Dunkley L, Mudhar HS. Enfermedad relacionada con la IgG4 que se presenta con un aumento de la IgG2 en suero: ¿una línea de tiempo real de la IgG4-RD? Reumatología. 2017; 57(1):197-199. Google Scholar
68. Mattman A, Chen LYC, van der Gugten G. Comment on: Enfermedad relacionada con la IgG4 que se presenta con IgG2 sérica elevada ¿realidad de la ER-IgG4? Reumatología. 2018; 57(6):1126-1127. Google Scholar
69. Chari ST, Takahashi N, Levy MJ. Una estrategia de diagnóstico para distinguir la pancreatitis autoinmune del cáncer de páncreas. Clin Gastroenterol Hepatol. 2009; 7(10):1097-1103. PubMedhttps://doi.org/10.1016/j.cgh.2009.04.020Google Scholar
70. Mann S, Seidman MA, Barbour SJ, Levin A, Carruthers M, Chen LY. Reconociendo la nefritis tubulointersticial relacionada con IgG4. Can J Kidney Health Dis. 2016; 3:34. Google Scholar
71. Moriyama M, Ohta M, Furukawa S. La utilidad diagnóstica de la biopsia de la glándula salival labial en la enfermedad relacionada con IgG4. Mod Rheumatol. 2016; 26(5):725-729. Google Scholar
72. Arora K, Rivera M, Ting DT, Deshpande V. The histologic diagnosis of IgG4-related disease on small biopsies: challenges and pitfalls. Histopathology. 2018. Google Scholar
73. Kuo TT, Chen TC, Lee LY. Transformación nodular angiomatoide esclerosante del bazo (SANT): estudio clinicopatológico de 10 casos con o sin tumores fibrosos calcificantes diseminados abdominales, y la presencia de un número significativo de células plasmáticas IgG4+. Pathol Int. 2009; 59(12):844-850. PubMedhttps://doi.org/10.1111/j.1440-1827.2009.02456.xGoogle Scholar
74. Carruthers MN, Topazian MD, Khosroshahi A. Rituximab for IgG4-related disease: a prospective, open-label trial. Ann Rheum Dis. 2015; 74(6):1171-1177. PubMedhttps://doi.org/10.1136/annrheumdis-2014-206605Google Scholar
75. Wallace ZS, Khosroshahi A, Jakobiec FA. Enfermedad sistémica relacionada con IgG4 como causa de inflamación orbital «idiopática», incluyendo miositis orbital, y afectación del nervio trigémino. Surv Ophthalmol. 2012; 57(1):26-33. PubMedhttps://doi.org/10.1016/j.survophthal.2011.07.004Google Scholar
76. Ebbo M, Grados A, Guedj E. Usefulness of 2–fluoro-2-deoxy-D-glucose-positron emission tomography/computed tomography for staging and evaluation of treatment response in IgG4-related disease: a retrospective multicenter study. Arthritis Care Res (Hoboken). 2014; 66(1):86-96. Google Scholar
77. Masaki Y, Matsui S, Saeki T. A multi-center phase II prospective clinical trial of glucocorticoid for patients with untreated IgG4-related disease. Mod Rheumatol. 2017; 27(5):849-854. Google Scholar
78. Wang L, Zhang P, Wang M. Fracaso de la inducción de la remisión mediante glucocorticoides solos o en combinación con agentes inmunosupresores en la enfermedad relacionada con IgG4: un estudio prospectivo de 215 pacientes. Arthritis Res Ther. 2018; 20(1):65. Google Scholar
79. Masamune A, Nishimori I, Kikuta K. Ensayo controlado aleatorio del tratamiento de mantenimiento a largo plazo con corticosteroides en pacientes con pancreatitis autoinmune. Gut. 2017; 66(3):487-494. PubMedhttps://doi.org/10.1136/gutjnl-2016-312049Google Scholar
80. Hart PA, Topazian MD, Witzig TE. Tratamiento de la pancreatitis autoinmune recidivante con inmunomoduladores y rituximab: la experiencia de la Clínica Mayo. Gut. 2013; 62(11):1607-1615. PubMedhttps://doi.org/10.1136/gutjnl-2012-302886Google Scholar
81. Yunyun F, Yu C, Panpan Z. Eficacia del tratamiento con ciclofosfamida para la enfermedad relacionada con la inmunoglobulina G4 con adición de glucocorticoides. Sci Rep. 2017; 7(1):6195. Google Scholar
82. Yunyun F, Yu P, Panpan Z. Eficacia y seguridad del tratamiento con dosis bajas de micofenolato mofetilo para la enfermedad relacionada con la inmunoglobulina G4. Reumatología (Oxford, Inglaterra). 2018. Google Scholar
83. Khosroshahi A, Wallace ZS, Crowe JL. Declaración de orientación de consenso internacional sobre el manejo y el tratamiento de la enfermedad relacionada con IgG4. Arthritis Rheumatol. 2015; 67(7):1688-1699. Google Scholar
84. Ebbo M, Grados A, Samson M. Eficacia y seguridad a largo plazo de rituximab en la enfermedad relacionada con IgG4: datos de un estudio nacional francés de treinta y tres pacientes. PLoS One. 2017; 12(9):e0183844. Google Scholar
85. Stone JH, Wallace ZS, Perugino CA. Un ensayo de XmAb (R) 5871, un inhibidor reversible de las células CD19+, en la enfermedad relacionada con IgG4. Arthritis Rheumatol. 2016; 68(Suppl 10)Google Scholar