Entrada OMIM – # 122000 – Distrofia corneal, polimorfa posterior, 1; PPCD1

TEXTO

Se utiliza un signo de número (#) con esta entrada debido a la evidencia de que la distrofia corneal polimorfa posterior-1 (PPCD1) está causada por una mutación heterocigótica en el promotor del gen OVOL2 (616441) en el cromosoma 20p11.

La distrofia corneal polimorfa posterior (PPCD) es un trastorno raro que implica la metaplasia y el crecimiento excesivo de las células endoteliales de la córnea (Krafchak et al., 2005). En los pacientes con PPCD, estas células se manifiestan con una morfología epitelial y un patrón de expresión génica, producen una membrana basal aberrante y, en ocasiones, se extienden por el iris y las estructuras cercanas de forma que aumenta el riesgo de glaucoma. Los síntomas pueden variar de muy agresivos a asintomáticos y no progresivos, incluso dentro de la misma familia. La edad de diagnóstico es, con mayor frecuencia, en la segunda o tercera década de la vida.

Clinicamente, la PPCD se caracteriza por vesículas, bandas y opacidades polimorfas a nivel de la membrana de Descemet y del endotelio corneal. También pueden aparecer adherencias periféricas del iris anterior, atrofia del iris, ectropión pupilar y corectopía. Ocasionalmente, se produce una discapacidad visual grave como consecuencia de un glaucoma secundario o de un edema corneal. En el examen ultraestructural, las células endoteliales de la córnea muestran una transformación de tipo fibroblástico y epitelial (resumen de Liskova et al., 2012).

Heterogeneidad genética de la distrofia corneal polimorfa posterior

Otras formas de PPCD incluyen PPCD2 (609140), causada por una mutación en el gen COL8A2 (120252) en el cromosoma 1p34.3; PPCD3 (609141), causada por una mutación en el gen ZEB1 (189909) en el cromosoma 10p; y PPCD4 (618031), causada por una mutación en el gen GRHL2 (608576) en el cromosoma 8q22.

Esta afección fue descrita por primera vez por Koeppe (1916) con el nombre de queratitis bullosa interna, una designación adecuadamente descriptiva. Schlichting (1941) observó depresiones, vesículas y opacidades polimorfas en la membrana de Descemet, con opacidades en las capas más profundas del estroma, en el padre y la hija de 4 años. Theodore (1939) informó de miembros afectados en 3 generaciones. McGee y Falls (1953) informaron de una familia.

Maumenee (1960) examinó a 6 miembros afectados en 3 generaciones de una familia con distrofia endotelial corneal que había sido informada previamente por Walsh (1957).

Rubenstein y Silverman (1968) observaron a una madre y 2 hijos afectados. La madre y 1 niño tenían rotura de la membrana de Descemet, y la madre tenía glaucoma.

Pearce et al. (1969) informaron de una familia británica de 5 generaciones en la que 39 personas tenían distrofia corneal endotelial congénita. Se observó una distorsión de la relación de segregación en la descendencia de las mujeres afectadas, con un exceso de mujeres afectadas y una deficiencia de varones afectados. No se pudo encontrar ninguna explicación biológica y se concluyó que la proporción de sexos distorsionada era un hecho casual. La opacidad de la córnea se desarrolla en el periodo postnatal y suele estar bien establecida en la primera infancia. Se pensó que los cambios en la córnea posterior, a saber, el número notablemente reducido de células endoteliales y el engrosamiento de la membrana de Descemet, eran primarios.

Kirkness et al. (1987) revisaron 23 pacientes con lo que denominaron edema corneal hereditario congénito de Maumenee, incluyendo 6 de la familia descrita por Pearce et al. (1969) con herencia autosómica dominante, y 17 de otras familias con herencia autosómica recesiva definida (8) o probable (9) (véase CHED; 217700). Comentaron que, a pesar de una opacidad corneal importante desde el nacimiento o la primera infancia, el desarrollo visual suele estar poco alterado. La queratoplastia penetrante tiene un pronóstico quirúrgico relativamente bueno y puede producir una ganancia visual sustancial incluso cuando se lleva a cabo de forma tardía. Su experiencia sugiere que la forma recesiva tiene una edad de inicio y de presentación más temprana a la atención médica. Kirkness et al. (1987) señalaron que la distrofia polimorfa posterior avanzada puede parecer similar a la CHED tanto clínica como histológicamente, y que algunas autoridades han considerado que la PPCD y la CHED representan partes del espectro de la misma anomalía del desarrollo.

Heon et al. (1995) estudiaron una familia de 5 generaciones con distrofia polimorfa posterior, descrita previamente por Cibis et al. (1977) y Krachmer (1985), e identificaron 21 individuos con las anomalías endoteliales características asociadas al trastorno. El diagnóstico de siete de los pacientes afectados se confirmó histopatológicamente tras un trasplante de córnea. El diagnóstico se realizó entre los 4 y los 40 años de edad (media, 25 años). La agudeza visual oscilaba entre 20/20 y ninguna percepción de la luz, y 26 ojos (61%) tenían una agudeza visual inferior a 20/40. Fueron necesarios trasplantes de córnea bilaterales en 7 pacientes (33%). El 1 ojo completamente ciego se había convertido en fótico tras 2 trasplantes de córnea fallidos. Del mismo modo, 1 de los 2 ojos con visión de percepción de la luz había tenido un injerto fallido, mientras que el otro nunca había sido operado pero tenía una vascularización estromal grave asociada a un glaucoma mal controlado. Se documentó glaucoma en 9 pacientes (42%), de los cuales 4 requirieron cirugía para controlar sus presiones intraoculares. No se encontró glaucoma en ninguno de los familiares clínicamente no afectados. Ocho pacientes (38%) presentaban anomalías del iris, y 1 de ellos tenía una línea de Schwalbe prominente con adherencias iridocorneales.

En un ensayo fotográfico, Anderson et al. (2001) revisaron las coincidencias clínicas e histopatológicas entre la distrofia membranosa polimorfa posterior y el síndrome endotelial iridocorneal. La DPP es bilateral, normalmente asintomática y no progresiva; se da en todas las edades y no muestra predilección por el sexo. El síndrome endotelial iridocorneal esporádico suele ser unilateral, sintomático y progresivo; se presenta a mediana edad y es más frecuente en las mujeres. El edema corneal, el glaucoma y las alteraciones del iris son más frecuentes en el síndrome endotelial iridocorneal. En el síndrome endotelial iridocorneal, es más probable que las células endoteliales presenten características similares a las epiteliales. Los autores concluyeron que es difícil distinguir entre estas dos endoteliopatías. Pensaron que una lesión durante la embriogénesis podría dar lugar a la DCPP, mientras que una lesión posterior en el desarrollo de la córnea podría dar lugar al síndrome endotelial iridocorneal. También señalaron que el virus del herpes simple había sido implicado como causa del síndrome endotelial iridocorneal.

Gwilliam et al. (2005) estudiaron 2 grandes familias checas con PPCD, con 15 y 16 miembros afectados, respectivamente. En la primera familia, 4 pacientes mostraban signos de glaucoma secundario y 5 se habían sometido a un trasplante de córnea; en la segunda familia, 7 tenían glaucoma secundario y 4 se habían sometido a un trasplante. Los cambios observados en el examen con lámpara de hendidura en los miembros afectados de ambas familias incluían endotelio patológico, lesiones geográficas, vesículas y opacidades polimorfas a nivel de la membrana de Descemet y del endotelio. Algunos miembros de la familia presentaban edema corneal, queratopatía en banda, adherencias periféricas iridocorneales, atrofia del iris, ectropión pupilar y corectopía. La agudeza visual en los miembros afectados de ambas familias oscilaba entre 20/20 y la no percepción de la luz. Gwilliam et al. (2005) afirmaron que la PPCD en los pacientes checos se caracteriza por un alto porcentaje de glaucoma secundario, presente en el 35% de los pacientes, así como de cirugía de injertos de córnea (29%), y señalaron que la familia franco-canadiense estudiada por Heon et al. (1995) también mostraba un alto porcentaje de glaucoma secundario e injertos de córnea.

Yellore et al. (2007) examinaron a 29 miembros de una gran familia estadounidense de 5 generaciones con PPCD y clasificaron a 10 individuos como afectados. El diagnóstico se basó en la presencia de 1 o más cambios endoteliales corneales característicos: bandas festoneadas, vesículas agrupadas con un halo gris circundante y/o opacidades grises geográficas. Cuatro de los individuos afectados habían sido sometidos a un trasplante de córnea por un edema corneal visualmente significativo, 1 de los cuales también presentaba corectopia y adherencias iridocorneales asociadas a la PPCD, con glaucoma de ángulo cerrado secundario en 1 ojo y glaucoma absoluto en el otro. El examen histopatológico del botón corneal extirpado, cuando estaba disponible, confirmó el diagnóstico. Los otros 6 individuos afectados eran asintomáticos, con características clínicas que iban desde unas pocas vesículas endoteliales aisladas hasta vesículas y bandas endoteliales densamente distribuidas asociadas a un leve edema del estroma corneal. Un miembro de la familia, que tenía una opacidad endotelial corneal aislada que no era típica de la PPCD, fue designado con un fenotipo indeterminado. Ninguno de los miembros de la familia demostró ninguno de los rasgos clínicos característicos del queratocono (ver 148300).

Davidson et al. (2016) volvieron a estudiar la parentela británica reportada originalmente por Pearce et al. (1969), que ahora comprende 36 individuos afectados en 7 generaciones. Los pacientes solían presentar síntomas de epífora y fotofobia desde el nacimiento, y la opacidad corneal se observaba al año de edad. La presión intraocular elevada o la anomalía del iris no estaban presentes antes del trasplante de córnea. Los datos actuales de 16 pacientes indicaban que todos habían recibido al menos un injerto de córnea o una queratoplastia, así como cirugías por glaucoma secundario. Además, 3 tenían una queratoprótesis y 3 se habían sometido a la enucleación de un ojo. El examen histológico de las córneas de espesor total de 2 pacientes, de 6 y 11 años de edad, reveló una membrana de Descemet fina e irregular, un recuento reducido de células endoteliales y una acumulación de material posterior a la membrana de Descemet, consistente con una fibrosis retrocorneal leve. Davidson et al. (2016) también estudiaron más de 100 individuos afectados de 16 pedigríes checos de PPCD de la región suroeste de la República Checa, incluyendo 2 familias descritas originalmente por Gwilliam et al. (2005) y 12 familias reportadas por Liskova et al. (2012). Los miembros afectados de estas familias presentaban irregularidades en la superficie posterior de la córnea, por lo demás lisa, y a menudo tenían opacidades focales y lesiones geográficas de células de apariencia anormal. El endotelio corneal mostraba ocasionalmente multicapas. La visualización microscópica del reflejo especular de la superficie corneal posterior documentó además la morfología anormal de las células endoteliales y las irregularidades de la superficie corneal posterior. Un tercio de los pacientes se había sometido a una queratoplastia en al menos un ojo, y aproximadamente el 30%, incluidos algunos que no se habían sometido a un trasplante de córnea, tenían glaucoma secundario. A diferencia de la parentela británica, ninguno de los pacientes checos tenía edema corneal al nacer; la manifestación más temprana se produjo en dos niños de 5 años, lo cual era excepcionalmente temprano para la cohorte. De los 75 pacientes checos genotipados, sólo 6 se sometieron a una queratoplastia antes de los 18 años. La enfermedad fue totalmente penetrante, sin asociaciones sistémicas en la parentela británica ni en las familias checas.

Heon et al. (1995) afirmaron que el endotelio corneal es normalmente una sola capa de células que pierden su potencial mitótico una vez completado el desarrollo. Sin embargo, en la distrofia corneal polimorfa posterior, el endotelio suele tener varias capas y otras características de un epitelio, como la presencia de desmosomas, tonofilamentos y microvellosidades. Estas células anormales conservan su capacidad de división y se extienden a la malla trabecular para causar glaucoma hasta en el 40% de los casos.

Jirsova et al. (2007) demostraron que el endotelio anormal de los pacientes con PPCD expresaba una mezcla de citoqueratinas, con predominio de KRT7 (148059) y KRT19 (148020). En cuanto a la composición de KRT, el endotelio aberrante de la PPCD compartía características de epitelio estratificado simple y escamoso con capacidad proliferativa. Jirsova et al. (2007) sugirieron que el amplio espectro de expresión de KRT no era probablemente indicativo de la transformación de las células endoteliales en un fenotipo epitelial distinto, sino que más bien reflejaba una diferenciación modificada del epitelio metaplásico.

Liskova et al. (2012) identificaron 113 individuos afectados de 19 familias checas con PPCD, que declararon que era la mayor prevalencia de PPCD reportada en todo el mundo. En relación con la población, al menos 1 de cada 100.000 habitantes de la República Checa tiene PPCD. Debido a la relativa rareza del trastorno, se sospechó un efecto fundador (ver MAPA).

En una gran familia con 21 miembros afectados de distrofia polimorfa posterior, descrita previamente por Cibis et al. (1977) y Krachmer (1985), Heon et al. (1995) demostraron la vinculación con marcadores de polimorfismo de repetición corta en tándem (STRP) en 20q. La puntuación lod más alta observada fue de 5,54 en theta = 0,0 con el marcador D20S45. El análisis de los eventos de recombinación en 4 individuos afectados reveló que el gen de la enfermedad se encuentra en un intervalo de 30 cm entre los marcadores D20S98 y D20S108.

En una gran familia con distrofia corneal endotelial congénita autosómica dominante, informada previamente por Pearce et al. (1969) y Kirkness et al. (1987) y que se cree que representa una forma autosómica dominante de CHED (ver 217700), Toma et al. (1995) encontraron vinculación con marcadores en el cromosoma 20. La puntuación lod más alta observada fue de 7,20 en theta = 0,026 con el marcador D20S114. El análisis multipunto dio una puntuación lod máxima de 9,34 entre D20S48 y D20S471. Toma et al. (1995) señalaron que esta región de 2,7 cm se encuentra dentro de la región de 30 cm en la que se encuentra el gen de la PPCD. El análisis de las pruebas sobre la localización citogenética de los marcadores utilizados en la cartografía de la CHED y la PPCD autosómica dominante mostró que ambos loci se encuentran en la región pericéntrica del cromosoma 20, es decir, 20p11.2-q11.2. Los autores sugirieron que la PPCD y la forma autosómica dominante de la CHED (denominada «CHED1»), podrían ser alélicas; véase NOMENCLATURA.

Aldave et al. (2013) revisaron la genética de las distrofias endoteliales corneales. Observando las similitudes clínicas, histopatológicas y ultraestructurales entre los individuos afectados de la familia ‘CHED1’ (Pearce et al., 1969) que fue mapeada en el cromosoma 20 por Toma et al. (1995) y los hallazgos en los pacientes de PPCD1 que se mapean en una región superpuesta del cromosoma 20, Aldave et al. (2013) afirmaron que lo más plausible es que la familia ‘CHED1’ realmente tenga PPCD1.

En una gran familia británica con PPCD mapeada en el cromosoma 20p, que fue reportada originalmente por Pearce et al. (1969), Davidson et al. (2016) realizaron la secuenciación del genoma completo e identificaron una duplicación heterocigótica dentro del promotor del gen OVOL2 (616441.0001) que se segregó completamente con la enfermedad en la familia y no se encontró en 209 muestras de control británicas emparejadas étnicamente. En 16 pedigríes checos de PPCD1, incluyendo 2 familias descritas originalmente por Gwilliam et al. (2005) y 12 familias estudiadas previamente por Liskova et al. (2012), Davidson et al. (2016) identificaron heterocigosidad para una mutación c.-370T-C dentro del promotor de OVOL2 (616441.0002) que también segregó completamente con la enfermedad y no se encontró en los controles. El cribado de otros 8 probandos británicos y checos con PPCD no resuelto genéticamente reveló dos mutaciones más en el promotor de OVOL2 en 2 probandos británicos (616441.0003 y 616441.0004). Aunque no se observó la expresión de OVOL2 en el endotelio corneal humano fetal o adulto, Davidson et al. (2016) observaron que la región del promotor de OVOL2 tiene sitios de unión para múltiples factores de transcripción, y que la mayoría de estos factores de transcripción se expresan en las células endoteliales corneales humanas. El análisis funcional en células HEK293 transfectadas demostró que cada uno de los 4 mutantes aumentaba significativamente la actividad del promotor in vitro. Además, Davidson et al. (2016) afirmaron que OVOL2 es un conocido represor directo del gen ZEB1 asociado a PPCD3, y sugirieron que la desregulación del bucle de retroalimentación OVOL2-ZEB1 era probablemente relevante para el mecanismo patogénico en PPCD1.

Asociaciones pendientes de confirmación

Ver 605020.0002 para la discusión de una posible asociación entre la variación en el gen homeobox VSX1 y PPCD.

Estudios de exclusión

Por análisis SSCP y secuenciación directa en la gran familia con PPCD que fue mapeada en el cromosoma 20 por Heon et al. (1995), Heon et al. (2002) excluyeron la mutación en el gen VSX1.

En 2 familias checas con PPCD mapeadas en el cromosoma 20, Gwilliam et al. (2005) excluyeron el gen candidato VSX1 y sugirieron que VSX1 podría no ser una causa común de distrofias endoteliales corneales.

En 2 familias con PPCD mapeadas en el cromosoma 20 en las que se había excluido la mutación en el gen VSX1, una de las cuales era la familia estudiada originalmente por Heon et al. (1995), Hosseini et al. (2008) analizaron 3 genes candidatos, RBBP9 (602908), ZNF133 (604075) y SLC24A3 (609839), pero no encontraron ninguna mutación.

En los probandos de 2 familias checas con PPCD que fue mapeado en el cromosoma 20p11.2 por Gwilliam et al. (2005), Liskova et al. (2012) secuenciaron el gen candidato ZNF133 pero no encontraron variantes patogénicas. Además, el análisis CGH del cromosoma 20 denso en 1 individuo afectado no reveló ninguna microdeleción o duplicación en 20p12.1-p11.23.