Entrada OMIM – # 150800 – LEIOMIOMATOSIS HEREDITARIA Y CÁNCER DE CÉLULAS RENALES; HLRCC

TEXTO

Se utiliza un signo de número (#) con esta entrada porque la leiomiomatosis múltiple cutánea y uterina con o sin carcinoma de células renales, también denominada leiomiomatosis hereditaria y cáncer de células renales (HLRCC), está causada por una mutación heterocigótica en el gen que codifica la fumarato hidratasa (FH; 136850) en el cromosoma 1q43.

La mutación heterocigótica en el gen FH causa la deficiencia de fumarasa (FMRD; 606812).

La leiomiomatosis hereditaria y el cáncer de células renales es un síndrome de predisposición tumoral autosómico dominante caracterizado por el desarrollo variable de 3 tumores: piloleiomiomas cutáneos que se desarrollan esencialmente en todos los pacientes a la edad de 40 años; leiomiomas (fibromas) del útero, y raramente leiomiosarcomas, a una edad media de 30 años (rango, 18 a 52 años); y carcinoma papilar de células renales de tipo 2 a una edad media de 46 años (rango, 17 a 75 años), que se produce en aproximadamente el 20% de los pacientes. El carcinoma papilar de células renales de tipo 2 es un subtipo patológico caracterizado por células tumorales de gran tamaño con citoplasma eosinófilo y núcleos pseudoestratificados; presenta un curso clínico agresivo. Algunos pacientes con mutaciones FH pueden desarrollar un carcinoma de células renales del conducto colector. El enfoque principal del manejo en el HLRCC es la prevención de la enfermedad y la muerte por cáncer renal (resumen de Gardie et al., 2011; Smit et al., 2011; y Lehtonen, 2011).

Para una discusión general del carcinoma papilar de células renales, véase RCCP1 (605074).

Kloepfer et al. (1958) describieron a 3 medios primos italianos con múltiples leiomiomas de la piel. No se sabía que los padres y el abuelo común estuvieran afectados, pero no se examinaron todos los individuos críticos. Los tumores de la piel estaban compuestos por fibras musculares lisas y se pensó que surgían de los músculos erector pilorum.

Rudner et al. (1964) describieron gemelos idénticos con múltiples leiomiomas cutáneos y un historial de histerectomía por leiomiomas uterinos. Mezzadra (1965) describió 3 generaciones de una familia italiana con leiomiomas cutáneos asociados a miomatosis uterina. Reed et al. (1973) también destacaron la asociación de los miomas uterinos. Engelke y Christophers (1979) comentaron la edad inusualmente temprana de aparición de los miofibromas uterinos. Guillet et al. (1987) describieron un caso no familiar de leiomiomas cutáneos múltiples y fibromas uterinos asociados.

Launonen et al. (2001) informaron de las características clínicas, histopatológicas y moleculares de un síndrome de cáncer con predisposición a leiomiomas uterinos y carcinoma papilar de células renales. En la familia finlandesa que estudiaron, 11 miembros tenían leiomiomas uterinos y 2 tenían leiomiosarcoma uterino. Siete individuos tenían antecedentes de nódulos cutáneos, 2 de los cuales se confirmó que eran leiomiomatosis cutánea. Los 4 casos de cáncer de riñón se produjeron en mujeres jóvenes (de 33 a 48 años) y mostraron una historia natural única. Todos estos cánceres de riñón mostraban una histología papilar distintiva y se presentaban como lesiones solitarias unilaterales que habían hecho metástasis en el momento del diagnóstico. También se estudió una segunda familia más pequeña.

En un hombre de 55 años con HLRCC y una mutación N64T en el gen FH (136850.0004), Carvajal-Carmona et al. (2006) identificaron un tumor de células de Leydig del testículo. Sugirieron que esto formaba parte del espectro fenotípico del HLRCC.

Como parte del estudio del Instituto Nacional del Cáncer francés, Gardie et al. (2011) identificaron 44 familias con HLRCC confirmado genéticamente. Los leiomiomas cutáneos se presentaron en 37 (84,1%) de las 44 familias y en 102 (67,5%) de los 151 miembros afectados. Los leiomiomas uterinos se presentaron en 32 familias y en 76 (81,7%) de 93 miembros femeninos afectados; los tumores renales se presentaron en 15 (34%) familias y en 27 (17,9%) de 151 miembros afectados. La edad media en el momento del diagnóstico del carcinoma de células renales fue de 43 años (rango, 28 a 70 años). Veinte (74,1%) de los 27 pacientes murieron de carcinoma de células renales metastásico. Cuatro pacientes presentaban un carcinoma de células renales papilar de tipo 2 aislado, lo que indica que éste puede ser una manifestación única del trastorno. Hubo una importante variabilidad intrafamiliar.

En un estudio retrospectivo, Smit et al. (2011) analizaron 14 familias de los Países Bajos con HLRCC confirmado genéticamente. Hubo variabilidad intrafamiliar, pero todas las familias tenían al menos 1 miembro con múltiples piloleiomiomas cutáneos, que se manifestaron entre la segunda y la cuarta década de vida. Estas lesiones cutáneas tendían a crecer en tamaño y número con el paso del tiempo, y alrededor del 75% de los pacientes referían dolor o picor. Se produjeron leiomiomas uterinos en 17 de las 21 portadoras de la mutación, y la mayoría (86%) se produjeron antes de los 40 años de edad. El cáncer de células renales se produjo en 1 miembro de 2 familias no relacionadas: Un paciente tuvo un carcinoma papilar de células renales tipo 2 a la edad de 30 años, y el otro tuvo un tumor de Wilms a la edad de 2 años, aunque no estaba claro si estaba relacionado. Un paciente de una tercera familia había fallecido de cáncer renal metastásico a los 21 años. Tres portadores de la mutación tenían otros tumores malignos: 2 con carcinoma de células basales y 1 con leucemia. Un paciente tenía un adenoma suprarrenal incidental.

Basado en una familia italiana con múltiples leiomiomas de la piel, Kloepfer et al. (1958) sugirieron una herencia autosómica dominante con penetrancia reducida. La herencia dominante con penetrancia incompleta fue apoyada por el pedigrí de Mezzadra (1965), que describió leiomiomas cutáneos asociados a miomas uterinos en 3 generaciones de una familia italiana.

Weilbaecher (1967) observó una familia sueca con 5 miembros afectados en 3 generaciones y transmisión de varón a varón.

Los trastornos cutáneos autosómicos dominantes se manifiestan a veces en forma de mosaico, implicando al cuerpo en una disposición lineal, en parches o de otra manera circunscrita. Estos casos pueden explicarse por una mutación postzigótica temprana. Las lesiones segmentarias suelen mostrar el mismo grado de gravedad que las encontradas en el rasgo no mosaico correspondiente, lo que Happle (1997) denominó afectación segmentaria de tipo 1. Sin embargo, en ocasiones, la intensidad de la afectación observada en la zona circunscrita es mucho más pronunciada. Happle (1997) sugirió que este fenómeno puede explicarse por la pérdida de heterocigosidad (LOH) en el mismo locus que causó la afectación menos grave y difusa. Happle (1997) señaló que la leiomiomatosis cutánea es un trastorno autosómico dominante en el que muchos autores han descrito casos esporádicos de leiomiomatosis segmentaria. Se refirió a esta afectación como tipo 1. Señaló varias familias afectadas de leiomiomatosis cutánea en las que se superponía una leiomiomatosis segmentaria severa, lo que evidenciaba una afectación de tipo 2. Los casos esporádicos que muestran tanto lesiones segmentarias graves como lesiones ordinarias diseminadas pueden explicarse mejor como ejemplos de afectación de tipo 2.

El patrón de transmisión de los leiomiomas uterinos y del cáncer de células renales en las familias estudiadas por Launonen et al. (2001) era consistente con la herencia autosómica dominante.

Smit et al. (2011) propusieron criterios para el diagnóstico clínico del HLRCC. El criterio principal son los piloleiomiomas cutáneos múltiples; los criterios menores incluyen los leiomiomas uterinos severamente sintomáticos de aparición temprana, el carcinoma renal papilar tipo 2 antes de los 40 años y un familiar de primer grado que cumpla 1 de estos criterios.

Kiuru et al. (2001) llegaron a la conclusión de que la leiomiomatosis cutánea familiar es una condición de 2 golpes asociada al carcinoma de células renales con una histopatología característica.

Pithukpakorn et al. (2006) estudiaron la actividad de la enzima FH en toda la célula y en las fracciones citosólica y mitocondrial en 50 líneas celulares linfoblastoides y 16 fibroblastos, incluyendo líneas celulares de individuos con HLRCC con 16 mutaciones diferentes. Se observó una menor actividad de la enzima FH en las células de individuos con HLRCC que en las células de controles normales. La actividad enzimática en las líneas celulares linfoblastoides de 3 individuos con mutaciones en R190 no fue significativamente diferente de la de los individuos con otras mutaciones con sentido erróneo. Las líneas celulares de otros síndromes de cáncer renal hereditario mostraron niveles de la enzima FH no significativamente diferentes de los de las líneas celulares de control.

Alam et al. (2001) realizaron un cribado genómico de 11 familias con este trastorno y encontraron vinculación a 1q42.3-q43 (puntuación máxima de lod multipunto de 5,40). Mediante la construcción de haplotipos y el análisis de recombinaciones, refinaron el intervalo mínimo que contiene el locus, al que designaron MCUL1 (leiomioma múltiple cutáneo y uterino), a una región de aproximadamente 14 cM, flanqueada por los marcadores D1S517 y D1S2842. Los estudios de pérdida alélica en tumores indicaron que MCUL1 puede actuar como supresor tumoral. Alam et al. (2001) sugirieron que el gen MCUL1 puede albergar variantes de baja penetración que predisponen a la forma común de fibromas uterinos y/o puede sufrir una mutación somática en los leiomiomas esporádicos.

Por medio de un análisis de marcadores genéticos, Launonen et al. (2001) mapearon el gen de la susceptibilidad hereditaria a los leiomiomas uterinos y al cáncer de células renales, que denominaron HLRCC, en 1q42-q44. Sugirieron que es probable que el gen HLRCC sea un supresor de tumores.

Siguiendo con la demostración de que tanto el leiomioma múltiple como el síndrome de leiomiomatosis/cáncer de células renales se mapean en el cromosoma 1q42.3-q43, Tomlinson et al. (2002) identificaron 15 mutaciones germinales heterocigotas diferentes en el gen FH (véase, por ejemplo, 136850.0003-136850.0006) en 25 familias con el trastorno. Seis familias del Reino Unido tenían la misma mutación (N64T; 136850.0004). La actividad de esta enzima del ciclo del ácido tricarboxílico estaba reducida en las células linfoblastoides de los individuos con leiomiomatosis. La enzima actúa como supresor de tumores en los leiomiomas familiares, y su actividad medida era muy baja o ausente en los tumores de individuos con leiomiomatosis, lo que concuerda con la hipótesis de Knudson 2-hit. Los resultados proporcionaron pistas sobre la patogénesis de los fibromas y enfatizaron la importancia de las mutaciones de las proteínas de mantenimiento y mitocondriales en la patogénesis de tipos comunes de tumores.

Wei et al. (2006) identificaron 14 mutaciones heterocigotas en el gen FH, incluyendo 9 mutaciones nuevas, en miembros afectados de 13 familias con HLRCC y 8 familias con múltiples leiomiomas cutáneos y uterinos. Cuatro familias no relacionadas tenían la mutación R58X (136850.0003), y 5 familias no relacionadas tenían la mutación R190H (136850.0007). Los leiomiomas cutáneos estaban presentes en 16 (76%) de las 21 familias, y variaban de leves a graves. Las 22 mujeres portadoras de la mutación de 16 familias tenían fibromas uterinos. Se produjeron tumores renales en 13 (62%) de las 21 familias. No se identificaron correlaciones genotipo/fenotipo.

Como parte del estudio del Instituto Nacional del Cáncer francés, Gardie et al. (2011) identificaron 32 mutaciones germinales heterocigotas diferentes en el gen FH, incluyendo 21 mutaciones nuevas, en 40 (71,4%) de 56 familias con HLRCC probado. Además, se encontraron mutaciones de FH en 4 (17,4%) de 23 probandos con carcinoma papilar de células renales aislado de tipo 2, incluidos 2 pacientes sin antecedentes familiares. Los estudios de expresión funcional in vitro mostraron que todas las mutaciones causaban una disminución de aproximadamente el 50% de la actividad enzimática del FH. Además, había 5 portadores asintomáticos de la mutación en 3 familias, lo que indica una penetrancia incompleta. Los resultados indicaron que el carcinoma de la llamada renal puede ser la única manifestación de este trastorno. No se identificaron correlaciones genotipo/fenotipo.

Shuch et al. (2020) analizaron los conjuntos de datos de secuenciación disponibles para estimar la frecuencia de portadores de mutaciones FH y determinar una penetrancia de por vida del riesgo de cáncer renal HLRCC. Al analizar los datos de secuenciación de FH en las bases de datos del Proyecto 1000 Genomas (1000GP) y ExAC, Shuch et al. (2020) generaron 3 niveles de riesgo de variantes basados en la probabilidad de consecuencias nocivas: nivel de variantes 1 (VT1), que incluye mutaciones «patogénicas» y «probablemente patogénicas» notificadas en ClinVar; nivel de variantes 2 (VT2), que incluye mutaciones de pérdida de función (codones de parada prematuros y variantes de pérdida de parada y de inicio); y nivel de variantes 3 (VT3), que incluye todas las mutaciones sin sentido que probablemente tengan consecuencias funcionales. ExAC contenía 11 alteraciones de la HF clasificadas en VT1, con una frecuencia global de portadores de 0,000744, y no se identificó ninguna en 1000GP. La frecuencia de alteraciones FH VT1+VT2 en ExAC fue de 0,00111 y en 1000GP de 0,0008. La frecuencia de alteraciones FH VT1+VT2+VT3 fue de 0,00254 en ExAC y de 0,00120 en 1000GP. Shuch et al. (2020) estimaron a continuación el número anual de casos de cáncer de células renales que se atribuyeron al HLRCC (HLRCC/RCC) basándose en 3 cohortes distintas, y las estimaciones oscilaron entre el 0,4% y el 1,41% de los casos de RCC. Esto proporcionó una incidencia anual de HLRCC/RCC que osciló entre 202 y 703 casos/año en los Estados Unidos. Sobre la base de estas estimaciones del número anual de casos de HLRCC/RCC y de la frecuencia de las variantes VT1+VT2, la penetrancia de por vida del RCC en los portadores de la mutación FH osciló entre el 3,9 y el 12,8% según los datos de ExAC y entre el 5,3 y el 17,3% según los datos de 1000GP.

Fryns et al. (1985) describieron a una mujer con retraso mental severo con trisomía 9p/18pter monosomía. Se consideró que la paciente tenía rasgos fenotípicos típicos de la trisomía 9p (Rethore et al., 1970), pero también tenía múltiples leiomiomas cutáneos, de los cuales algunos eran nodulares, otros lineales, y todos parecían queloides. Los autores plantearon la cuestión de si se trataba de otro ejemplo de deleción cromosómica específica (18pter) en un tumor múltiple de herencia dominante, como el retinoblastoma y el nefroblastoma.