Entrada OMIM – # 614671 – SÍNDROME DE DUPLICACIÓN DEL CROMOSOMA 16p11.2

TEXTO

Se utiliza un signo de número (#) con esta entrada porque representa un síndrome de duplicación genética contigua (chr16:29.5-30.1 Mb, NCBI36).

Las microdeleciones y microduplicaciones recurrentes de aproximadamente 555 kb en el cromosoma 16p11.2 confieren susceptibilidad al trastorno del espectro autista (TEA) en hasta el 1% de los pacientes con TEA (resumen de Fernández et al., 2010).

Para una discusión de las características clínicas y citogenéticas de la deleción recíproca 16p11.2, véase 611913.

Para una visión general de otros fenotipos asociados con la variación en la región pericéntrica del cromosoma 16, véase 611913.

Para una discusión de la heterogeneidad genética del autismo, véase 209850.

Shinawi et al. (2010) identificaron 27 individuos con una deleción 16p11.2 y 18 con una duplicación 16p11.2, lo que representa el 0,6% de 7.400 muestras enviadas para su análisis, más comúnmente para el retraso del desarrollo y el retraso mental. Se examinaron en detalle 10 pacientes con duplicaciones. Entre 5 familias con duplicación, 3 duplicaciones eran de novo y 2 eran heredadas, 1 de una madre ligeramente dismórfica y microcefálica y la otra de una madre con discapacidad cognitiva y microcefálica. No se observaron deleciones o duplicaciones en esta región en 194 muestras parentales normales. Aunque ninguno de los dos grupos constituía un síndrome claramente reconocible desde el punto de vista clínico, había algunos rasgos fenotípicos comunes. Todos los probandos mostraban retraso en el habla/lenguaje y deterioro cognitivo. Los que presentaban duplicaciones eran más dismórficos en comparación con los casos de deleción, pero no había ningún patrón reconocible excepto la microcefalia. Sólo 3 de los 16 pacientes con la deleción 16p11.2 cumplían los criterios de autismo, y sólo 2 con duplicaciones tenían rasgos autistas. Sin embargo, los pacientes de ambos grupos presentaban una mayor incidencia de otros problemas de comportamiento, sobre todo el trastorno por déficit de atención e hiperactividad. Todas las deleciones y duplicaciones parecían ser recurrentes y recíprocas, con un tamaño mínimo de 579 kb. El análisis de puntos de ruptura identificó dos grandes familias de regiones de repetición de baja copia (LCR), de 147 kb y 72 kb de repetición, respectivamente, que contribuyeron a la complejidad genómica en esta región. Shinawi et al. (2010) destacaron la penetrancia incompleta y la expresividad variable de los hallazgos clínicos en pacientes con estas anomalías genómicas.

Fernández et al. (2010) informaron de 5 probandos autistas con variación del número de copias (VNC) en 16p11.2, incluyendo 3 con deleciones y 2 con duplicaciones, y 1 probando con duplicación y retraso en el desarrollo y rasgos de tipo autista. El probando 4 del informe, con una duplicación de novo, tenía autismo, epilepsia, hernia diafragmática congénita, hipertelorismo, surco nasolabial liso, orejas pequeñas, dedos de las manos y de los pies largos y delgados, y altura y peso reducidos. El probando 5 era una niña de 13 años que tenía una duplicación heredada que también estaba presente en su madre y hermana no afectadas. El último probando era una niña de 26 meses con rasgos de tipo autista y retraso en el desarrollo que había heredado la duplicación de su padre, que padecía un trastorno bipolar. La niña presentaba un saliente frontal con entradas, crestas supraorbitales hipoplásicas, cejas y pestañas escasas, ojos hundidos, surco nasolabial liso, labio superior delgado y un perfil facial plano. Fernández et al. (2010) observaron la amplia variabilidad fenotípica de estos pacientes, ya que algunos probandos con TEA con deleción positiva tenían fenotipos menos graves que los hermanos con TEA con deleción negativa. En comparación con las microduplicaciones, las microdeleciones tenían más probabilidades de ser penetrantes y de estar asociadas a dismorfismos mayores o menores no específicos. Los resultados también indicaron una penetrancia incompleta y apoyaron el concepto de que la diferencia de sexo proporciona una ventaja relativa en la protección de las mujeres contra el desarrollo de TEA, incluso cuando está presente una CNV rara.

Schaaf et al. (2011) informaron de 2 niños no relacionados con deleciones heterocigotas de 16p11.2 y un tercer niño con una duplicación de esta región. El paciente con la duplicación tenía autismo, déficits académicos, retraso mental leve, trastorno por déficit de atención e hiperactividad, ansiedad y problemas de comportamiento. El paciente con la duplicación, que tenía un fenotipo neuroconductual prominente, heredó la duplicación de su madre, que tenía un trastorno de ansiedad; el lado materno de la familia tenía un fuerte historial de trastornos psiquiátricos variables. El tamaño mínimo del reordenamiento en los 3 pacientes fue de 579 kb.

Barnby et al. (2005) presentaron pruebas de un locus de susceptibilidad al autismo en el cromosoma 16p.

Como componente de un estudio de asociación genómica de familias del Intercambio de Recursos Genéticos para el Autismo (AGRE), Weiss et al. (2008) buscaron variaciones recurrentes en el número de copias en los datos del genotipo de 751 familias multiplexadas con autismo. Cinco niños de 4 familias AGRE no relacionadas eran portadores de deleciones de novo. Un par de hermanos que no eran gemelos monocigóticos portaban la misma deleción de novo. Se observó una duplicación recíproca de la misma región en 3 familias AGRE; en 2 de estas familias la duplicación fue heredada, transmitiéndose de un progenitor a ambos hijos afectados en una familia, y de otro progenitor a los 4 hijos afectados. Los eventos recurrentes específicos de novo se evaluaron además en los datos del Hospital Infantil de Boston y en un gran estudio poblacional en Islandia. Estos análisis identificaron una nueva deleción recurrente de 593 kb y una duplicación recíproca en el cromosoma 16p11.2 que conllevaba una susceptibilidad sustancial al autismo y parecía ser responsable de aproximadamente el 1% de los casos. No se identificaron otras regiones con agregaciones similares de grandes mutaciones de novo.

Eichler y Zimmerman (2008) analizaron además el punto caliente de inestabilidad genómica en el cromosoma 16p11.2 asociado al autismo. Los bloques de duplicación intercalados en esta región promueven el cruce desigual durante la meiosis. Se producen gametos que carecen o llevan una dosis doble del intervalo crítico. Las diferencias sensibles a la dosis de los genes en el intervalo crítico probablemente aumentan la susceptibilidad al trastorno. Eichler y Zimmerman (2008) afirmaron que más de 25 genes o transcripciones se encuentran en el intervalo crítico.

Usando análisis de microarrays de alta resolución, Marshall et al. (2008) encontraron 277 variaciones desequilibradas en el número de copias, incluyendo deleción, duplicación, translocación e inversión, en 189 (44%) de 427 familias con trastorno del espectro autista. Estos cambios específicos no estaban presentes en un total de unos 1.600 controles, aunque los individuos de control también eran portadores de muchas VNC. Aunque la mayoría de las variantes eran heredadas entre los pacientes, 27 casos tenían alteraciones de novo, y 3 (11%) de estos individuos tenían 2 o más cambios. Marshall et al. (2008) detectaron 13 loci con NVC recurrente o superpuesta en casos no relacionados. Cabe destacar que la NVC en el cromosoma 16p11.2 se identificó en 4 (1%) de 427 familias y en ninguna de 1.652 controles (p = 0,002). La región 16p11.2 CNV mostró características de un trastorno genómico, incluyendo estar flanqueada por un par de duplicaciones segmentarias con más del 99% de identidad, que probablemente median los eventos de deleción/duplicación a través de la recombinación homóloga no alélica.

Para investigar las grandes variantes en el número de copias que segregan en frecuencias raras (0,1 a 1,0%) en la población general como loci candidatos a enfermedades neurológicas, Itsara et al. (2009) compararon las grandes CNVs encontradas en su estudio de 2.500 individuos con los datos publicados de individuos afectados en 9 estudios genómicos de esquizofrenia, autismo y retraso mental. Encontraron pruebas que apoyan la asociación de VNC en el cromosoma 16p11.2 con el autismo y la esquizofrenia (deleción de VNC P = 0,186; duplicación de VNC P = 0,100; locus P = 0,039). Identificaron 18 CNVs, ya sea deleciones o duplicaciones, en esta región; 14 de ellos estaban asociados a la enfermedad.

Glessner et al. (2009) realizaron un análisis de SNP de regiones de genes candidatos en 859 pacientes de ascendencia europea con trastorno del espectro autista y 1.409 controles. Observaron una frecuencia similar de deleciones y duplicaciones del locus 16p11.2 en los pacientes en comparación con los controles (alrededor del 0,3%). Además, las VNC en el locus 16p11.2 no se segregaron a todos los casos en 3 familias afectadas, y también se transmitieron a los hermanos no afectados, lo que sugiere que las VNC en el locus 16p11.2 pueden no ser suficientes para ser variantes causales en el trastorno del espectro autista.

Levy et al. (2011) estudiaron 887 familias de la colección Simons Simplex de familias con TEA de funcionamiento relativamente alto. Identificaron 75 VNC de novo en 68 probandos (aproximadamente el 8% de los probandos). Sólo unos pocos eran recurrentes. La variación en el locus 16p11.2 se detectó en más del 1% de los pacientes (10 de 858), con deleciones presentes en 6 y duplicaciones en 4. Además, la duplicación en 7q11.2 de la región del síndrome de Williams (609757) también se vio como una CNV recurrente.

Sanders et al. (2011) examinaron 1.124 familias con TEA simple de la Colección Simons Simplex. Cada una de las familias estaba compuesta por un único probando, padres no afectados y, en la mayoría de los linajes, un hermano no afectado. Sanders et al. (2011) sugirieron que hay entre 130 y 234 regiones de VNC relacionadas con el TEA en el genoma humano y presentaron pruebas convincentes, basadas en datos acumulados, para la asociación de eventos raros de novo en 7q11.23, 15q11.2-q13.1 (véase 608636), 16p11.2 y neurexina-1 (600565). Sanders et al. (2011) descubrieron que los probandos portadores de una VNC de novo en 16p11.2 o 7q11.23 no se distinguían del grupo mayor de TEA con respecto al CI, la gravedad del TEA o el diagnóstico categórico de autismo. Sin embargo, sí encontraron una relación entre el peso corporal y las deleciones y duplicaciones de 16p11.2. Cuando el número de copias se trató como una variable ordinal, el IMC disminuyó a medida que el número de copias de 16p11.2 aumentó (P = 0,02).

Sahoo et al. (2011) analizaron a 38.779 individuos remitidos al laboratorio de diagnóstico para la realización de pruebas de microarrays en busca de la presencia de variantes en el número de copias que abarcaban 20 loci de susceptibilidad a la esquizofrenia putativos. También analizaron las indicaciones para el estudio de individuos con variantes de número de copias que se solapaban con las encontradas en 6 individuos remitidos por esquizofrenia. Después de excluir las ganancias o pérdidas más grandes que abarcaban genes adicionales fuera de los loci candidatos (por ejemplo, ganancias/pérdidas en todo el brazo), Sahoo et al. (2011) identificaron 1.113 individuos con variantes en el número de copias que abarcaban loci de susceptibilidad a la esquizofrenia y 37 individuos con variantes en el número de copias que se solapaban con las presentes en los 6 individuos remitidos por esquizofrenia. De ellos, 1.035 tenían una variante del número de copias de 1 de los 6 loci recurrentes: 1q21.1 (612474, 612475), 15q11.2 (608636), 15q13.3 (612001), 16p11.2, 16p13.11 (610543, 613458) y 22q11.2 (192430, 608363). Las indicaciones para el estudio de estos 1.150 individuos eran diversas e incluían el retraso del desarrollo, la discapacidad intelectual, el espectro autista y múltiples anomalías congénitas. La microduplicación 16p.11.2 se observó en 59 individuos; 6 eran de novo, 11 de herencia materna, 6 de herencia paterna y 36 de herencia desconocida; la edad media en el momento del diagnóstico fue de 9,1 años, con un rango de edad de 0,7 a 25,3 años. Esta microduplicación se observó en 59 de 23.250 casos referidos a Sahoo et al. (2011) para una frecuencia del 0,25%. Se observó en 1 de 5.674 controles reportados por Itsara et al. (2009), P = 0,0008. La frecuencia en la población con esquizofrenia comparada con la población de control informada por McCarthy et al. (2009) fue la misma, pero la frecuencia fue de 0,46 en la población con déficit de neurodesarrollo frente a 0,02 en la población de control informada por McCarthy et al. (2009). Sahoo et al. (2011) concluyeron que los resultados de su estudio, el mayor análisis de genotipo de loci de susceptibilidad a la esquizofrenia hasta ese momento, sugerían que los efectos fenotípicos de las variantes de número de copias asociadas a la esquizofrenia son pleiotrópicos e implicaban la existencia de vías biológicas compartidas entre múltiples condiciones del neurodesarrollo.

Kaminsky et al. (2011) realizaron un gran estudio de casos y controles de VNC que comprendía 15.749 casos de International Standards for Cytogenomic Arrays (ISCA) con discapacidades intelectuales y del desarrollo y 10.118 controles publicados, centrando su análisis en deleciones y duplicaciones recurrentes que implicaban 14 regiones de VNC. La deleción 16p11.2 se observó en 67 casos y la duplicación recíproca en 39 casos en la cohorte ISCA, dando una frecuencia de 1 en 235 y 1 en 404, respectivamente.

Girirajan et al. (2012) analizaron los genomas de 2.312 niños que se sabe que son portadores de una variante del número de copias asociada a la discapacidad intelectual y a las anomalías congénitas, utilizando la hibridación genómica comparativa de arrays. Entre los niños afectados, el 10,1% portaba una segunda variante de gran número de copias además de la lesión genética primaria. Girirajan et al. (2012) identificaron 7 trastornos genómicos, cada uno de ellos definido por una variante de número de copias específica, en los que los niños afectados eran más propensos a portar múltiples variantes de número de copias que los controles. Estos incluían la deleción 16p12.1 (136570), la duplicación 16p11.2 y la deleción 15q11.2 (608636). Descubrieron que los trastornos sindrómicos podían distinguirse de los que presentaban una heterogeneidad fenotípica extrema en función del número total de variantes del número de copias y de si las variantes eran heredadas o de novo. Los niños portadores de 2 variantes de gran número de copias de significado clínico desconocido tenían 8 veces más probabilidades de sufrir un retraso en el desarrollo que los controles (odds ratio, 8,16; intervalo de confianza del 95%, 5,33 a 13,07; P = 2,11 x 10(-38)). Entre los niños afectados, las variantes de número de copias heredadas tendían a coincidir con una variante de número de copias grande en el segundo sitio (coeficiente de correlación de Spearman, 0,66; P inferior a 0,001). Los niños eran más propensos que las niñas a tener trastornos de heterogeneidad fenotípica (P menor que 0,001), y las madres eran más propensas que los padres a transmitir variantes de número de copias de segundo sitio a su descendencia (P = 0,02). Girirajan et al. (2012) concluyeron que las variantes de número de copias múltiples y grandes, incluidas las de significado patogénico desconocido, se componen para dar lugar a una presentación clínica grave, y las variantes de número de copias secundarias se transmiten preferentemente de las portadoras maternas.

Asociación de la duplicación 16p11.2 con el bajo peso

Jacquemont et al. (2011) mostraron que la duplicación 16p11.2 593-kb está asociada con el bajo peso. Los autores identificaron 138 portadores de la duplicación, incluyendo 132 nuevos casos y 108 portadores no relacionados, de individuos remitidos clínicamente por discapacidades de desarrollo o intelectuales o trastornos psiquiátricos, o reclutados de cohortes de base poblacional. Los portadores mostraron un peso e IMC postnatal significativamente reducidos. La mitad de los niños menores de 5 años tenían un peso inferior al normal con un diagnóstico probable de retraso en el crecimiento, mientras que los portadores de la duplicación en adultos tenían un riesgo 8,3 veces mayor de tener un peso clínicamente inferior al normal. Jacquemont et al. (2011) observaron una tendencia al aumento de la gravedad en los varones, así como un agotamiento de los portadores masculinos entre los casos no comprobados médicamente. Estas características se asociaron con una frecuencia inusualmente alta de conductas alimentarias selectivas y restrictivas y una reducción significativa del perímetro cefálico. Cada uno de los fenotipos observados es el inverso de los reportados en portadores de deleciones en este locus. Los fenotipos se correlacionaron con cambios en los niveles de transcripción de los genes que se encuentran dentro de la duplicación, pero no en las regiones flanqueantes. Los autores concluyeron que el impacto recíproco de estas variantes en el número de copias de 16p11.2 indicaba que la obesidad severa y el bajo peso podrían tener etiologías reflejadas, posiblemente a través de efectos contrastados en el equilibrio energético. La duplicación 16p11.2 se identificó con una frecuencia del 0,23% (intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,18-0,29) en una cohorte de pacientes con trastornos del neurodesarrollo. La frecuencia fue del 0,37% (IC del 95%, 0,01-0,73) entre los pacientes con antecedentes familiares de síntomas psiquiátricos en adultos. No se identificó en ninguna cohorte de pacientes obesos y se identificó una frecuencia basada en la población del 0,05% (IC del 95%, 0,03-0,07) utilizando cohortes finlandesas, suizas, estonias, islandesas y alemanas, y un estudio familiar pediátrico.

Golzio et al. (2012) diseccionaron una región del cromosoma 16p11.2, que abarca 29 genes, que confiere susceptibilidad a defectos neurocognitivos cuando se elimina o duplica. La sobreexpresión de cada transcripción humana en embriones de pez cebra identificó a KCTD13 (608947) como el único mensaje capaz de inducir el fenotipo de microcefalia asociado a la duplicación de 16p11.2, mientras que la supresión del mismo locus produjo el fenotipo macrocefálico asociado a la deleción, capturando los fenotipos espejo de los humanos. Los análisis de embriones de pez cebra y de ratón sugieren que la microcefalia está causada por una disminución de la proliferación de progenitores neuronales con un aumento concomitante de la apoptosis en el cerebro en desarrollo, mientras que la macrocefalia surge por un aumento de la proliferación y sin cambios en la apoptosis. Un papel para los cambios de dosis de KCTD13 fue consistente con el autismo tanto en una familia con una deleción reducida de 16p11.2 (Crepel et al., 2011) como en un sujeto reportado por Golzio et al. (2012) con un reordenamiento complejo de 16p11.2 que implica una alteración estructural de novo de KCTD13. Golzio et al. (2012) concluyeron que sus datos sugerían que KCTD13 es un impulsor principal de los fenotipos del neurodesarrollo asociados a la NVC 16p11.2, reforzaban la idea de que uno o un pequeño número de transcritos dentro de una NVC pueden apuntalar los fenotipos clínicos, y ofrecían una ruta eficiente para identificar loci sensibles a la dosis.